ингибитор фдэ 5 что это
Длительное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа: эффекты, перспективы применения в урологической практике
В статье рассматриваются преимущества ежедневного применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа длительного действия. Способность препаратов этой группы в режиме ежедневного приема восстанавливать эректильную функцию имеет достаточную доказательную базу и отмечена в рекомендациях Европейского общества урологов.
Такая схема применения может быть использована у пациентов с васкулогенной и нейрогенной эректильной дисфункцией, обусловленной перенесенными оперативными вмешательствами и метаболическими расстройствами, а также в комплексной терапии расстройств мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
В статье рассматриваются преимущества ежедневного применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа длительного действия. Способность препаратов этой группы в режиме ежедневного приема восстанавливать эректильную функцию имеет достаточную доказательную базу и отмечена в рекомендациях Европейского общества урологов.
Такая схема применения может быть использована у пациентов с васкулогенной и нейрогенной эректильной дисфункцией, обусловленной перенесенными оперативными вмешательствами и метаболическими расстройствами, а также в комплексной терапии расстройств мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
В настоящее время препараты – ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) широко используются специалистами в терапии эректильной дисфункции (ЭД). Фосфодиэстераза 5 типа является ферментом, обеспечивающим снижение внутриклеточной концентрации циклического нуклеотида – циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), поэтому ее ингибирование приводит к усилению расслабления гладкомышечных клеток в ответ на сексуальную стимуляцию и, соответственно, к увеличению силы и продолжительности эрекции.
Ингибиторы ФДЭ-5 применяют с 1998 г., их высокая эффективность у мужчин вне зависимости от этиологии ЭД была неоднократно доказана многоцентровыми исследованиями, поэтому в соответствии с современными рекомендациями эти лекарственные средства относят к первой линии терапии [1]. В мире зарегистрированы семь препаратов – ингибиторов ФДЭ-5, в России разрешены к применению силденафил, варденафил, тадалафил и уденафил.
Фармакокинетика ингибиторов ФДЭ-5 достаточно изучена. В зависимости от скорости выведения из организма они могут быть отнесены к двум подгруппам: препаратам короткого действия (силденафил и варденафил, периоды полувыведения которых составляют примерно 3 и 4 часа соответственно) и препаратам длительного действия (тадалафил и уденафил, периоды полувыведения которых составляют примерно 18 и 12 часов соответственно). Согласно инструкции, все разрешенные в России ингибиторы ФДЭ-5 можно применять «по требованию», в том числе и ежедневно, но не чаще 1 р/сут. Есть практика ежедневного применения ингибиторов ФДЭ-5 длительного действия в меньших дозировках, в настоящее время такой режим приема зарегистрирован и в России.
Несмотря на то что уденафил был разработан последним среди ингибиторов ФДЭ-5, уже накоплена достаточная доказательная база, подтверждающая его эффективность и безопасность [2]. В многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях уденафила, предшествовавших его появлению в клинической практике в Южной Корее и России, был продемонстрирован дозозависимый эффект препарата, а также отмечена высокая степень удовлетворенности принимавших препарат пациентов. Уденафил эффективен у мужчин с трудно поддающейся коррекции ЭД, обусловленной развитием сахарного диабета, может быть успешно использован у пациентов с артериальной гипертензией, применяющих антигипертензивные средства, а также у больных, которые получают альфа-адреноблокаторы в связи с симптомами нижних мочевых путей [3, 4].
Одной из причин выбора ежедневного использования ингибиторов ФДЭ-5 мужчины называли неудобство применения препарата «по требованию»: необходимость принятия таблетки каждый раз перед предполагаемой сексуальной активностью и ожидание наступления эффекта. Согласно проведенным исследованиям, спонтанность считают важной составляющей сексуальных отношений большинство опрошенных респондентов. Ингибиторы ФДЭ-5 короткого действия также не полностью удовлетворяли мужчин, которые хотели иметь несколько половых контактов в течение суток. Наблюдения за пациентами, ежедневно принимавшими ингибиторы ФДЭ-5, показали, что такой режим эффективен, безопасен [5], улучшает качество жизни мужчин и их партнерш [6], а применение препаратов длительного действия в меньших дозах реже вызывает нежелательные побочные явления. Кроме того, было установлено, что ежедневное использование ингибиторов ФДЭ-5 может способствовать эффектам, которые не наблюдались при употреблении этих препаратов в режиме «по требованию».
Известно, что у 20–40% мужчин не удается устранить ЭД при помощи приема ингибиторов ФДЭ-5 в режиме «по требованию». В эту группу, в частности, входят пациенты с васкулогенной и нейрогенной ЭД, обусловленной перенесенными оперативными вмешательствами и метаболическими расстройствами. Оказалось, что у 30–35% мужчин, которым не помог режим приема ингибиторов ФДЭ-5 «по требованию», ЭД была устранена при ежедневном их применении. Кроме того, длительное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа сопровождалось признаками реабилитации полового члена: повышением скорости пенильного кровотока, восстановлением спонтанных эрекций, нормализацией показателей анкеты Международного индекса эректильной функции (МИЭФ), которые сохранялись и после отмены препаратов [7]. Способность ингибиторов ФДЭ-5 в режиме ежедневного приема улучшать результаты лечения больных с ЭД и восстанавливать эректильную функцию имеет достаточную доказательную базу и отмечена в рекомендациях Европейского общества урологов.
Режим ежедневного приема ингибиторов ФДЭ-5 для пенильной реабилитации особенно актуален для мужчин, перенесших радикальную простатэктомию по поводу аденокарциномы предстательной железы. Известно, что, несмотря на широкое внедрение нервосберегающей операционной техники, в послеоперационном периоде более половины пациентов отмечают ухудшение эректильной функции вплоть до развития полной ЭД. Нейропраксию и гипоксию кавернозных тел вследствие интраоперационного повреждения нервов и артериальных ветвей считают двумя ведущими и взаимосвязанными патогенетическими факторами, способствующими появлению ЭД и ее прогрессированию в послеоперационном периоде. Гипоксия приводит к апоптозу гладкомышечных клеток, кавернозному фиброзу и нарушению работы вено-окклюзивного механизма. Нейропраксия сопровождается снижением выработки синтазы оксида азота (NO), что способствует снижению артериального притока к кавернозным телам и еще более выраженной гипоксии. Таким образом, патологический порочный круг, приводящий к прогрессированию ЭД, замыкается.
Экспериментально доказано, что непрерывное применение ингибиторов ФДЭ-5 после повреждения кавернозных нервов способствует повышению концентрации синтазы оксида азота, увеличению индекса соотношения «гладкие мышцы/коллаген» и снижению индекса апоптоза в гладкомышечных клетках кавернозных тел. Кроме того, нормализуются показатели кавернозометрии и усиливается эректильный ответ кавернозных тел на введение папаверина. Эти данные также подтверждены в условиях реальной клинической практики: доказано, что длительная терапия ингибиторами ФДЭ-5 после нервосберегающей радикальной простатэктомии позволяет достичь пенильной реабилитации у 35–75% мужчин [8]. Длительное ингибирование фосфодиэстеразы 5 типа также способствовало сохранению эректильной функции у пациентов, которым в связи с раком предстательной железы была проведена лучевая терапия [9].
У многих мужчин ЭД развивается на фоне метаболических нарушений, воспалительных и инфекционных процессов, способствующих развитию атеросклероза в результате снижения способности организма компенсировать оксидативный стресс и сопротивляться появлению субэндотелиальных жировых отложений. Активация синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках при длительном применении ингибиторов ФДЭ-5 может приводить к препятствующим этому местным и системным эффектам [10], что открывает перспективы их использования при других, не связанных с ЭД состояниях. Исследования показали эффективность длительного применения препаратов этой группы при легочной артериальной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности [11]. В последнее время появляется все больше данных, указывающих на способность ингибиторов ФДЭ-5 оказывать благоприятное воздействие на отдельные звенья патогенеза атеросклероза, связанное с активизацией работы звена NO-цГМФ. Усиление его активности приводит к стимуляции противовоспалительных эффектов никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы (НАДФ-Н-оксидазы) [12], положительно влияет на маркеры эндотелиальной дисфункции и воспаления, а также усиливает выработку инсулина [13]. Снижение гипоксии в легочной артерии при ежедневном применении ингибиторов ФДЭ-5 длительного действия сопровождается положительной динамикой уровней медиаторов воспаления: фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-1бета [14]. Такая терапия приводит к увеличению числа циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, способствующих восстановлению повреждений эндотелия и, следовательно, препятствующих атеросклеротическому поражению артерий [15]. Клинически способность ингибиторов ФДЭ-5 при длительном использовании восстанавливать микроциркуляцию и функциональный резерв кавернозных тел подтверждается данными дуплексного сканирования пенильных артерий [16] и появлением спонтанных эрекций, сохраняющихся даже после отмены препарата [17].
Еще одним свидетельством возможности применения этой группы лекарственных средств для коррекции вызванных метаболическими расстройствами экстрагенитальных дисфункций является доказанная эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при симптомах нижних мочевых путей у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [18]. Длительное применение этих лекарственных средств при ДГПЖ в будущем, вероятно, также позволит установить клиническое значение обнаруженной способности ингибиторов ФДЭ-5 тормозить превращение фибробластов в миофибробласты, способствующее прогрессированию этого заболевания [19]. Не исключено, что при дальнейших исследованиях появятся данные, подтверждающие способность ингибиторов ФДЭ-5 вызывать расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря и снижать проявления его гиперактивности [20]. Получены доказательства их эффективности у мужчин с синдромом хронической тазовой боли: они вызывают снижение индекса симптомов хронического простатита, уменьшение выраженности симптомов нижних мочевых путей, повышение индекса МИЭФ и качества жизни [21].
Использование ингибиторов ФДЭ-5 в режиме ежедневного приема повышает копулятивную активность мужчин и способствует повышению уровней общего и свободного тестостерона в крови. Экспериментально доказано, что такая терапия сопровождается стимуляцией клеток Лейдига и появлением в них ультраструктурных изменений, свидетельствующих о возросшей способности вырабатывать тестостерон [22]. Известно, что ответ на терапию ингибиторами ФДЭ-5 уменьшается по мере снижения андрогенной насыщенности организма и заместительная гормональная терапия тестостероном у мужчин с андрогенным дефицитом может не только нормализовать копулятивную функцию, но и увеличить вероятность успешного использования ингибиторов ФДЭ-5 для коррекции ЭД. Выявленные закономерности свидетельствуют не только о синергизме проэректильных эффектов тестостерона и ингибиторов ФДЭ-5, но также, принимая во внимание значение тестостерона в регуляции углеводного и жирового обмена, открывают перспективы для изучения роли такой комбинированной терапии при метаболических расстройствах. В экспериментах in vivo обнаружена способность ингибиторов ФДЭ-5 нейтрализовать повреждающий эффект на эндотелий диеты с высоким содержанием жира, а также усиливать базальную секрецию инсулина [23].
Таким образом, в практике специалистов-урологов появился еще один эффективный и безопасный способ коррекции ЭД различной этиологии – ежедневное применение ингибиторов ФДЭ-5. Этот подход также позволяет получить симптоматический эффект у мужчин с расстройствами мочеиспускания при ДГПЖ. Будущие исследования позволят оценить целесообразность длительного использования ингибиторов ФДЭ-5 при других заболеваниях органов мочевой и мужской половой системы, а также дадут возможность судить о влиянии этой группы препаратов на регуляцию работы других органов и систем организма. Особый интерес при этом представляет изучение ингибиторов ФДЭ-5 длительного действия, после однократного употребления которых эффективная концентрация сохраняется в течение суток.
Новый подход к лечению больных эректильной дисфункцией: постоянный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (Обзор литературы)
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) являются в настоящее время препаратами выбора в лечении эректильной дисфункции (ЭД) [1,2]. Эти препараты характеризуются удобством в применении, высокой эффективностью и хорошей переносимостью.
Длительное время препараты из группы ингибиторов ФДЭ-5 рассматривали в качестве симптоматической терапии, принимаемой «по требованию». Однако в последнее время стало появляться все больше данных, указывающих на целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 5.
Следует отметить, что фармакодинамические свойства препаратов этой группы существенно различаются и значительно более длительный период действия тадалафила (Сиалис) сделал данный препарат наиболее предпочтительным для постоянного приема [5]. Именно этим объясняется преобладание исследований длительного приема ингибиторов ФДЭ-5 с применением тадалафила.
Основные предполагаемые преимущества применения ингибиторов ФДЭ-5 в качестве постоянной терапии можно условно разделить на пять взаимосвязанных между собой групп:
Уже в первых сравнительных исследованиях применения ингибиторов ФДЭ-5 «по требованию» и их длительного приема было показано, что эффективность последнего подхода, как минимум, не уступает общепринятому методу лечения 3. Так, McMahon и соавт., сравнивали эффективность и переносимость ежедневного приема тадалафила в дозе 10 мг с его приемом в дозе 20 мг перед каждым половым актом у 143 больных ЭД средней и тяжелой степени [6]. В обеих группах было отмечено существенное улучшение эректильной функции, однако среди получавших препарат на постоянной основе оно было достоверно более выраженным. Высокая эффективность постоянного приема тадалафила и силденафила была подтверждена и в ряде других работ 8.
Значительный интерес представляет также возможность применения постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в лечении пациентов, у которых прием этих препаратов «по требованию» был неэффективным или недостаточно эффективным. Актуальность данного вопроса определяется тем, что доля подобных пациентов достигает 30-40% [10]. Данные проведенных исследований показывают, что такой подход позволяет добиться существенного улучшения эректильной функции у 10-20% пациентов, исходно не отвечавших на лечение ингибиторами ФДЭ-5 [11,12].
Кроме того, применение ингибиторов ФДЭ-5 на постоянной основе позволяет улучшить состояние эректильной функции в таких тяжелых для лечения группах пациентов, как больные сахарным диабетом и перенесшие радикальную простатэктомию [3]. Возможность улучшения послеоперационной ЭД в последней группе больных в результате ежедневного приема силденафила была изучена Padma Nathan и соавт. В ходе исследования пациенты, перенесшие двустороннюю нервосберегающую позадилобковую радикальную простатэктомию и не страдавшие ЭД до операции, начиная со второго месяца послеоперационного периода, получали силденафил в дозах 100 и 50 мг или плацебо перед сном в течение 36 недель. Через 8 недель после прекращения лечения о возможности нормальной сексуальной жизни сообщили 27% мужчин, получавших силденафил, и лишь 4% получавших плацебо [13]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [14,15].
В последние годы получен ряд данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 у части больных ЭД может позволить излечить это заболевание, то есть после прекращения приема препаратов эректильная функция остается нормальной [4]. Так, Sommer и соавт. показали, что прием силденафила в дозе 50 мг на ночь в течение года не только сопровождался значительным улучшением эректильной функции в период лечения, но и сохранением способности к достижению эрекции через 1 месяц после его окончания у части больных [16]. Кроме того, после окончания лечения авторы отметили достоверное усиление кровотока в кавернозных артериях по данным фармакодопплерографии.
Показано также восстановление эректильной функции после лечения другим ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, тадалафилом. Caretta N. и соавт. наблюдали 60 мужчин с эректильной дисфункцией в возрасте от 60 до 70 лет, которые получали тадалафил в дозе 20 мг через день в течение 3 месяцев [17]. Перед началом лечения всем больным было выполнено ультразвуковое исследование толщины стенки сонных артерий. При повторном обследовании через 1 месяц после прекращения приема препарата восстановление эректильной функции отмечено у 25 больных (41,7%). При этом выявлено, что восстановление спонтанных эрекций имело место у 65% пациентов с нормальной толщиной стенок сонных артерий и лишь у 16% пациентов при атеросклеротическом их поражении. Этот факт авторы объясняют меньшей тяжестью поражения артерий полового члена у большинства мужчин с интактными сонными артериями [17].
Как уже отмечалось ранее, преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в действительности являются взаимосвязанными. Так, именно способность к постоянному достижению эрекции, имеющая место при ежедневном приеме препаратов, является важнейшей характеристикой, не только обеспечивающей большую естественность половой жизни, но и увеличивающей удовлетворенность больных последней. Это, в конечном счете, отражается и на эффективности лечения, которая в случае ЭД оценивается по субъективным ощущениям. Предполагается, что данная закономерность в большей степени касается более молодых пациентов, хотя это продолжает оставаться недоказанным [5]. В то же время улучшение кровоснабжения кавернозных тел, достигаемое прежде всего за счет увеличения длительности ночных эрекций, выполняющих важнейшую трофическую функцию, обеспечивает сохранность гладкомышечной ткани кавернозных тел. Последнее предотвращает развитие ЭД (в случае больных, перенесших радикальные операции) или позволяет восстановить эректильную функцию у части пациентов.
Следует, впрочем, отметить, что в настоящее время особый интерес исследователей, занимающихся изучением ЭД и ее лечения, в том числе в форме постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5, прикован к функциональному состоянию эндотелия. В этой связи следует более подробно остановиться на влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию.
Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию в последние годы было изучено довольно подробно. Причины интереса к данной проблеме очевидны: при эндотелиальной дисфункции имеет место нарушение действия NO, выделяемого эндотелием, а ингибиторы ФДЭ-5 повышают активность биохимического каскада, который как раз оксид азота и запускает.
Наиболее хорошо исследованным является влияние на эндотелиальную функцию коронарных и плечевой артерий препарата силденафил, что связано с его более длительной доступностью для клинического применения. Применение силденафила в дозах от 25 до 100 мг сопровождалось улучшением системной эндотелиальной функции у пациентов с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и курящих 22. Показана также способность силденафила устранять вызванное курением кратковременное ухудшение эндотелиальной функции [23]. При исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью силденафил, помимо коррекции эндотелиальной дисфункции плечевых и коронарных артерий, также приводил к улучшению легочной гемодинамики и оказывал умеренное антиагрегантное действие [24]. Сходные результаты получены и в экспериментальных условиях [25].
К настоящему времени не вызывает сомнений тот факт, что все три доступных ингибитора ФДЭ-5 улучшают как системную, так и локальную эндотелиальную функцию после однократного приема [18]. Следует отметить, что данное улучшение значительно более выражено у больных артериогенной ЭД. Это, по-видимому, объясняется тем, что при отсутствии нарушений функции эндотелия эффект, оказываемый выделяемым эндотелием NO, приводит к близкой к максимально возможной вазорелаксации и, таким образом, увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата в ответ на угнетение ФДЭ-5 сопровождается лишь небольшим ее усилением. В случае же исходного снижения активности эндотелиального NO повышение внутриклеточного уровня циклического гуанозинмонофосфата обеспечивает значительно большее усиление вазорелаксации за счет активации незадействованных ранее внутриклеточных механизмов [18]. В то же время следует отметить, что эффекты постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную функцию изучены менее полно.
Действие длительного приема ингибитора ФДЭ-5 тадалафила на системную эндотелиальную функцию изучено Rosano и соавт. в работе, включавшей 32 больных ЭД, имевших сосудистые факторы риска [26]. Пациенты были разделены на две группы, получавших тадалафил в дозе 20 мг или плацебо через день в течение 4 недель. Системную эндотелиальную функцию оценивали с помощью ультразвукового исследования посткомпрессионных изменений диаметра плечевой артерии, а также по уровням эндотелина-1 и нитритов плазмы крови. Прием тадалафила приводил к статистически достоверному улучшению системной эндотелиальной функции, которое сохранялось через две недели после прекращения приема препарата [26].
В другом исследовании Aversa и соавт. изучали действие длительного приема тадалафила на эндотелиальную функцию кавернозных артерий [27]. В рамках данного открытого пересеченного исследования 20 больных ЭД получали тадалафил в дозе 20 мг через день или по требованию в течение 4 недель. Результаты работы показали, что после 4 недель постоянного приема тадалафила имело место достоверное улучшение эндотелиальной функции кавернозных артерий, а также существенное увеличение числа утренних эрекций. Оба показателя значительно превышали таковые после приема препарата «по требованию». Интересно, что улучшение эндотелиальной функции после приема тадалафила на постоянной основе сохранялось и через 2 недели после прекращения лечения [27].
Результаты этих исследований позволили ряду авторов предположить, что ингибиторы ФДЭ-5 не только не являются опасными для сердечно-сосудистой системы препаратами, но могут рассматриваться в качестве потенциально полезных для нее средств. Клиническая целесообразность постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 уже доказана в случае легочной и системной гипертензий [28]. Если будет подтверждено, что восстановление нормальной эндотелиальной функции сопровождается улучшением состояния сердечно-сосудистой системы и снижением частоты осложнений, то для длительного постоянного применения ингибиторов ФДЭ-5 откроются новые перспективы.
Таким образом, в настоящее время получено достаточное количество данных, указывающих на то, что длительный постоянный прием ингибиторов ФДЭ-5 имеет целый ряд преимуществ перед их применением «по требованию». Эти преимущества касаются как повышения эффективности лечения собственно ЭД, так и потенциально благоприятного действия на сердечно-сосудистую систему. Хотя клинические преимущества постоянного приема ингибиторов ФДЭ-5 в отношении сердечно-сосудистых заболеваний все еще окончательно не подтверждены, данные проведенных исследований позволяют предполагать, что улучшение функционального состояния эндотелия, отмечаемое на фоне подобного лечения, может сопровождаться снижением числа сердечно-сосудистых осложнений. Фармакокинетические параметры определяют существенно большее удобство для применения в качестве постоянного лечения ингибитора ФДЭ-5 тадалафила (Сиалис). Постоянный прием этого препарата в течение нескольких месяцев позволяет у части больных добиться восстановления эректильной функции, а также улучшает состояние как локальной, так и системной эндотелиальной функции, причем это улучшение сохраняется после окончания лечения.
Обзор подготовлен к.м.н. В.В. Иремашвили (РГМУ)