Тератогенного действия что это
Тератогенное действие
Тератогенное действие (от греч. τερατος «чудовище, урод, уродство») — нарушение эмбрионального развития под воздействием тератогенных факторов — некоторых физических, химических (в том числе лекарственных препаратов) и биологических агентов (например, вирусов) с возникновением морфологических аномалий и пороков развития.
Содержание
Общие сведения
Действие тератогенных факторов имеет пороговый характер, то есть для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. [источник не указан 1296 дней]
Чувствительность к тератогенному воздействию зависит от стадии эмбрионального развития: у человека на стадии бластоцисты воздействие неблагоприятных (в том числе тератогенных) факторов приводит к гибели части бластомеров (клеток бластоцисты): при повреждении большого числа бластомеров зародыш гибнет, при повреждении относительно небольшого количества бластомеров дальнейшее развитие не нарушается. Максимальная чувствительность к тератогенным факторам у эмбриона человека приходится на 18-60-е сутки развития, то есть период интенсивной клеточно-тканевой дифференциации и органогенеза. По окончании этого периода неблагоприятные воздействия обычно приводят не к порокам развития, а к недоразвитию или функциональной незрелости органов плода.
История понятия
Тератология издавна привлекала людей, которые с интересом рассматривали различные варианты нарушений и отклонений от нормы. В Средние Века богатые люди собирали карликов, сиамских близнецов и других людей с различными явными физическими нарушениями.
Позже было замечено, что некоторые вещества, растительные препараты или физические воздействия способны повышать частоту возникновения уродств.
Особенно сильное внимание к проблеме тератогенности лекарственных препаратов было приковано в середине XX века, после скандала со снотворным — талидомидом, вызвавшим в европейских странах массовые нарушения развития конечностей у детей, матери которых применяли во время беременности этот препарат, этот случай назван впоследствии «Талидомидовой трагедией» и имел важное значение в формировании системы контроля лекарственных средств.
В конце XX века тесты на тератогенность и мутагенность веществ вошли в практику контроля большинства новых синтезированных веществ, отходов производства, а также давно выпускаемых крупнотоннажных продуктов химической промышленности.
Тератогенность
Тератогенность — способность физических, химических или биологических факторов вызывать нарушения процесса эмбриогенеза, приводящие к возникновению врождённых уродств (аномалий развития) у людей или животных.
Применение тестов на тератогенность
В фармакологии
Классификация лекарственных средств по степени тератогенности (США)
В экологии
Тесты на тератогенность входят в программу исследований веществ с целью уточнения их потенциальной опасности для человека и окружающей среды.
Лекарства при беременности
Поделиться:
Я работаю акушером-гинекологом почти 20 лет и бесконечно отвечаю на вопросы типа: «А этот препарат можно беременным?» и «А этот препарат можно кормящим?».
Переменчивые инструкции
Иногда я отвечаю уверенно, но в большинстве случаев вынуждена открывать сайт Государственного реестра лекарственных средств и ковыряться в обновленных инструкциях. В настоящее время в РФ зарегистрировано около 20 тысяч лекарственных препаратов, и наивно полагать, что я способна держать в голове все изменения. Тем более что появляются они довольно часто.
Простой пример. Много лет на просторах нашей родины для лечения угрожающего выкидыша в ранние сроки беременности широко применяли масляный раствор прогестерона (гидроксипрогестерона капроат 12,5%-ный). Не далее как в апреле 2017 года я с изумлением узнала, что использование этого препарата во время беременности теперь запрещено и в обновленную инструкцию внесены соответствующие изменения.
Зато противоположная судьба постигла жевательные таблетки Ультра Д, которые до недавнего времени были противопоказаны во время беременности. 31.03.2017 в официальную инструкцию внесены соответствующие изменения, позволяющие всем беременным получать безопасную дозировку в соответствии с существующим дефицитом.
Как вы, наверное, догадались, ориентироваться необходимо в первую очередь на инструкцию по применению, вложенную в коробочку с препаратом. И тут вариантов может быть всего два: «препарат противопоказан» и «препарат не противопоказан». Причем в любом случае скорее всего будет добавлена пометка, что «использование препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода».
Вредное воздействие на плод
До середины ХХ века ученые считали плаценту надежной преградой, защищающей плод от любых внешних воздействий. Но в 1960 году мир ужаснулся талидомидовой катастрофе, заставившей официально признать возможность негативного воздействия лекарственных препаратов на плод.
Сегодня хорошо известно, что лекарственные препараты могут обладать эмбриотоксическим, фетотоксическим и тератогенным действием.
Некоторые препараты настолько коварны, что период от воздействия вещества на плод до проявления негативного эффекта может быть отсрочен на годы и десятилетия.
Читайте также:
Прививки во время беременности
Читайте также: В 1940–1971 годах 6 млн женщин получали во время беременности диэтилстильбэстрол в качестве препарата, «сохраняющего» беременность. Масштабные контролируемые исследования доказали, что никаким «сохраняющим» эффектом препарат не обладал, но у молодых женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол во время беременности, стали находить очень редкую форму рака (аденокарцинома шейки матки и влагалища), обычно практически не встречающуюся до 50 лет.
Некоторые лекарственные препараты, используемые до зачатия, могут оказывать тератогенный эффект, даже если лечение прекращено до наступления беременности. Хорошо известным примером являются системные ретиноиды, применяющиеся для лечения тяжелых форм угревой болезни. Следует тщательно предохраняться от беременности не только во время лечения Роаккутаном, но и еще не менее 5 недель после завершения терапии.
Отец будущего ребенка должен быть не менее осторожен с выбором лекарственных средств. Прием наркотических препаратов, лекарств от эпилепсии, диазепама, спиронолактона часто вызывает врожденные пороки развития плода. Хорошо известно, что если мужчина принимал диазепам незадолго до зачатия, ребенок может родиться с заячьей губой.
Тератогены и пороки развития
Сегодня известно около 1000 химических веществ, вызывающих тератогенный эффект у животных. В отношении людей список тератогенов относительно невелик:
Список невелик, потому что далеко не всегда тератогенный эффект, наблюдаемый у животных, будет проявляться у человека. По понятной причине подобные эксперименты на людях не проводились. К сожалению, обратное тоже не верно: далеко не всегда безопасный для животных препарат будет так же безопасен для людей.
Конечно, было бы замечательно, если бы мы вообще не назначали совершенно никаких лекарств беременным. Но, к сожалению, эта идеальная ситуация малодостижима. Поэтому следует обязательно заранее ознакомиться с инструкцией хотя бы в интернете, в том числе на этапе планирования беременности.
Тератогенного действия что это
Известно, что распространенность самопроизвольных абортов составляет 15—20% общего числа беременностей, 3—5% новорожденных имеют пороки развития, еще у 15% детей пороки развития выявляют в возрасте 5—10 лет.
I. Тератогенез — возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.
А. Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Подробнее они описаны в разделе, посвященном тератогенным факторам (см. гл. 24, п. III). Выделяют следующие особенности влияния тератогенных факторов.
1. Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться.
2. Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1—3 порядка ниже летальной.
3. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.
4. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. Выделяют следующие периоды внутриутробного развития человека.
а. Начальный период внутриутробного развития длится с момента оплодотворения до имплантации бластоцисты. Бластоциста представляет собой скопление клеток — бластомеров. Отличительная черта начального периода — большие компенсаторно-приспособительные возможности развивающегося зародыша. При повреждении большого числа клеток зародыш погибает, а при повреждении отдельных бластомеров — дальнейший цикл развития не нарушается (принцип «все или ничего»).
б. Второй период внутриутробного развития — эмбриональный (18—60-е сутки после оплодотворения). В это время, когда зародыш наиболее чувствителен к тератогенным факторам, формируются грубые пороки развития. После 36-х суток внутриутробного развития грубые пороки развития (за исключением пороков твердого неба, мочевых путей и половых органов) формируются редко.
в. Третий период — плодный. Пороки развития для этого периода не характерны. Под влиянием факторов внешней среды происходит торможение роста и гибель клеток плода, что в дальнейшем проявляется недоразвитием или функциональной незрелостью органов.
5. В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.
1. Распространенность наследственных болезней существенно различается в разных этнических группах. Например, у североамериканских индейцев 0,36% детей рождаются с расщелиной губы или неба, а у негров — только 0,04%.
2. Пол больного. Для многих пороков развития отмечена предрасположенность, обусловленная полом. Например, стеноз привратника в 5 раз чаще встречается у мужчин, а врожденный вывих бедра — в 3 раза чаще у женщин. Генетический риск повышен в случаях, когда больной относится к менее предрасположенному полу. Так, при стенозе привратника у матери риск рождения больного сына достигает 20%, а при стенозе привратника у отца — не превышает 5%.
3. Тяжесть поражения. При болезни Гиршспрунга, например, риск рождения больного ребенка зависит от того, какова длина пораженного участка кишки у больного отца или матери. Эта закономерность не распространяется на врожденные пороки ЦНС : даже при небольшой позвоночной расщелине возможно рождение ребенка с анэнцефалией.
4. Степень родства. С уменьшением степени родства генетический риск снижается. Так, риск расщелины губы у родственников первой степени составляет 4%, а второй степени — всего 0,7%. Пороки развития часто обусловлены гомозиготностью вследствие близкородственных браков.
II. Основные пороки развития
А. Пороки развития ЦНС
1. Пороки развития ЦНС относятся к полигенным болезням.
а. Экзогенные факторы включают сахарный диабет, дефицит фолиевой кислоты, прием матерью вальпроевой кислоты, гипертермию.
б. Пороки развития ЦНС наблюдаются и при моногенных болезнях, например при синдроме Меккеля—Грубера и синдроме Робертса, анеуплоидии (трисомия по 18-й и 13-й хромосомам), триплоидии и при транслокациях, дающих несбалансированные гаметы. Пороки развития ЦНС также встречаются при синдромах Гольденхара и OEIS (по первым буквам следующих слов: O mphalocele — грыжа пупочного канатика, E xstrophy of bladder — экстрофия мочевого пузыря, I mperforate anus — атрезия заднего прохода, S acral abnormalities — пороки развития крестца).
5. Гидроцефалия может быть обусловлена различными причинами.
а. Распространенность составляет 1 на 1000 родов.
1) Стеноз сильвиева водопровода (рецессивное наследование, сцепленное с X-хромосомой).
4) Атрезия или стеноз отверстий Мажанди и Лушки.
3) Другие пороки развития головного мозга.
а. Распространенность в мире.
1) Гидроцефалия наиболее распространена в Ирландии, Уэльсе, Северном Египте и Северной Индии.
2) Реже всего заболевание встречается в Центральной Америке и Монголии.
б. Распространенность в США.
1) Возрастает с запада на восток и с севера на юг.
2) Наибольшая распространенность гидроцефалии отмечена в южной части Аппалачей.
1) Генетический риск составляет 3—5%.
2) При наличии позвоночной расщелины (без спинномозговой грыжи) в сочетании с другими дизрафиями генетический риск повышен.
г. Прогноз для будущего ребенка зависит от распространенности заболевания в семье.
д. Тяжесть порока не влияет на прогноз для будущего ребенка. Так, при наличии в семейном анамнезе случая анэнцефалии риск рождения больного ребенка такой же, как и в случае небольшой позвоночной расщелины.
а. Прием фолиевой кислоты во время беременности и, желательно, за несколько месяцев до наступления беременности.
б. Тщательный контроль уровня глюкозы плазмы (до наступления беременности) у женщин, больных сахарным диабетом.
в. Беременным, нуждающимся в противосудорожной терапии, подбирают наиболее безопасный для плода препарат.
1) Профилактика и лечение нейроинфекции.
2) Лечение двигательных расстройств, недержания мочи и кала.
3) Предупреждение отставания ребенка в развитии.
4) По возможности хирургическое лечение порока и гидроцефалии (включая шунтирование СМЖ ).
б. Назначают консультации детского невропатолога, нейрохирурга и неонатолога.
в. Родоразрешают путем кесарева сечения.
г. Если порок диагностирован до достижения плодом жизнеспособности, показано прерывание беременности.
Б. Врожденные пороки сердца
1. Врожденные пороки сердца нередко сочетаются с другими пороками развития.
а. Сопутствующие грубые пороки развития имеются у каждого четвертого ребенка с врожденным пороком сердца.
б. У детей с врожденными пороками сердца в 10 раз повышена распространенность других пороков развития.
2. Распространенность врожденных пороков сердца у новорожденных составляет 0,5—1%. 15% случаев смерти детей в возрасте до года обусловлено врожденными пороками сердца.
а. Хромосомные аномалии, преимущественно трисомии.
б. Моногенные болезни с аутосомно-доминантным и рецессивным наследованием, сцепленным с X-хромосомой.
4. 2% всех врожденных пороков сердца связано с факторами внешней среды. К ним, в частности, относятся вирус краснухи, а также такие средства, как алкоголь, триметадион и лития карбонат.
5. Заболевания матери, повышающие риск врожденных пороков сердца у плода.
а. Декомпенсированный сахарный диабет.
г. Врожденные пороки сердца.
6. В 90% случаев врожденные пороки сердца обусловлены несколькими факторами.
7. Факторы, влияющие на генетический риск.
а. Тяжесть и характер поражения.
б. Распространенность заболевания в семье.
в. Степень родства с больным членом семьи.
г. Сопутствующие пороки развития.
а. Если у плода диагностирован врожденный порок сердца, беременной подробно рассказывают о характере и особенностях заболевания. Учитывают следующие факторы.
1) Возможность хирургического лечения порока.
2) Возможность медикаментозного лечения.
б. Назначают консультацию детского кардиолога.
в. Если порок диагностирован до достижения плодом жизнеспособности, показано прерывание беременности.
В. Расщелина губы (изолированная или в сочетании с расщелиной неба)
1. Распространенность 1 на 1000 родов.
2. Причину удается установить только в 15% случаев.
а. Хромосомные аномалии, преимущественно трисомии.
в. Расщелины губы и неба наблюдаются примерно при 150 наследственных синдромах. В 80 случаях это моногенные болезни с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типами наследования.
5. Заболевания матери — инсулинозависимый сахарный диабет.
6. Факторы, влияющие на генетический риск.
а. Сопутствующие пороки развития.
в. Тяжесть поражения (односторонняя или двусторонняя расщелина губы, наличие или отсутствие расщелины неба).
г. Распространенность заболевания в семье.
д. Степень родства с больным членом семьи.
б. При выявлении порока назначают консультацию детского хирурга, а также отоларинголога (у ребенка возможно нарушение слуха) и специалиста по вопросам вскармливания.
в. Поскольку у беременных нередко развивается чувство страха и вины, им требуется психологическая поддержка.
Г. Врожденная косолапость (pes equinovarus congenitalis) обычно связана с контрактурами мышц и смещением костей стопы. Реже встречаются атипичные формы заболевания, возникающие вследствие амниотических перетяжек, недоразвития мышц и костей стопы.
1. Распространенность составляет 1—4 на 1000 родов.
2. Причину заболевания удается выявить в 25—40% случаев. Чаще всего это нервно-мышечные заболевания, сдавление плода в матке, а также позвоночная расщелина.
3. У мужчин наблюдается в два раза чаще, чем у женщин.
4. Генетический риск зависит от сопутствующих пороков развития и причины заболевания. Если мужчина страдает врожденной косолапостью (без сопутствующих пороков), риск заболевания сибсов и детей составляет около 3%. Если больна женщина, риск для сибсов составляет около 5%, а для детей — 3%.
Д. Диафрагмальная грыжа формируется в результате перемещения органов брюшной полости (желудка, тонкой кишки, реже печени) в грудную полость через врожденный дефект диафрагмы.
1. Заболевание нередко сочетается с многоводием.
2. Может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу, чаще носит спорадический характер.
3. Повторный риск составляет 1—2%. Диафрагмальная грыжа чаще встречается у мужчин.
4. При многоводии, выраженном смещении органов (со сдавлением легких) и развитии асфиксии после рождения прогноз для новорожденного неблагоприятный.
Е. Врожденный вывих бедра — один из наиболее частых пороков развития.
1. Распространенность составляет 1 на 7000 родов и существенно отличается в разных этнических группах: наименьшая — у коренных жителей Азии и Африки, наибольшая — у североамериканских индейцев.
2. У женщин наблюдается в 6 раз чаще, чем у мужчин.
3. При тазовом предлежании риск этого порока развития повышается в 10—15 раз.
4. Если больна женщина, риск для родных братьев составляет 3—4%, а для сестер — 8%. Если болен мужчина, риск несколько выше. Если порок наблюдался и у родителей, и у детей, генетический риск возрастает до 10—15%.
Ж. Пороки развития ЖКТ
а. Распространенность заболевания среди мужчин составляет 5:1000.
б. Мужчины страдают в 5 раз чаще, чем женщины.
в. Если болен мужчина, риск заболевания для его сестер и дочерей составляет 2—3%, а для братьев и сыновей — 5—6%.
г. Если больна женщина, для родственников первой степени риск значительно выше: 7% для женщин и 17—20% для мужчин.
2. Атрезия двенадцатиперстной кишки
а. Считается полигенной болезнью, хотя описаны случаи наследования по аутосомно-рецессивному типу.
б. Часто сочетается с синдромом Дауна и многоводием.
в. Если в семье болен один ребенок, генетический риск для его сибса составляет 2—5%, если больны двое детей, риск возрастает до 25%. При этом часто наблюдается аутосомно-рецессивное наследование.
3. Болезнь Гиршспрунга (врожденный аганглиоз толстой кишки)
а. Мужчины страдают в 3—5 раз чаще, чем женщины.
б. Если болен мужчина, генетический риск для будущего ребенка составляет 1%, если женщина — риск возрастает до 12%.
в. Генетический риск зависит от длины пораженного участка кишки у больного.
а. Распространенность заболевания составляет примерно 1 на 3000 родов.
б. Атрезия пищевода бывает изолированной либо сочетается с трахеопищеводным свищом.
в. Дефекты пищевода наблюдаются при синдроме VATER (по первым буквам следующих слов: V ertebral defects — пороки развития позвоночника, A nal atresia — атрезия заднего прохода, T racheo E sophageal fistula — трахеопищеводный свищ, R adial dysplasia — дисплазия лучевой кости, R enal malformations — пороки развития почек), а также синдроме VACTERL, включающем еще большее количество аномалий (вдобавок к вышеперечисленному: C ardiac defects — пороки сердца и L imb anomalies — пороки развития конечностей).
г. Генетический риск зависит от наличия сопутствующих пороков развития.
5. Атрезия заднего прохода
а. Генетический риск составляет 2—5%.
б. Атрезия заднего прохода наблюдается при синдроме кошачьего глаза и синдромах VATER и VACTERL, реже — при трисомии по 18-й хромосоме.
З. Пороки развития передней брюшной стенки
1. Незаращение передней брюшной стенки
а. Редко сочетается с другими пороками развития. Возможно, обусловлено поражением сосудов передней брюшной стенки.
б. Представляет собой дефект брюшной стенки, прикрытый брюшиной или амнионом, расположенный справа от пупочного кольца и не захватывающий пуповину.
в. Для диагностики используют УЗИ и определяют уровень альфа-фетопротеина в сыворотке матери.
г. Редко связан с моногенной болезнью или хромосомными аномалиями. Цитогенетический анализ клеток плода (получают путем амниоцентеза) показан только при выявлении сопутствующих пороков развития.
2. Грыжа пупочного канатика развивается вследствие того, что петли кишечника к 12-й неделе внутриутробного развития не заходят в брюшную полость. Дефект передней брюшной стенки прикрыт только брюшиной.
а. При изолированном пороке генетический риск составляет 1—2%.
б. В 25—30% случаев грыжа пупочного канатика сочетается с трисомией по 18-й или 21-й хромосомам (синдромы Эдвардса и Дауна). Для подтверждения диагноза используют амниоцентез, исследование ворсин хориона и кордоцентез.
в. Грыжа пупочного канатика наблюдается при синдроме Беквита—Видемана, в 10% случаев сочетается с врожденными пороками сердца.
г. Для диагностики используют УЗИ и определяют уровень альфа-фетопротеина в сыворотке матери.
Если у плода выявлен порок развития, поддающийся хирургическому лечению, для решения вопроса о ведении беременности, родов и лечении новорожденного приглашают детского хирурга, детского нейрохирурга, детского невропатолога, генетика, неонатолога и специалиста по биоэтике.
III. Тератогенные факторы распространены достаточно широко. Исследования показали, что в течение беременности каждая женщина принимает в среднем 3,8 наименования каких-либо лекарственных средств. 10—20% беременных в США употребляют наркотики. Кроме того, беременные в быту и на работе нередко контактируют с разными вредными веществами.
А. Тератогенным считается химический, физический или биологический фактор, отвечающий следующим критериям.
1. Доказана связь между действием фактора и формированием порока развития.
2. Эпидемиологические данные подтверждают эту связь.
3. Действие повреждающего фактора совпадает с критическими периодами внутриутробного развития.
4. При редком воздействии повреждающего фактора характерные пороки развития формируются редко.
Б. Основные группы тератогенных факторов.
1. Лекарственные средства и химические вещества.
4. Метаболические нарушения и вредные привычки у беременной.
В. На основании рекомендаций FDA выделяют следующие категории лекарственных средств в зависимости от их тератогенности.
1. Категория A. На основании контролируемых испытаний установлено, что лекарственные средства, входящие в эту группу, безвредны для плода как в I триместре, так и в поздние сроки беременности. Пример лекарственного средства, относящегося к этой категории, — хлорид калия.
2. Категория B. Экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные средства, входящие в эту группу, в I триместре беременности. Пример лекарственного средства, относящегося к этой категории, — инсулин.
3. Категория C. У животных выявлено тератогенное действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено. Пример лекарственного средства, относящегося к этой категории, — изониазид.
4. Категория D. Назначение препаратов, входящих в эту группу, сопряжено с некоторым риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие. Пример лекарственного средства, относящегося к этой категории, — диазепам.
5. Категория X. В связи с доказанным тератогенным действием (у животных и у человека) препараты, входящие в эту группу, противопоказаны беременным и в период, предшествующий наступлению беременности. Риск, связанный с приемом препарата, значительно превышает пользу от его применения. Пример лекарственного средства, относящегося к этой категории, — изотретиноин.
Г. Основные тератогенные факторы перечислены в табл. 24.1.
Д. Лекарственные средства и химические вещества с возможным тератогенным действием указаны в табл. 24.2.
Е. Подробно тератогенное действие отдельных препаратов описано в книге «Тератогенное действие лекарственных средств» [1].
Ж. В США регулярно издается специальный Реестр тератогенных факторов. В этом издании помимо сведений об основных тератогенных факторах содержатся номера телефонов, по которым любой может получить информацию.
1. Friedman J. M., Polifka J. E. Teratogenic Effects of Drugs. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1994.
2. Beckman D. A., Brent R. L. Mechanisms of teratogenesis. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24:483, 1992.
3. Physicians’ Desk Reference (47th ed.). Montvale, NY: Medical Economics Data, 1993.
4. Schardein J. L. Chemically Induced Birth Defects (2nd ed.) New York: Marcel Decker, 1993.
5. Shepard T. H. Catalog of Teratogenic Agents (7th ed.). Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1992.