Тератогенном влиянии препарата что это
Научная электронная библиотека
Юров И. Ю., Воинова В. Ю., Ворсанова С. Г., Юров Ю. Б.,
5.3. Действие тератогенов
Внешний фактор, который может вызвать врожденный порок, нарушая нормальное эмбриональное и фетальное развитие, называется тератогеном. Потенциальные эффекты любого тератогена будут зависеть от дозы и времени воздействия на организм во время беременности, а также предрасположенности к нему матери и плода.
Химические тератогены. Вещества с доказанным тератогенным эффектом, которые обуславливают около 2 % врожденных аномалий, перечислены в табл. 5. Кроме того, предполагалось, но не было доказано, тератогенное действие некоторых противораковых средств (метотрексат, хлорамбуцил), антиконвульсантов (карбамазепин). В качестве примера тератогена можно привести соединения ртути, которыми заражена рыба в Японии в результате загрязнения окружающей среды. Употребление этой рыбы беременными вызывает у детей синдром, подобный церебральному параличу.
Вещества с доказанным тератогенным эффектом
Гипоплазия зубной эмали
Фокомелия, аномалии сердца и ушных раковин
Дефекты нервной трубки, характерное лицо
Гипоплазия носа, изменения эпифиза
Пороки сердца, микроцефалия, характерное лицо
Аномалии матки, аденокарцинома влагалища
Пороки сердца, расщепление неба, гипоплазия пальцев
Ретиноиды (витамин А)
Дефекты органов зрения и слуха, гидроцефалия
Примером лекарства с тератогенным действием является талидомид, который широко использовался в Европе с 1958 по 1962 г., как седативное средство, в том числе беременными женщинами. За такой короткий период свыше 10 000 детей пострадали от этого лекарства. Критический период действия талидомида – между 20 и 35 днями от зачатия. Наиболее характерная аномалия, вызванная талидомидом, – фокомелия (порок, при котором в конечности отсутствуют некоторые или все длинные кости, но остаются пальцы, что создает вид, «подобный тюленю»). Кроме того, у детей формируются дефекты ушных раковин, микрофтальмия и расщелина губы и неба. Почти 40 % детей с этими пороками развития умирают в младенчестве в результате тяжелых аномалий развития сердца, почек и желудочно-кишечного тракта. «Талидомидовая трагедия» сфокусировала внимание на важности противопоказаний к применению многих лекарств во время беременности, если только не установлена их абсолютная безопасность. Чтобы избежать повторения подобной трагедии, производителями проводятся исследования лекарств до выпуска к общему применению. Кроме того, во многих странах созданы системы мониторинга в форме регистров врожденных аномалий развития.
Следует упомянуть также о фетальном алкогольном синдроме. У детей матерей, принимающих алкоголь во время беременности, формируются особенности лица с короткими глазными щелями, длинным сглаженным фильтром; наблюдается также задержка психического развития, гиперактивность. Данных об уровне алкоголя, безопасном для плода, нет, и даже малые его количества могут быть вредны.
Инфекции у матерей. Ряд инфекций могут нарушать эмбриональное развитие (табл. 6).
Инфекции матерей, имеющие тератогенный эффект
Вирус простого герпеса
Хориоретинит, глухота, микроцефалия
Микроцефалия, катаракта, ретинит, пороки сердца
Вирус ветряной оспы (varicella zoster)
Микроцефалия, хориоретинит, дефекты кожи
Гидроцефалия, остеит, ринит
Гидроцефалия, микроцефалия, катаракта, хориоретинит, глухота
Вирус краснухи поражает 15–25 % детей, инфицированных в первом триместре беременности, вызывая кардиоваскулярные аномалии (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии).
Цитомегаловирус вызывает высокий риск врожденных аномалий, если инфицирование произошло в первом триместре беременности.
Иммунизации против цитомегаловируса нет, даже перенесённая острая инфекция не дает стойкого иммунитета.
Материнское инфицирование паразитом токсоплазмой создает 20 %-й риск инфицирования плода в первом триместре, возрастая до 75 % во втором и третьем триместрах. Вакцины против токсоплазмоза не существует.
Если женщина имеет одну из этих инфекций, то необходимо установить следующее:
а) инфицирован ли плод путем исследования крови на специфические антитела;
б) нет ли признаков генерализации инфекции в виде тромбоцитопении и нарушения функции печени.
Физические факторы. Трудно доказать тератогенное воздействие радиоволн, ультразвука и магнитных полей в силу их повсеместного распространения. Однако существуют явные доказательства того, что два физических фактора – ионизирующая радиация и длительная гипертермия могут обладать тератогенным действием.
Ионизирующая радиация – дозы гораздо большие, чем те, что используются для рентгеноскопии и рентгенографии, могут быть причиной микроцефалии и пороков развития глаз у развивающегося плода. Наиболее чувствительное время экспозиции – 2–5-я недели после зачатия. Хотя риск применения малых доз минимален, во время беременности рекомендуется избегать радиографии.
Длительная гипертермия – на ранних сроках беременности может вызвать микроцефалию, микрофтальмию и нарушения нейрональной миграции. Следовательно, необходимо избегать перегревания в первом триместре беременности.
Болезни матерей. Многие заболевания матери связаны с повышенным риском неблагоприятного исхода беременности.
Инсулинзависимый сахарный диабет у беременных женщин приводит к 2–3-кратному повышению количества врожденных аномалий у их потомства. Наиболее частыми пороками развития среди них являются врожденные пороки сердца, дефекты нервной трубки, агенезия крестца, гипоплазия бедер, голопрозенцефалия и сирингомиелия (аномалия спинного мозга в виде образования полостей в сером веществе). Вероятность врожденных аномалий зависит от уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови беременной. Инсулиннезависимый диабет и гестационный диабет у матери не ведут к повышению риска аномалий у потомства.
Фенилкетонурия. Матери с высоким уровнем фенилаланина в крови имеют высокий риск врожденных аномалий у потомства:
умственная отсталость наблюдается почти в 100 % случаев, могут встречаться микроцефалия и пороки сердца. Все женщины с фенилкетонурией должны соблюдать строгую диету с низким содержанием фенилаланина, концентрация в крови которого должна мониторироваться.
Эпилепсия у матери сама по себе не приводит к возникновению врожденных аномалий у детей. Однако, большинство исследований указывает на повышенную частоту пороков развития у детей, матери которых принимали антиконвульсанты (противоэпилептические препараты) во время беременности. Риск врожденных аномалий у таких детей в 2–4 раза выше общепопуляционного. Эти данные касаются монотерапии, при использовании же двух и более препаратов риск удваивается. Наибольшим тератогенным эффектом обладает вальпроат натрия. Аномалии, встречающиеся у больных, подвергшихся экспозиции антиконвульсантов во время своего внутриутробного развития, широко варьируют и встречаются в виде дефектов нервной трубки, расщепления губы и неба, аномалий мочеполовой системы (в частности, гипоспадии), пороков сердца и дефектов конечностей. Эти аномалии неспецифичны, что затрудняет диагностику, однако дети с фетальным вальпроатным синдромом имеют типичное лицо (широкое основание носа, широкий плоский его кончик, тонкая верхняя губа). Если женщине нельзя отменить антиконвульсанты во время беременности, то следует использовать только один лекарственный препарат и избегать при этом вальпроата натрия.
В более чем половине случаев врожденных аномалий развития не удается установить причину их возникновения. Это касается таких частых состояний как диафрагмальная грыжа, трахео-эзофагальная фистула, атрезия ануса и др. Чтобы предполагать генетическую природу врожденных пороков развития, полезно оценивать их симметричность. Симметричные и затрагивающие срединные структуры аномалии чаще имеют генетическую основу, в то время как для асимметричных она менее вероятна. Например, явная асимметрия конечностей имеет, как правило, негенетическую природу и часто связана с нарушением кровообращения конечности в ходе ее развития.
Таким образом, в формировании врожденных аномалий значительную роль играют тератогенные факторы окружающей среды.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕРАТОГЕНЕЗ
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ 
УДК 611.012.+ 615 (075.8)
© В.А. Козлов, Г.Д. Абрамова, 2006
В.А. КОЗЛОВ, Г.Д. АБРАМОВА
Санаторий «Кленовая гора», Республика Марий Эл,
Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, Чебоксары
В обзоре приведены классификации лекарственных средств FDA по вероятности индуцирования тератогенеза, действия лекарственных средств повреждающего плод, врожденных пороков развития (ВПР). Рассмотрены основные механизмы развития лекарственного тератогенеза на различных этапах формирования плода, методы профилактики ВПР и тератогенеза. Перечислены основные группы лекарственных средств и отдельные препараты и вещества, вызывающие тератогенез. Изложены способы профилактики возможного тератогенного действия.
In the review there are FDA drugs classifications of probability of induced teratogenesis and drugs fetal injuries, of congenital developmental anomalies (CDA) and basic mechanisms of development of medicinal teratogenesis, methods of preventive maintenance both CDA and of a teratogenesis and recitals of basic groups of drugs and of certain medicines and of compaunds which make teratogenesis and examples of possible prophylaxis of teratogenic action.
Проблема лекарственного тератогенеза, начавшаяся с талидомидовой трагедии, до настоящего времени на клиническом уровне является областью не столько знания и его практического применения, сколько областью мифов и ничем не доказанных мнений. Таковым мифом, например, является мнение об абсолютной тератогенности лекарственных препаратов. Между тем даже препараты, тератогенный эффект которых доказан, не вызывают врожденных пороков развития в 100% случаев. Лишь около 1% случаев тератогенеза связано с лекарственным воздействием [15], тогда как 60% врожденных аномалий вызваны неизвестными причинами, 25 генетическими факторами, 5 дефектами хромосом, 10% факторами окружающей среды [16, 25]. В ряде случаев тератогенное действие можно предупредить с помощью медикаментозной коррекции вызванного тератогеном нарушения метаболизма. При современном уровне развития фармакологической науки беременность не всегда является поводом для отказа от жизненно необходимой терапии.
Очевидно, такое положение вызвано тем, что эта трагическая отрасль знания еще не стала полем исследования доказательной медицины, как недавно сформировавшегося нового врачебного мышления. Частично такое положение связано с дефицитом литературы обзорного характера, посвященной проблеме лекарственного тератогенеза. Различные аспекты этой проблемы рассматриваются без взаимосвязи в тематически не пересекающихся источниках. Более того, сама тема лекарственного тератогенеза не популярна несмотря на свою актуальность. В связи со сказанным мы предлагаем тематически структурированный обзор сведений о лекарственном тератогенезе.
Что такое ксенобиотик?
Что такое тератогенез?
Что такое тератогенное воздействие, чем оно отличается от тератогенеза?
Тератогенез может быть спонтанным и индуцированным. В случае индуцированного тератогенеза говорят о тератогенном действии химического вещества на организм матери, отца или плода, в том случае, если оно сопровождается существенным увеличением вероятности появления структурно-функцио-нальных нарушений у потомства. Вещества, обладающие тератогенной активностью, называются тератогенами.
Какой смысл вкладывается в понятия тератогенный препарат и тератогенное воздействие? Если о препарате известно, что он тератоген, значит ли это, что его применение во время беременности обязательно вызовет повреждение плода?
Если препарат вызывает тератогенное воздействие, то это означает, что частота врожденных пороков развития при его использовании достоверно выше, чем в популяции, но ни в коем случае не равна 100%.
Ребенок с врожденными пороками может появиться на свет абсолютно в любой семье – молодой, здоровой, без вредных привычек, с нормально протекающей беременностью. По данным многолетней статистики, во всем мире около 5% детей рождается с врожденными заболеваниями, из них врожденные аномалии встречаются у 2-3%.
Что такое врожденная аномалия?
Под термином «врожденная аномалия» (congenital anomaly) понимают структурные, метаболические и функциональные нарушения органа, части органа или большого участка тела, возникающие внутриутробно.
Возможен ли тератогенез при воздействии лекарственных средств на организм отца?
Да, возможен. Но, как правило, он проявляет себя тератоназией. Например, при алиментарном дефиците цинка (болезнь Прасада) наблюдается гибель эмбриона на ранних сроках развития, что проявляется бесплодием. Это связано с тем, что цинк необходим для нормальной работы тубулиновых микрофиламентов, участвующих в расхождении хромосом. Однако необходимое для нормального митоза количество цинка приносит с собой сперматозоид [1].
Что такое тератоназия?
Термин «тератоназия» введен в употребление J. Warkany, это процесс элиминации, то есть гибели эмбриона с врожденными уродствами. Как правило, тератоназия бывает на ранних сроках развития плода.
Как реализуется лекарственный тератогенез?
Лекарственный тератогенез может быть реализован как:
патология, обусловленная медикаментозным угнетением репродуктивной функции мужчины и женщины;
медикаментозная эмбриопатия (бластопатия, этапное нарушение эмбриогенеза отдельных органов и систем);
медикаментозная фетопатия (ранняя фетопатия, или фетальная незрелость, и поздняя фетопатия);
функциональный тератогенный эффект.
Что такое функциональный тератогенный эффект?
Термин «функциональный тератогенный эффект» (функциональный тератогенез) предложен проф. Г. Дорнром (Германия). Необходимость его введения была связана с результатами многочисленных экспериментов и ряда клинических исследований, в результате которых было установлено, что применение некоторых гормональных, антигормональных и нейротропных препаратов в период половой дифференциации мозга – ПДМ (программирование у плода развития полового и других форм поведения, а также нейроэндокринной регуляции овариального цикла) может нарушать эти процессы, но не нарушает морфологического развития. Вызванные этими препаратами патологические изменения обнаруживаются после достижения половой зрелости и сохраняются на протяжении всего репродуктивного периода жизни индивидуума.
Поскольку функциональный тератогенез, в частности, связан с нарушением ПДМ, то наблюдаются ли половые различия в проявлении этого синдрома?
Нарушение ПДМ у девочек приводит к ановуляторному бесплодию по типу синдрома поликистоза яичников, маскулинизации, гирсутизму, а у мальчиков – к нарушению сексуальной ориентации, усилению агрессивного поведения, повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний вследствие изменения типа обмена стероидов, воздействия на эндотелий, систему макрофагов и т.д.
Что такое психический тератогенез?
Это разновидность функционального тератогенеза. Под термином «психический тератогенез» понимают постнатальную задержку либо нарушение психического развития, либо возникновение половых девиаций в том случае, если удалось однозначно доказать связь этих нарушений с приемом лекарственного средства.
Когда плод наиболее предрасположен к возникновению функционального тератогенеза?
Критический период ПДМ плода, т.е. период максимальной чувствительности развивающегося мозга к действию половых стероидов, соответствует среднему триместру беременности. Поэтому в это время наиболее вероятно появление отклонений ПДМ, если назначаемое с целью сохранить беременность лекарственное средство обладает потенциальной функциональной тератогенностью. В зону риска также входят последний месяц I триместра и начало III триместра беременности [7, 12].
Можно ли утверждать, что если ребенок родился без видимых физических пороков развития после приема матерью медикаментов во время беременности, то тератогенеза не произошло?
Нет, поскольку возможен функциональный тератогенез.
Каковы основные клеточные механизмы тератогенеза?
Основные клеточные механизмы тератогенеза реализуются через изменения:
размножения (гипоплазия, аплазия органа);
дифференцировки клеток (агенезии органов или систем).
Каковы основные механизмы тератогенеза на тканевом уровне?
гибель клеточных масс;
замедление распада и рассасывания клеток;
нарушение процессов склеивания клеток, что соответственно приводит к таким порокам, как атрезии естественных отверстий, свищи и дефекты в тканях.
Существует ли связь между сроками беременности и возникновением уродств?
Да, для каждого органа существует предельный срок его формирования – тератогенный терминационный период (ТТП), в течение которого повреждающий фактор может вызвать порок эмбрионального развития. Поскольку сроки окончания формирования органов, во время которого тератогенный фактор может приводить к развитию порока, различны, то каждый врожденный порок имеет свой ТТП. Ниже приведены сроки беременности, в которые возможны наиболее распространенные пороки развития:
Тератогенном влиянии препарата что это
Рис.1 Внутриутробное развитие
Различают 3 вида патологических вариантов воздействия лекарственных средств на развитие плода: эмбриотоксический, тератогенный,фетотоксический. Эмбриотоксическое действие лекарственных препаратов, возникающее в первые 2-3 недели беременности, отмечается в негативном влиянии на зиготу и бластоцисту. Как следствие, может возникнуть гибель плода или морфофункциональные нарушения клеточных систем. Среди препаратов, которые вызывающие эмбриотоксическое действие выделяют противоопухолевые средства, противосудорожные препараты, никотин, эстрогены, гестогены, минералокортикоиды, антибиотики, сульфаниламиды, мочегонные препараты. (Табл. 1) Тератогенные эффекты, возникающие с 3 недели эмбриогенеза, вызывают нарушения биохимического, морфологического и функционального характера. Действие зависит от химической структуры, способности проникать через плаценту, дозировки препарата и скорость выведение лекарства из организма матери. По опасности препараты с тератогенными эффектами делятся на 3 группы: препараты, высоко опасные для плода, их употребление категорически запрещается даже за 6 месяцев до беременности, лекарства с определенной тератогенной опасностью, препараты, вызывающие отклонения при наличии определенных условий, например, высокий возраст беременной женщины, дозы применяемых лекарств [6]. Препараты с тератогенными эффектами являются наиболее опасными, так как они действуют на плод во время гистогенеза и органогенеза. Таким образом нарушение дифференцировки тканей может привести к порокам опорно-двигательной системы, а также внутренних органов. К таким средствам относятся: противоэпилептические средства, препараты половых гормонов, антибиотики, антикоагулянты, анальгетики, антидепрессанты, противомалярийные и противоопухолевые средства. Также известно, что прием ретиноидов, которые оказывают тератогенный эффект, вызывал врожденные аномалии развития, даже если курс лечения был завершен до начала беременности. (Табл. 1) [2,7]. Фетотоксическое действие наблюдается с 14-ой по 38-ую неделю беременности. Вызывают дисфункцию жизненно-важных систем органов. Примеры препаратов: аминогликозидные антибиотики, бета-адреномиметики и т.д. ( Табл. 1) [2,7] Лекарственные препараты проникают в организм плода через систему «мать-плацента-плод». Безусловно, самым важным органом во время беременности является плацента. Она служит своеобразным барьером между организмом матери и плода. Изначально толщина плаценты достигает 25мкм, но ближе к завершению беременности плацента становится заметно тоньше, ее толщина достигает 2 мкм. Этот факт способствует более легкому проникновению лекарств через плацентарный барьер в кровь плода. Также на ослабление плацентарного барьера влияют различные заболевания, например, сахарный диабет. Способность к проникновению различных веществ через плаценту обусловлена различными факторами, среди которых морфофункциональное состояние плаценты, плацентарный кровоток, физико-химическая характеристика лекарственных веществ и т.д. Известно, что большей проницаемостью через плаценту обладают низкомолекулярные вещества. Проникновение различных веществ через плаценту возможно различными путями, среди которых пиноцитоз, диффузия, активный транспорт. После проникновения лекарственного препарата происходит его дальнейшее попадание в пупочную вену, поэтому препарат достигает главных органов, например, сердце и мозг, минуя печень. Также важной проблемой является то, что некоторые препараты могут несколько раз циркулировать по организму плода, вызывая у него больший риск возникновения аномалий и пороков [8].
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на развитие плода в первом, втором и третьем триместре беременности [4,5,9].
Лекарственная терапия соматических заболеваний у беременных
Выяснялось влияние лекарств не только на развитие плода, но и на течение гестационного процесса у женщин, на тономоторную функцию матки.
Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод вызывает эмбриолетальный, тератогенный, эмбрио- и фетотоксический эффект.
Времени назначения лекарственных препаратов относительно срока беременности принадлежит решающая роль в характере повреждений эмбриона и плода.
Действие прямое и опосредованное
В отличие от взрослого организма, у которого токсичность лекарства лимитирована пороговой дозой, некоторые лекарственные препараты для плода являются беспороговым, то есть их повреждающее действие проявляется даже при самых минимальных дозах. Мерой предупреждения токсического воздействия лекарства на плод служит принцип их применения у беременных в диапазоне от минимальных до средних терапевтических доз.
Плод реагирует на препарат, даже если он не проходит через плаценту. Опосредованное влияние определяется функциональными сдвигами в организме беременной. Так, при лечении ганглиоблокаторами может развиться гипоксия плода. Это обусловлено возникающим под влиянием ганглиоблокаторов резким падением уровня артериального давления в организме беременной, снижением маточно-плацентарного кровотока, вследствие чего у плода могут возникнуть явления острой кислородной недостаточности.
При медикаментозном лечении беременных рекомендуется учитывать ряд положений.
1. «Плацентарный барьер» далеко не полностью защищает плод от влияния токсических веществ, поступающих в организм. Препараты с молекулярной массой меньше 1000 Д легко проникают через плаценту, а большинство лекарств имеют молекулярную массу меньше 600 Д (обычно от 250 до 500 Д). Трансплацентарно лучше диффундируют препараты, хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Повышают проницаемость плаценты внеплацентарные факторы (например, стрессовые состояния). В течение беременности проходимость плаценты для разных препаратов различна.
2. Быстро растущие органы плода уязвимы для токсических воздействий из-за активного деления клеток. Ткани растут быстрее во время образования органов. После окончания периода эмбриогенеза можно не опасаться того, что возникнет порок развития. Поскольку срок окончательного завершения органогенеза нельзя предсказать абсолютно точно, рекомендуется назначать лекарства только после 4 месяцев беременности.
3. Степень поражения органа зависит от дозы препарата. Характер возникших пороков определяется тем, в какой период развития эмбриона или плода введен препарат. Различные лекарства, воздействуя в один и тот же срок беременности, вызывают одинаковые повреждения эмбриона или плода.
4. Многие врожденные аномалии становятся явными только в более поздние периоды жизни. Крупные пороки развития, наблюдаемые во время рождения, являются лишь верхушкой «айсберга» общего числа врожденных аномалий.
5. Экскреция лекарств из крови плода соответствует их экскреции из кровообращения матери.
6. В момент рождения возможность обезвреживания лекарств в плаценте исчезает. Печень младенца в это время недостаточно зрелая, чтобы элиминировать лекарства, детоксикационные ферменты у него еще не полностью развиты. Процессы разложения лекарств ферментами печени и их элиминация начинаются в организме ребенка через 50 дней после родов. Следовательно, лекарства, введенные в родах, оказывают длительное воздействие на новорожденного.
7. Не существует соответствия между концентрацией препарата в крови матери и грудном молоке. Например, в молоке обнаруживаются лишь следы барбитуратов, в то время как концентрация эритромицина в 20 раз выше, чем в крови.
8. Осторожность больше всего необходима при высоких дозах и длительном лечении, причем продолжительное лечение даже малыми дозами опаснее приема высоких доз в течение короткого времени. Рекомендуется отказаться от использования высокоактивных препаратов.
9. Беременным не нужно назначать никаких лекарственных препаратов (особенно в период от 3 до 10 недель беременности), за исключением случаев, когда без этого нельзя обойтись.
10. При необходимости проведения лекарственной терапии следует использовать такие препараты, которые широко применялись у беременных в течение многих лет, предпочтя их более новым средствам.
Лекарственные вещества можно разделить на 5 групп по степени их эмбриотоксичности, тератогенности и другим неблагоприятным последствиям для плода.
Таблица
Категории лекарственных средств для использования во время беременности
|
Только средства категории «А» могут быть названы абсолютно безвредными для плода. Прием остальных групп лекарств несет в себе риск повреждения плода. Категории «D» и «Е» безусловно тератогенны. В нашей стране подобная градация лекарственных средств не используется, что затрудняет применение препаратов во время беременности.
Медикаменты, которые можно было бы отнести к категории «А», практически отсутствуют.
К категории «В» относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые растения и лекарства из них, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукральфат, сульфасалазин), гипотензивные средства (ацебуталол, метилдофа, пиндолол) и др.
К категории «С» относятся фенотиазин, имодиум, слабительные, увеличивающие объем содержимого кишечника, сернокислая магнезия в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, холестирамин, салициллаты, трихопол, диуретики «петлевые» и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные препараты, такие как атенолол, гуанетидин, гидралазин, диазоксид, исрадипин, лабеталол, клонидин, миноксидил, нитропруссид натрия, празозин, резерпин, фентоламин, антибиотики (все пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин и др.).
Категория «D» включает такие гипотензивные препараты, как суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетрациклины, левомицетин (хлорамфинекол), триметоприм, ванкомицин, хинолоны, аминогликозиды, изониазид, препараты йода, тиреоидин, диазепам, азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиазидовые диуретики и др.
К категории «Е» относятся средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота и др.
Механизм действия на плод
В литературе имеются следующие сведения о влиянии медикаментозных средств на плод.
Симпатолитики (исмелин, изобарин, санотензин, октадин) не оказывают вредного влияния на плод, хотя могут быть причиной ортостатического коллапса у женщины.
Производные (-метилдофа (допегит, альдомет) и клонидина (гемитон, катапресан). Это препараты выбора, хотя описаны побочные эффекты, возникающие у новорожденных: сонливость, депрессивные состояния из-за снижения уровня серотонина в мозгу плода и даже развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени плода при длительном приеме препаратов. Однако такие осложнения редки.
Препараты раувольфии (резерпин, раунатин, серпина и др.) вызывают истощение депо катехоламинов в мозгу матери и плода, что может привести к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорожденного. Если мать принимала эти препараты в последние недели перед родами, у ребенка возможны набухание слизистых оболочек дыхательных путей, нарушение акта сосания и глотания. Некоторые исследователи считают резерпин противопоказанным для беременных.
Ганглиоблокаторы (пентамин, диколин, бензогексоний) способны привести к внутриутробному завороту кишок, атонии мочевого пузыря у новорожденных, антенатальной гибели плода, поэтому длительное применение этих препаратов противопоказано.
(-адреноблокаторы (прежде всего празозин) с успехом применяются для лечения гипертензии; отчетливых данных о его отрицательном влиянии на плод нет.
(-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, ацебутолол, пиндолол) не сразу стали применять у беременных, опасаясь вызвать сокращение миометрия и прерывание беременности. Опасения не подтвердились, и эти препараты заняли достойное место среди гипотензивных средств в акушерстве, особенно селективные (1-адреноблокаторы, не влияющие на тонус матки. Гипотрофия, задержка внутриутробного развития плода вследствие ухудшения маточно-плацентарного кровотока, ослабление родовой деятельности, брадикардия у плода, угнетение дыхания, гипогликемия, желтуха у новорожденного чрезвычайно редки.
Особенно эффективен (- и (-адреноблокатор лабеталол, хотя имеются сообщения о задержке роста плода при использовании женщинами этого препарата, о гипотрофии, апноэ при рождении, гипогликемии у новорожденного.
Антагонисты ангиотензинпревращающего фермента (капотен, энап) беременным противопоказаны, поскольку являются тератогенами, способствуют мертворождению и ранней постнатальной смертности от почечной недостаточности у новорожденных.
Диазоксид (гиперстат) при длительном применении может вызвать задержку натрия и воды у беременных, падение клубочковой фильтрации почек, увеличение уровня мочевой кислоты в плазме крови, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, тромбоцитопению; он тормозит секрецию инсулина у плода и новорожденного, что может привести к длительной гипергликемии. Применение его допустимо при гипертонических кризах у беременных, но не в родах, так как он подавляет родовую деятельность.
Гидралазин (апрессин) можно применять у беременных, хотя гипотензивный эффект его ненадежен и нередко возникают тахикардия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Есть данные о снижении маточно-плацентарного кровотока. На плод существенно не влияет.
Нитропруссид натрия можно назначать при кризах, но не для длительного лечения, поскольку его метаболиты (цианид и тиоционат) токсичны, а при использовании в ранние сроки беременности возможна гибель эмбриона.
Нитроглицерин беременным не противопоказан. Он улучшает маточно-плацентарный кровоток, не снижая артериального давления у плода.
Антагонисты кальция с успехом применяются в гестационном периоде, хотя есть данные о развитии плода при лечении верапамилом в первые 6 месяцев беременности. Верапамил не угнетает сокращения матки в отличие от нифедипина, который за счет этого качества предотвращает преждевременные роды.
Для рационального использования антибиотиков и антибактериальных препаратов во время беременности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожденного их разделяют на 3 группы.
Антибиотики 1-й группы во время беременности противопоказаны (оказывают эмбриотоксическое действие): левомицетин, тетрациклины, триметоприм, стрептомицин.
Антибиотики 2-й группы во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (могут вызвать желтуху), нитрофураны (могут вызвать гемолиз). Препараты этой группы беременным назначают по строгим показаниям: при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно.
Антибиотики 3-й группы не оказывают эмбриотоксического действия: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин. Их можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.
Пенициллины не оказывают тератогенного и эмбриотоксического действия на плод, но возможно аллергическое воздействие.
Цефалоспорины I и II поколения также не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием (кефзол, цефалексин, цефалотин, цефуроксим, цефаклор, клафоран), а цефалоспорины III поколения (фортум, цефспан, цефобид, лонгацеф) изучены недостаточно, поэтому во время беременности ими лучше не пользоваться, тем более цефалоспоринами IV поколения.
Тетрациклинам присуще выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм их действия на плод связан с участием в синтезе протеинов, взаимодействием с кальцием и другими катионами, участвующими в минерализации зубов. Действие тетрациклинов на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тетрациклины не рекомендуется применять во время беременности.
Макролиды (эритромицин, олеандомицин) проходят через плацентарный барьер, но уровень их в фетальной крови невысок, как и амниотической жидкости. Неблагоприятного действия на мать и плод они не оказывают. Препараты рекомендуется применять во время беременности (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам) для лечения гнойно-воспалительных процессов.
Рифампицин противопоказан беременным, особенно в I триместре, поскольку он оказывает тератогенное действие, может служить причиной образования пороков мочеполовой системы, органа слуха, конечностей, а также гидроцефалии.
Сульфаниламиды легко проникают через плаценту. В большинстве исследований не установлено прямого токсического действия на плод, но есть подтверждение их тератогенного действия. Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за место связи с белками, вследствие чего уровень свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного может повыситься, в результате увеличивается риск развития желтухи. Значительно опаснее пролонгированные сульфаниламиды (сульфален, сульфадиметоксин) и комбинированные (бактрим, бисептол).
Нитрофураны способны вызвать гемолиз у плода. В конце беременности их применение нежелательно.
Назначение беременным нистатина не вызывает возражений, он не реабсорбируется в кишечнике.
По поводу применения кортикостероидов существует немало возражений, основанных преимущественно на экспериментальных, а не клинических данных. Лечение в ранние сроки угрожает расщеплением твердого нёба. Длительное применение в дозе более 10 мг ведет к задержке внутриутробного развития плода, к атрофии коры надпочечников, гипогликемии, надпочечниковым кризам при рождении. Такие дети часто нуждаются в заместительной терапии. Вместе с тем существует большой опыт (в том числе и наш собственный) лечения преднизолоном и его аналогами системных заболеваний соединительной ткани, хронических гепатитов и цирроза, болезней крови у беременных (в дозе до 20 мг в I триместре и до 30 мг со II триместра) без ущерба для плода и новорожденного, с благополучными отдаленными результатами.
По поводу антигистаминных препаратов (димедрол, супрастин, пипольфен) единого мнения нет. Одни авторы предлагают запретить их прием в I триместре в связи с тератогенным влиянием (полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек, мочевого пузыря); они служат причиной бесплодия у взрослых. Если препарат применять перед родами, у новорожденного могут возникнуть генерализованный тремор, понос. Если беременная перед родами принимает длительно димедрол, у новорожденного выражены явления абстиненции (беспокойство, повышенная возбудимость). Другие исследователи (как и мы) не отметили вредного влияния антигистаминных препаратов на плод, и поэтому считают возможным использовать их во время беременности и после родов.
Наркотические обезболивающие средства (морфий, омнопон, кодеин) могут стать причиной пороков ЦНС и сердца, расщепления твердого нёба, абстинентного синдрома новорожденных. Промедол и фентанил, назначенные в последние 2 месяца беременности, угнетают дыхательный центр плода и новорожденного.
Барбитуровые снотворные (барбамид, фенобарбитал) противопоказаны на всем протяжении беременности. С их употреблением связывают гипоплазию конечностей, пороки сердца, ЦНС, широко расставленные глаза, низко расположенные уши, куполообразное нёбо, редкие зубы, неонатальные кровотечения.
Амикаин также в любые сроки беременности может привести к гипербилирубинемии у плода, билирубиновой энцефалопатии, ретинопатии, деформации конечностей, нарушению ритма сердца.
Диазепам опасно назначать в I триместре из-за возможного расщепления губы и нёба у плода.
В отношении антикоагулянтов существует большая определенность. Гепарин как крупномолекулярное вещество не проходит через плаценту, и его применение со II триместра беременности не может причинить вред плоду. Непрямые антикоагулянты (фенилин, синкумар, неодикумарин) опасны для плода, особенно в I триместре, так как инициируют кровоточивость, развитие седловидной деформации носа, аномалии глаз, брахидактилию, умственную отсталость, возможность травмы ЦНС в родах. Однако с 13-й по 37-ю неделю (лучше с III триместра) их приходится назначать при угрозе тромбозов и эмболий, например у женщин с искусственным клапаном сердца. Предпочтительны короткие курсы. Перед родами следует возобновить лечение гепарином. В качестве антиагрегантов применяют курантил, трентал, реополиглюкин. При лечении тромбозов и эмболий тромболитическая терапия урокиназой и стрептокиназой не представляет угрозы для плода.
Средства лечения болезней сердца. Строфантин, корглюкон, дигоксин не противопоказаны. Дозу дигоксина нужно увеличить во время беременности и снова уменьшить после родов.
Не противопоказан эуфиллин: он улучшает коронарный кровоток, кровоснабжение почек, мозга, бронхиальную проходимость, снижает артериальное давление, хотя в некоторых наблюдениях отмечено развитие нежелательной брадикардии у плода в I триместре и пароксизмальной тахикардии в конце беременности.
Хинидин, применяемый при аритмиях, в первой половине беременности может вызвать гемолиз эритроцитов, неврит зрительного нерва, миастению.
Применение кофеина в большинстве случаев не вызывает возражений, но и он в первые 3 месяца беременности может быть причиной гипербилирубинемии и даже смерти плода.
Катехоламины (адреналин, норадреналин, допамин) разрушаются в плаценте и не доходят до плода.
Антитиреоидные препараты (мерказолил и др.) противопоказаны на всем протяжении беременности из-за развития зоба с гипо- или гипертиреозом, пороков развития ЦНС, умственной отсталости у ребенка. Однако ими приходится пользоваться, иначе прогрессирует заболевание у матери и плод страдает еще в большей мере.
Витамины могут принести не пользу, а вред в I триместре беременности (приведенные данные получены в эксперименте на животных). Витамин С способен вызвать гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш. Витамин А (ретинол) может быть причиной множественных пороков развития, особенно ЦНС, глаз, нёба. Витамин Е (токоферол) также вызывает формирование пороков ЦНС, глаз, скелета. Витамин РР (никотиновая кислота) опасен из-за развития пороков развития ЦНС, гибели эмбриона. Витамин D при передозировке может привести к кальцификации органов плода. Викасол способен вызвать гемолиз эритроцитов, билирубиновую энцефалопатию, пороки развития ЦНС, скелета. Со II триместра беременности витамины безопасны.
Невсасывающие антациды (альмагель, фосфалюгель, трисиликат магния, гидроокись алюминия, каолин, гавискон, гелусил-лак). В начале беременности окись магния, альмагель назначать не следует в связи с возможностью развития пороков сердца и почек у плода. Маалокс не противопоказан на всем протяжении беременности. Возможно применение некоторых неселективных М-холинолитиков (метацин, платифиллин). Селективные М-холинолитики (гастроцепин, пиренцепин) противопоказаны.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и цитопротективные средства (зантак, домперидон, сукральфат, бетанекол, тагамет), с успехом применяющиеся вне беременности для лечения болезней органов пищеварения, беременным противопоказаны, поскольку не изучено их влияние на плод.
Репаранты (солкосерил, гастрофарм) использовать можно.
Противоглистные средства не приносят вреда плоду, так как не реабсорбируются в кишечнике.
Противоопухолевые препараты вызывают множественные пороки развития и противопоказаны во время беременности.
Антидепрессанты также противопоказаны из-за возможного формирования пороков развития конечностей у плода.
Цитостатические средства (миелосан, 6-меркаптопурин, циклофосфан) вызывают пороки развития: дефекты глаз, расщепление неба, аномалии конечностей, задержку роста. Они противопоказаны на протяжении всей беременности.
При кормлении грудью
Лечение соматических заболеваний в послеродовом периоде связано с заботой о том, чтобы лекарство, попадая в организм ребенка с материнским молоком, не повредило ему.
Препараты, имеющие выраженное сродство с белком плазмы крови, плохо переходят в молоко. Жирорастворимые препараты быстрее проникают в молоко, чем водорастворимые, из-за большей проницаемости липидных мембран для таких веществ.
При выделении лекарств женским молоком они попадают в организм ребенка и могут оказывать на него неблагоприятное воздействие, которое, в свою очередь, проявляется в виде токсических и аллергических реакций. При лечении антибиотиками, кроме того, существенные изменения может претерпевать микрофлора организма ребенка.
Практически все антибактериальные препараты, вводимые кормящей женщине, проникают в молоко. Однако степень их перехода существенно отличается для препаратов разных групп.
Одни антибиотики легко проникают в молоко и создают в нем сравнительно высокий уровень, другие переходят в молоко в малых количествах и не представляют реальной опасности для ребенка.
В ограниченном количестве переходят в молоко пенициллины, в том числе и широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин, пиперациллин и др. Низкая экскреция пенициллинов с молоком обусловлена высокой степенью связывания их с белками плазмы крови и интенсивным выделением почками.
Цефалоспорины плохо проникают в молоко, однако их максимальная концентрация в молоке несколько выше, чем пенициллинов.
Макролиды достаточно хорошо переходят в молоко, достигая 50 проц. от максимальной концентрации в крови матери.
Аминогликозиды выделяются с грудным молоком в сравнительно больших количествах. Кроме того, они неблагоприятно влияют на микрофлору кишечника новорожденных, так как почти не всасываются из кишечного тракта.
Тетрациклины хорошо проникают в грудное молоко; об их вредном воздействии уже говорилось.
Левомицетин в значительной мере переходит в грудное молоко, его содержание в молоке лишь в 1,5-2 раза ниже, чем в крови матери. Антибиотик легко накапливается в организме ребенка из-за отсутствия разрушающих его ферментов, низкой метаболической функции печени, замедленной элиминации почками. Это приводит к развитию «грей-синдрома».
Линкомицин также хорошо проходит в грудное молоко.
Клиндамицин обнаруживается в молоке в небольшом количестве, однако применять его в период лактации не рекомендуется из-за возможности развития у ребенка псевдомембранозного колита.
Рифампицин плохо переходит в молоко.
Сульфаниламиды проникают в молоко, и у новорожденного возможны желтуха, гемолитическая анемия, катаракта, нарушение функции печени и почек.
Фурадонин и налидиксовая кислота лишь в очень редких случаях могут вызвать гемолиз у детей.
Гипотензивные препараты. (-адреноблокаторы в незначительном количестве попадают в молоко и практически не влияют на плод, хотя описаны брадикардия и гипогликемия у новорожденного. Так же незначительно попадание в молоко препаратов (-метилдопа, клонидина, гидралазина.
Антагонисты ангиотензинпревращающего фермента можно применять в послеродовом периоде, поскольку они плохо проходят в молоко. Только 0,6 проц. каптоприла от его уровня в плазме матери определяют в молоке. Это безопасно для плода.
Сердечные гликозиды не оказывают неблагоприятного влияния на новорожденного и на плод.
10 проц. материнской дозы теофиллина проникает с молоком в организм плода, и это количество может вызвать у ребенка раздражительность, возбуждение, капризы. Высокие дозы препарата, необходимые для бронходилатации, приводят к большой концентрации препарата в плазме и молоке матери. Поэтому рекомендуется назначать пролонгированные препараты, которые медленно всасываются.
1 проц. кофеина проникает в молоко, это количество безвредно.
Экскреция с молоком (-адреностимуляторов не описана, при бронхоспазме у беременных их назначение требует большой осторожности, после родов оно безопасно.
Переход кортикостероидов в молоко и его влияние на новорожденных изучено лишь экспериментально. Результат отрицательный. В отношении людей достаточных данных нет.
Салициллаты, пиразолоновые производные обнаруживаются в молоке в ничтожных количествах, их можно назначать.
Фенацетин, парацетамол плохо элиминируются из организма ребенка, могут вызвать развитие гломерулонефрита.
В отношении барбитуратов (люминал, тиопентал) ситуация такая же. В эксперименте на животных новорожденный страдает, особенно его метаболизм половых стероидов. Но наблюдений на человеке почти нет, отмечают лишь сонливость и вялое сосание ребенка. Снотворные средства предпочитают кормящим матерям не назначать.
Антикоагулянты в послеродовом периоде безопасны. Крупная молекула гепарина не проходит через липидный барьер. Непрямые кумариновые антикоагулянты имеют большое сродство с белками плазмы, практически не попадают в молоко и потому не противопоказаны.
Диазепам, седуксен, реланиум экскретируются в молоко, это вызывает сонливость ребенка. В отношении элениума, тазепама данных нет.
Йод и его производные, тироксин содержатся в грудном молоке в значительном количестве, это может привести к гипертиреозу. Если родильница принимает эти препараты, следует отказаться от грудного вскармливания.
Антитиреоидные средства противопоказаны родильницам. В молоке они находятся в таком количестве, что блокируют щитовидную железу ребенка, угнетая ее функцию.
Инсулин разрушается в пищеварительном тракте ребенка.
Гипотиазид снижает секрецию молока. В плазме ребенка он не определяется. Другие мочегонные также не накапливаются в молоке.
Слабительные средства. Раствор сернокислой магнезии нежелательных последствий у ребенка не вызывает. Растительные слабительные могут стимулировать диарею у ребенка. Такие слабительные, как бисакодил, фенолфталеин, алоэ, парафиновое масло, агар-агар, солевые слабительные, не проникают в молоко.
Циметидин родильницам назначать не рекомендуется.
Опий, хинин, индометацин, скополамин присутствуют в молоке в ничтожных количествах, их можно вводить родильницам.
Антигистаминные препараты безвредны для ребенка.
Витамины проникают в молоко в большом количестве и могут быть полезны ребенку, так же как и препараты железа.
Цитостатики и иммунодепрессанты определяются в молоке в большом количестве. Родильницам следует прекратить грудное вскармливание.
Итак, лечить медикаментами беременных и родильниц нужно, но тщательно обдумывая, какие средства использовать, в какой дозе и как длительно. Лучше всего избегать крайностей.