зональная дифференцировка предстательной железы что это такое
Ультразвуковая визуализация поражений предстательной железы
Авторы: Michael Mitterberger, Wolfgang Horninger, Friedrich Aigner, Germar M. Pinggera, Ilona Steppan, Peter Rehder, and Ferdinand Frauscherb
Вступление
УЗИ является широко используемым и хорошо переносимым методом визуализации для оценки состояния простаты. Последние технические достижения в области ультразвуковых технологий привели к появлению новых аспектов в анализе предстательной железы. Структурный анализ применяется для измерения объема простаты, изучения эхотекстуры и иллюстрации жесткости или эластичности ткани. Функциональный анализ иллюстрирует макрососудистость и микрососудистость, которые являются показателями тканевой перфузии.
Анатомия простаты
Предстательная железа находится между шейкой мочевого пузыря и мочеполовой диафрагмой, чуть впереди прямой кишки. Железа традиционно описывается на основе патологической зональной архитектуры. Эти отделы состоят из передней фибромышечной стромы, которая лишена железистой ткани, переходной зоны, центральной зоны, периуретральной зоны и периферической зоны. Далее предстательная железа делится на вершину и основание (направлено вверх к нижней границе мочевого пузыря). Нормальная предстательная железа имеет размеры примерно 3 × 3 × 5 см или объем 25 мл. 70% рака простаты находятся в периферической зоне, тогда как 20% выходят из переходной зоны и 10% из центральной зоны. Нервно-сосудистый пучок протекает двусторонне вдоль заднелатерального аспекта простаты и является преимущественным путем распространения опухоли.
Предстательная железа производит и выделяет щелочную жидкость, которая заряжает и защищает сперму во время эякуляции. Обычно простата изменяется и увеличивается с возрастом. Простатит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и рак предстательной железы (РПЖ) являются наиболее распространенными типами заболеваний предстательной железы. РПЖ является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у мужчин. Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУИ) является широко используемым методом визуализации для оценки простаты. Преимущества ТРУИ по сравнению с другими методами – это низкая стоимость, хорошая доступность и возможность визуализации простаты в реальном времени.
Острый и хронический простатит
Распространенность простатита колеблется от 5% до 11%. Простатит встречается в любом возрасте, и его частота увеличивается с годами. Острый бактериальный простатит часто начинается с озноба и лихорадки, дискомфорта в животе, боли в промежности и жжения при мочеиспускании. При хроническом бактериальном простатите (когда симптомы сохраняются в течение не менее 3 месяцев) боль в промежности и увеличение частоты болезненного мочеиспускания являются наиболее распространенными симптомами. Острый или хронический бактериальный простатит с подтвержденной или предполагаемой инфекцией следует отличать от синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) в соответствии с классификацией, предложенной Национальным институтом диабета и заболеваний органов пищеварения и почек. Патофизиология простатита не совсем понятна. У пациентов с простатитом активность простатического антибактериального фактора снижается, а рН очень щелочной. Бактерии (чаще всего Escherichia coli) проникают в предстательную железу путем восходящей уретральной инфекции, рефлюкса инфицированной мочи в протоки предстательной железы или лимфатического / гематогенного распространения. Острый бактериальный простатит на УЗИ представлен в виде гипоэхогенного ободка вокруг простаты, а цветное допплеровское изображение показывает усиление кровотока (Рис. 1). Абсцесс предстательной железы выглядит сонографически как гипоэхогенная линия жидкости. При хроническом бактериальном простатите можно обнаружить диффузное усиление контрастного вещества. Контрастные агенты показывают повышенную перфузию предстательной железы во время острой и хронической инфекции, однако они не используются в обычной клинической практике, так как никаких исследований по этой проблеме не проводилось.
Рисунок 1: Снимок простаты у 55-летнего мужчины с уровнем ПСА 3,25 нг / мл без подозрительной области.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Более 32 миллионов мужчин во всем мире имеют симптомы, связанные с ДГПЖ, и ДГПЖ поражает более 50% мужчин в возрасте старше 60 лет и до 90% мужчин в возрасте старше 70 лет. ДГПЖ представляет собой доброкачественное заболевание предстательной железы и состоит из узловой гиперплазии фиброзной, мышечной и железистой ткани в периуретральной и переходной зонах. Точная патофизиология ДГПЖ до сих пор неизвестна, но, вероятно, она связана с гормональными изменениями, которые происходят с возрастом у мужчин. ДГПЖ во время ТРУИ выглядит как эхогенная и неподвижная масса. ТРУИ в основном используется для оценки объема простаты, что имеет решающее значение для терапевтических стратегий. Объем простаты может быть оценен последовательной планиметрией, ортогональной плоскостью, вращательным телом (одиночная плоскость, эллипсоид) и трехмерными методами. Предполагается, что поэтапная планиметрия является наиболее точным методом определения объема простаты, но она требует много времени и громоздкого специального оборудования. Одномерные измерения предпочтительнее в клинике. Формула вытянутого эллипсоида, умножает наибольший переднезадний (высота), поперечный (ширина) и цефалокаудальный (длина) диаметры предстательной железы на 0,524 (В × Ш × Д × π / 6), вероятно, является наиболее часто используемым методом, поскольку он быстрый, воспроизводимый, и было показано, что имеет высокую корреляцию с фактическим объемом простаты.
Рак простаты
РПЖ является наиболее распространенным злокачественным заболеванием среди мужчин в западных странах. Кроме того, РПЖ обычно протекает бессимптомно на ранней стадии, и большинство видов рака локализуются в периферической зоне. У пациентов с повышенными значениями простат-специфического антигена (ПСА) подозревается РПЖ, и поэтому проводится цифровое ректальное исследование и биопсия под руководством ТРУИ. Визуализация играет центральную роль в выявлении, локализации и постановке пациентов с РПЖ.
Трансректальная визуализация
Использование режима серой шкалы ТРУИ все еще является руководством для биопсии простаты. Классический РПЖ выглядит на ТРУИ как гипоэхогенный узелок, однако это было в эпоху, предшествующую ПСА. В настоящее время из-за низких предельных значений ПСА РПЖ обнаруживается на более ранней стадии, и многие очаги рака кажутся изоэхогенными и, следовательно, не могут быть обнаружены с помощью серой шкалы.
В результате скрининга ПСА с низкими пороговыми значениями произошла поэтапная миграция в сторону менее агрессивного, ограниченного органами рака. Стадия чувствительности в исследованиях с использованием серой шкалы варьировала от 30% до 50% с специфичностью от 77% до 96%. Трехмерное ТРУИ помогло в оценке экстракапсулярного расширения и инвазии семенного пузырька.
Трансректальная цветная допплеровская визуализация
Цветная допплеровская визуализация хорошо известна для изображение макрососудистости и, следовательно, перфузии. РПЖ имеет повышенную плотность микрососудов по сравнению со здоровой тканью предстательной железы. Следовательно, доплеровская визуализация кровотока в сосудистой сети может помочь в обнаружении и локализации РПЖ (Рис. 2). Кроме того, степень рака положительно коррелирует со степенью доплеровского сигнала. В других исследованиях сравнивали систематические биопсии под допплерографическим контролем с достижением уровня обнаружения до 40%.
Рисунок 2: Допплерография с усилением цвета демонстрирует явно большее усиление левой стороны (белый эллипсоид). Целевая биопсия подтвердила наличие очага рака, Глисон 3 + 4.
Трансректальная допплерография с контрастным усилением
УЗИ с контрастом можно использовать для иллюстрации макрососудистости и микрососудистости. Микропузырьки с липидной или галактозной оболочкой, заполненной инертным газом, диаметром 1–10 мкм вводят внутривенно. Эти микропузырьки могут быть использованы в качестве усилителя сигнала для УЗИ, что приводит к визуализации кровотока в микрососудах. Новые контрастные вещества постоянно разрабатываются. Наиболее широко используемыми ультразвуковыми агентами при РПЖ являются Левовист (Schering, Германия) и SonoVue (Бракко, Италия). Для обнаружения контрастного вещества могут применяться несколько различных методов приема сигналов.
Рисунок 3: Снимки в режиме серых шкал простаты у 57-летнего мужчины с уровнем ПСА 4,8 нг / мл без подозрительной области.
Рисунок 4: Допплерография с усилением цвета демонстрирует явно большее усиление правой стороны (белый эллипсоид). Целевая биопсия подтвердила наличие очага рака, Глисон 3 + 4.
Трансректальные контрастно-специфические методы УЗИ
Разработка специфических УЗИ методик использования контрастных веществ открыла новый потенциал в обнаружении микрососудистости. Эти методы используют нелинейные свойства контрастных веществ и, следовательно, обеспечивают лучшее осевое и пространственное разрешение.
Халперн и др. оценивали обнаружение РПЖ и распознавание доброкачественных образований из ткани злокачественной простаты с контрастным УЗИ с использованием непрерывной гармонической визуализации и прерывистой гармонической визуализации, а также непрерывного цветового и энергетического допплера. Целевые очаги биопсии были получены из мест наибольшего усиления. РПЖ был обнаружен в 363 очагах биопсии у 104 из 301 субъекта (35%). РПЖ был обнаружен в 15,5% (175 из 1133) целевых очагов и в 10,4% (188 из 1806) секстантных очагов (P
Новые методы ультразвуковой визуализации были разработаны, чтобы лучше отделить информацию от эхо-пузырьков и тканей. Отображение последовательности импульсов каденции и контраста (CPS) – это многоимпульсный метод с низким энергопотреблением, при котором импульсы с различной амплитудой и фазой передаются, а полученные эхо-сигналы суммируются. Эта последовательность визуализации приводит к существенному подавлению ткани, что позволяет обнаруживать присутствие небольшого количества контрастных веществ, сохраняемых в ткани. Кроме того, CPS можно использовать с низким механическим индексом для предотвращения разрушения пузырьков, что является обязательным требованием для последовательной визуализации целевых контрастных агентов (Рис. 5).
Рисунок 5: Снимки предстательной железы у 60-летнего мужчины с уровнем ПСА 7,4 нг / мл. Никаких отклонений не наблюдалось при визуализации (с правой стороны). Каденция контрастно-импульсного секвенирования (CPS) показывает быстро усиливающееся поражение (через 18 с после введения болюса) с правой стороны (между перекрестными линиями). Усиление сильнее, чем в оставшейся ткани простаты. Три из пяти целевых очагов были положительными на рак.
Эластография в режиме реального времени
Другой недавно внедренный метод – эластография в режиме реального времени (RTE), которая позволяет продемонстрировать распределение эластичности ткани в одном УЗИ срезе. Этот многообещающий метод рассчитывается с помощью алгоритмов постобработки и не требует контрастного вещества. Таким образом, RTE – это метод, который показывает разные области с разной жесткостью в цветном кодированном изображении одновременно с B-режимом или режимом серых шкал. RTE находилась на стадии исследований в течение многих лет, но только недавно приблизилась к клинической практике, и в различных опубликованных исследованиях появляется все больше доказательств того, что RTE еще больше улучшит обнаружение РПЖ.
Сперандео и др. сообщили о пользе визуализации эластичности для дифференциации злокачественных и доброкачественных поражений. Они использовали эластичность ткани для выявления рака на основе деформации ткани при ручном сжатии предстательной железы трансректальным датчиком. Сумура и др. сравнивали эластограммы с патологическими данными образцов простатэктомии. Они сообщили, что уровень обнаружения опухолей даже объемом менее 1 мл составлял 73% и составлял 100% для опухолей объемом более 5 мл. Они также сообщили, что частота выявления опухолей, расположенных в задней части железы (74%), была почти равна частоте выявления опухолей в передней части (75%).
Саломон и др. использовали эластографию для определения чувствительности и специфичности выявления РПЖ у пациентов, которым назначена радикальная простатэктомия. 109 пациентов с подтвержденной биопсией локализованного РПЖ подверглись эластографии перед радикальной простатэктомией. Они обнаружили чувствительность и специфичность для обнаружения РПЖ 75,4% и 76,6% соответственно. (Рис. 6 и Рис. 7).
Рисунок 6: Поперечное трансректальное изображение простаты без четких доказательств рака предстательной железы.
Рисунок 7: Соответствующее эластографическое изображение простаты. Эластограмма показывает четко видимую более жесткую область (синего цвета) с подозрением на рак простаты на левой стороне предстательной железы (белая точка).
ПРАВИЛЬНО ЛИ ВЫ УХАЖИВАЕТЕ ЗА УЗ-АППАРАТОМ?
Скачайте руководство по уходу прямо сейчас
Итог
Трансректальная биопсия простаты под УЗИ контролем с минимальным количеством 10 биопсийных очагов периферической зоны остается золотым стандартом для обнаружения РПЖ в случае повышенного уровня ПСА. Эластографически направленная биопсия с контрастным усилением или в реальном времени может значительно увеличить обнаружение РПЖ. УЗИ с контрастным усилением позволяет обнаруживать значительно более высокий балл по шкале Глисона, что важно для оценки РПЖ. Эластография в реальном времени, по-видимому, предлагает новый потенциал в постановке РПЖ по сравнению с результатами радикальной простатэктомии. Кроме того, новые контрастные методы могут улучшить диагностику РПЖ и даже избежать ненужных биопсий в будущем.
Предстательная железа – строение, функции, изменения в норме и при патологии
Простата (от латинского термина prostāta) или предстательная железа представляет собой важную часть репродуктивной системы мужского организма. Достижение физиологического и функционального пика в ее развитии приходится на период от 20 до 25 лет. Далее с различной скоростью начинают происходить инволюционные процессы. Скорость обратных процессов, их интенсивность и общая продолжительность «угасания» строго индивидуальны для каждого мужчины и зависят как от генетических особенностей и состояния организма, так и от внешних причин.
Структурные и функциональные особенности предстательной железы
В различные периоды жизни мужчины предстательная железа претерпевает метаморфозы. До начала полового созревания в ее строении преобладают преимущественно мышечные ткани и малый объем. На пике половой активности это развитая железистая ткань. К пожилому возрасту нормальная инволюция приводит к уменьшению объема железы, а гипертрофическая – к его увеличению.
Анатомически простата представляет собой непарный андрогензависимый (мужской) орган с примерными размерами 3*2.5*2.5 см и общей массой до 20-25 г. По форме железа имеет вид каштана или скругленной пирамиды, направленной вершиной вниз. Через толщу железы проходит начальная часть мочеиспускательного канала или уретры. Сама железа расположена широкой частью или основанием вверх и прилегает к мочевому пузырю. Сзади к железе прилегают семенные пузырьки, а саму простату от стенки прямой кишки отделяет очень тонкий листок – фасция Денонвилье. Благодаря такому близкому расположению важных органов, патологию простаты можно обнаружить во время пальцевого исследования, ощупывания.
Сверху железа покрыта достаточно плотной соединительнотканной капсулой с идущими в толщу простаты тяжами или волокнами. По ним же вглубь проникают питающие капилляры и нервные окончания. Кровообращение имеет единые истоки со сплетением сосудов конечных отделов прямой кишки и сосудистой сетью полового члена. Именно по этой причине половое возбуждение приводит к усилению кровотока и обменных процессов в простате.
В норме при отсутствии физиологических или анатомо-структурных изменений простата ничем себя не проявляет, и её функционирование не вызывает дискомфорта, боли и ухудшения самочувствия мужчины.
Механическая функция предстательной железы
Структурно простата представляет собой преимущественно железистую ткань с неравномерным распределением поперечнополосатых мышечных волокон. Преимущественно мышечная ткань распределена своеобразным кольцом в непосредственной близости от уретры. Это обеспечивает железе механическую функцию.
Постоянная запирательная функция заключается в том, что мышечные волокна, находясь в определенном тонусе, выполняют функцию дополнительного барьера в начальном отделе мочеиспускательного канала, укрепляя собой основной сфинктер мочевого пузыря.
Клапанная функция основывается на том, что часть волокон по-особенному расположена, вплетаясь в мышечный слой около выводного протока железы в семенном холмике уретры. При половом возбуждении и половом акте этот холмик механически перекрывает собой пространство мочеиспускательного канала, надежно изолируя сперму от попадания в неё мочи.
Секреторная функция предстательной железы
Простата является экзокринной, то есть секретирующей не в кровь, а в наружную среду, железой мужского организма. Секрет простаты или простатический сок является обязательным и необходимым компонентом спермы, содержит в себе витамины, микроэлементы, ионы цинка, биологически активные молекулы, питательные вещества. Они необходимы для активации сперматозоидов и поддержания их активности. Иными словами, секрет для зачатия не менее важен, чем сперматозоиды.
Регуляторная функция простаты
Для понимания возможных вариантов патологии предстательной железы необходимо понимать, что железа участвует в регуляции половой активности. Не являясь эндокринным органом и не выделяя гормонов, тем не менее, по типу обратной связи простата влияет на нейроэндокринные регуляторные центры в центральной нервной системе. Иными словами, она приспосабливается к качеству и интенсивности половой жизни мужчины и помогает адаптироваться к этим условиям ЦНС и высшим центрам. С одной стороны, в этом важность регулярной половой жизни, а с другой – положительное влияние при стимулирующих методиках.
Основные факторы риска возникновения патологии простаты
В каждом случае у пациента есть не одна, а несколько причин, вызывающих патологический процесс в этом органе. Они же значительно влияют на динамику развития заболевания, становление клинической картины, подверженность успешному лечению и общему прогнозу. Из этого разнообразия наибольшая негативная степень доказана для следующих причин:
Варианты изменений и заболеваний предстательной железы
Как и все органы в человеческом теле, простата изменяется во время болезни. Рассмотрим три таких болезненных процесса.
Воспалительные изменения предстательной железы
Чаще всего вызывается бактериальными возбудителями, реже возникает по другим причинам, в том числе и по аутоиммунным. По типу течения может быть в виде острой реакции или хронических изменений. Для острого воспаления характерным является яркость и выраженность клинических проявлений, а также их обратимость при правильной терапии. Общим названием для таких изменений является простатит с дальнейшими уточнениями типа и характера, а также стадии заболевания.
Не воспалительные изменения с увеличением объема
В данном случае речь идёт о ДГПЖ или доброкачественной гипертрофии предстательной железы, иными словами – об аденоме простаты. Суть изменений сводится к тому, что объем органа увеличивается за счет гипертрофии железистой ткани, а так как покрывающая капсула неэластичная, то гипертрофия очень быстро приводит к постепенному перекрытию уретры с характерными клиническими проявлениями. Несмотря на то, что часть клинических проявлений сходна с воспалительными, это не воспаление предстательной железы, и прогностические и лечебные подходы тут должны быть иными.
Неопластические изменения
Онкологические изменения связаны с раковым перерождением клеток и достаточно быстрым их ростом. Гистологически сама простата очень редко является источником онкологии, а рак развивается из парауретральных желез. Но ввиду высокой злокачественности, в процесс быстро вовлекается и сама железа. Поэтому особенно важно вовремя отследить эти изменения в как можно раньше подобрать эффективный метод лечения.
При первых диагностированных изменениях или сомнениях относительно состояния предстательной железы необходимо сразу обратиться к специалисту. Выжидательная тактика, самодиагностика и самолечение опасны, так как можно запустить заболевание до стадии, когда полное выздоровление будет невозможно.
Основные варианты диагностики состояния простаты
С целью установления точного диагноза при подозрениях на патологию, в современной урологии используют следующие методы диагностики:
Решение о необходимости тех или иных вариантов обследования принимает врач-уролог, опираясь на симптоматику.
Массаж простаты: заблуждения и реальность
Если под термином массаж простаты принять любое опосредованное механическое воздействие на предстательную железу, то можно выделить следующие его варианты:
Любое механическое воздействие на ткани предстательной железы является потенциально крайне опасным, рискованным и невозможным при следующих состояниях, вне зависимости от того, кто проводит воздействие – врач, партнерша или сам мужчина:
Проблема состояния простаты очень значима. Это важный фактор для мужского здоровья, комфортной интимной жизни и способности к оплодотворению. При первых подозрениях — обращайтесь к врачу. Сохранить здоровье проще, быстрее и дешевле, чем восстанавливать. И только специалист быстрое быстрое и полное решение проблем.
Дата последней редакции: 19.08.2021
Нейроэндокринная дифференцировка рака предстательной железы, что нового?
Журнал «Экспериментальная и клиническая урология» Выпуск №3 за 2015 год
Сивков А.В., Кешишев Н.Г., Ефремов Г.Д., Ковченко Г.А., Рабинович Э.З., Трудов А.А., Никонова Л.М., Ромих Ф.Д.
В предыдущих работах, посвященных нейроэндокринной дифференцировке (НЭД) рака предстательной железе (РПЖ), мы попытались осветить наиболее значимые проблемы диагностики и лечения РПЖ с учетом нейроэндокринного (НЭ) статуса опухоли [1, 2, 3, 4]. В 2014 году интерес к этой теме резко возрос: по данным базы данных медицинских и биологических публикаций PubMed в 2014 году опубликовано не менее 93 статей, а только за 1 квартал 2015 года – уже 26. В данном обзоре мы предлагаем рассмотреть новые актуальные данные по НЭД РПЖ, которые появились в литературе за последние несколько лет.
СУЩЕСТВУЮТ ЛИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ В ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЕ?
В первую очередь нейроэндокринные клетки (НЭК) присутствуют в органах, которые взаимодействуют с внешней средой, например желудочно-кишечный тракт, органы дыхания, мочеполовая система, а также кожа (клетки Меркеля и меланоциты). Тем не менее, их также обнаруживают в эндокринных железах и тканях, таких как гипоталамус, передняя доля гипофиза, эпифиз, щитовидная железы, тимус, молочная железа, поджелудочная железа и островки Лангерганса 6.
В норме НЭК присутствуют во всех отделах предстательной железы (ПЖ) при рождении. Располагаясь рассеянно в ткани железы, число НЭК значительно увеличивается во время пубертатного периода, после чего остается относительно неизменным в возрастном интервале 25 – 54 года [8]. НЭК встречаются во всех отделах ПЖ, однако прослеживается общая тенденция к их большему скоплению в области крупных протоков железы, и меньшему – в ацинарной ткани [9]. Таким образом, отмечается некая неравномерность распределения НЭК, в том числе и в здоровой ткани ПЖ [10].
Для понимания терминологии стоит сказать, что понятие “нейроэндокринный” (НЭ) может относиться и к доброкачественному и к опухолевому процессу, в то время как НЭД – относится исключительно к злокачественному заболеванию. Существующая неточность терминологии несколько затрудняет поиск материала по рассматриваемой теме [11].
НЭД РПЖ – термин, который подразумевает наличие злокачественного новообразования предстательной железы с НЭ проявлениями [12]. НЭК проявляют свойства как нейронов, так и эндокринных клеток, при этом само понятие НЭ не имеет ничего общего с раковым процессом в целом. Оно возникло в конце 1920-х годов, когда было обнаружено, что некоторые нейроны гипоталамуса секретируют свои продукты не только в синаптические щели, описанные Montuenga, а непосредственно в кровоток [5]. Впоследствии клетки, обладающие подобным (гибридным) механизмом передачи были названы НЭ, а теория получила широкое распространение [11].
Присутствие НЭ компонента при РПЖ представлено двумя основными морфологическими видами: нейроэндокринный (мелкоклеточный) рак ПЖ, когда РПЖ имеет истинно НЭ генез и НЭД при РПЖ, когда наряду с обычной аденокарциномой (АК), по тем или иным причинам, в опухолевой ткани ПЖ появляется пул НЭК. Ниже будет представлена классификация профессора J.I. Epstein и соавт., в которой перечислены возможные морфологические проявления подобных новообразований [13].
КАКОВЫ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ НЭК?
НЭК характеризуется наличием плотных цитоплазматических гранул. Ультраструктурные исследований показали: морфология этих органелл очень неоднородна по форме и размерам, что свидетельствует о существовании нескольких вариантов НЭ клеток. Тем не менее, еще в 1986 г. P.A. Abrahamsson описал общие критерии, присущие всем НЭК [14, 15]:
Согласно морфологическому представлению существует два типа НЭК ПЖ: клетки «закрытого» типа, которые обладают дендритоподобными отростками, но не достигают просвета протоков ПЖ и клетки «открытого» типа, которые имеют колбообразную форму, также обладают дендритоподобными отростками и достигают просвета протоков ПЖ. Клетки закрытого типа окружены эпителиальными клетками, однако функция подобного расположения последних не ясна. Клетки обоих типов имеют сложное строение и сообщаются с соседними эпителиальными клетками при помощи дендритоподобных отростков [16, 17].
Важной характерной особенностью НЭК является отсутствие андрогенных рецепторов (АР) [18]. Это аспект интересен еще тем, что андрогены считаются наиболее важным фактором для поддерживающим роста и размножения клеток ПЖ [19]. На моделях животных доказано, что число НЭК клеток не изменяется под влиянием кастрации, либо денервации ПЖ и пока остается неясным, какие факторы влияют на НЭК в ПЖ [20, 21].
Интересен факт, что НЭК обнаруживаются в меньшем количестве у афроамериканцев, у которых, в свою очередь, согласно статистическим данным РПЖ встречается чаще. Подобные доводы служат основой для гипотезы о протективной роли НЭК в отношении РПЖ [22]. Как и прочие НЭК, НЭК ПЖ обычно не видны при стандартной световой микроскопии с применением обычных методов окрашивания. Для их идентификации применяется иммуногистохимическое (ИГХ) исследование [23].
Основополагающие вопросы НЭД РПЖ были рассмотрены на заседании Prostate Cancer Foundation (PCF) 31 июля 2013 года. Итоги освещены в журнале The American Journal of Surgical Pathology 2014 года [13].
Одним из предметов обсуждения стала новая классификация нейроэндокринных опухолей (НЭО) ПЖ. Существующая классификация была предложена в 2004 году, утверждена ВОЗ и включает следующие пункты: 1) фокальная НЭД в обычной аденокарциноме ПЖ; 2) карциноидный рак (высокодифференцированная НЭО); 3) мелкоклеточная НЭ карцинома (низкодифференцированная НЭО).
На заседании PCF были сделаны выводы, что данная классификация несет в себе основу классификации общепринятой для всех НЭО, однако не отражает уникальных аспектов присущих только НЭО при РПЖ. Были предложены дополнения и уточнения к существующей классификации, которая приобрела следующий вид:
Рис. 1. ИГХ определение НЭД при РПЖ [24]
Новая классификация НЭД при РПЖ вносит дополнения и уточнения к существующей и, вероятнее всего, будет принята в качестве основной. Согласно новой классификации, НЭО ПЖ варьируют от обычной НЭД, до смешанных форм НЭ карциномы (рис.1). Кроме того, отдельным пунктом выделена аденокарцинома с НЭД в клетках, подобных клеткам Панета (КПКП). Данный термин был впервые использован для описания эозинофильных НЭК, которые обнаруживаются в виде отдельных островков или диффузно расположены в ПЖ [25, 26, 27, 12]. Клетки Панета обычно встречаются в кишечном тракте. КПКП морфологически напоминают клетки Панета, за что и получили такое название [28].
Появились рекомендации, касающиеся оценки НЭД и ее интерпретации. Согласно выводам, нет достоверных данных о корреляции между наличием НЭД в ПЖ и неблагоприятным клиническим прогнозом. Следовательно, пока не рекомендуется рутинно применять ИГХ наряду со стандартным патоморфологическим исследованием [12].
НЭ РПЖ, то есть карцинома РПЖ состоящая только из НЭК, выявляется примерно в 1% случаев РПЖ. Этому, как правило, сопутствует характерная мелкоклеточная недифференцированная морфологическая картина при световой микроскопии, аналогичная мелкоклеточному раку легких [29]. Уровень ПСА при таких опухолях иногда не превышает 2 нг/мл, что становится причиной позднего выявления новообразований уже на распространенных стадиях. В подобных случаях маркеры специфичные для НЭО, например ХгА, – это, пожалуй, единственный неинвазивный способ позволяющий выявить злокачественный процесс [30].
Существует несколько работ, где представлены клинические случаи пациентов с чисто НЭО ПЖ. Такие пациенты, как правило, отличаются невысоким ПСА. H.Q. Не и соавт. представили двух таких пациентов, у которых заболевание было выявлено на метастатической стадии при уровнях ПСА 0,2 и 0,73 нг/мл [31].
Известно, что наиболее распространенными органами-мишенями при метастазировании РПЖ – это забрюшинные лимфоузлы, кости и легкие. Однако, в случае НЭО ПЖ, наиболее часто метастазы поражают головной мозг, то есть также как НЭО других органов [30, 32, 33]. Так, в ходе ретроспективного исследования, включившего 16280 больных РПЖ с метастазами в головной мозг, было показано, что при НЭО ПЖ метастазы в головной мозг встречаются чаще, чем при обычной АК: 16 и 0,8% соответственно [34].
Частота смешанных опухолей АК/НЭО значительно выше, чем первичного НЭ РПЖ: в среднем 40% против 0,5-2%, соответственно. Поэтому смешанные новообразования вызывают наибольший интерес, так как, обладая свойствами НЭО, несут и типичные морфологические и клинические признаки РПЖ [35, 36, 37, 38].
КАКОВА ФУНКЦИЯ НЭК В ПЖ?
В здоровом организме нормальные НЭК выполняют комплексную регуляторную роль на тканевом уровне. Например, НЭК желудочно-кишечного тракта, которые известны как энтероэндокринные клетки, регулируют секрецию, моторику, а также рост и дифференцировку клеток в кишечнике. Для реализации подобных целей указанные клетки используют эндокринный, аутокринный, паракринный и нейрокринный механизмы, разумеется, под контролем симпатической и парасимпатической иннервации [39]. НЭК дыхательных путей контролируют морфогенез бронхиального ствола, рост и созревание клеток, и считается, что они выполняют защитную роль для стволовых клеток [7].
Роль НЭК в ПЖ окончательно не ясна, но говорить об их функциональной активности можно по тем субстанциям, которые эти клетки экспрессируют в кровь. Кроме основных трех широко известных маркеров – хромогранина А (ХгА), синаптофизина и нейронспецифической энолазы (НСЭ), НЭК синтезируют другие агенты семейства хромогранина (хромогранин В и хромогранин С), а так же различные гормон-ассоциированные субстанции: серотонин, гистамин, тиреоид-стимулирующий гормон-подобный пептид, кальцитонин, α-человеческий хорионический гонадотропин, соматостатин, бомбезин, паратиреоидный гормон-связанный белок; вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид, холецистокинин, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), глюкагон, β-эндорфин, лей-энкефалин и адреномедуллин. Способны ли НЭК ПЖ синтезировать все перечисленные агенты или хотя-бы большинство? – пока не ясно [5, 6, 23, 40, 41].
ХгА, который является одним из основных среди экспрессируемых агентов НЭК, участвует в регуляции гомеостаза кальция и сопровождает катехоламины в секреторных везикулах симпатической и адреномедуллярной системы [42], однако о специфической роли ХгА в ПЖ практически ничего не известно. Аналогично и с другими нейропептидами – их роль мало изучена. Если говорить в общем о функции НЭК в ПЖ, известно, что они играют ключевую роль в дифференциации клеток железы [43].
КАК ОПРЕДЕЛИТЬ НАЛИЧИЕ НЭД В ПЖ?
Наиболее достоверным способом, позволяющим выявить или исключить наличие НЭД, является биопсия ПЖ с последующим ИГХ анализом ткани на наличие экспрессии ХгА, синаптофизина, КИ-67, экспрессии гена ХгА и т.д. [44, 45]. В своих наблюдениях di Sant’Agnese [6] и B. Helpap [46] обнаружили, что ИГХ определение маркеров НЭД в ткани ПЖ может не всегда быть достаточным для достоверной идентификации «истинной» НЭД. Обнаружение этих продуктов при ИГХ анализе может означать лишь хранение этих субстратов в клетке, а не обязательную их экскрецию в кровь. Поэтому считается, что наиболее специфичным методом обнаружения активности НЭК является анализ экспрессии гена к хромогранину А в ПЖ путем ПЦР [45, 47].
Относительно новым методом, разработанным для определения НЭО и их метастазов, является сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (ССР). Данный метод позволяет выявить гиперэкспрессию соматостатиновых рецепторов II типа на поверхности клеток НЭО. Некоторые авторы считают, что положительная экспрессия ССР определенно коррелирует с НЭД [48]. В последнее время в литературе появляются работы по исследованию диагностической ценности ПЭТ КТ (позитронно-эмиссионной компьютерной томографии) для оценки экспрессии ССР у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ). Так G. Savelli и соавт. в исследовании III фазы оценивали накопление препарата GA-DOTATOC с применением ПЭТ КТ у 6 пациентов с КРРПЖ. В результате из 6 пациентов у двух было выявлено накопление радиофармпрепарата в костях или легких. Авторы делают вывод, что ПЭТ КТ является многообещающим методом, но требуется проведение широкомасштабных исследований [49].
В 2008 году нами было проведено исследование диагностической значимости Октреотида 111In («Фарм Синтез», Россия) – синтетического аналога природного нейропептида cоматостатина, меченного 111In. В основе метода лежит связывание Октреотид 111In с соматостатиновыми рецепторами (S2, S5) НЭК ПЖ, что позволяет визуализировать их методами радионуклидной диагностики. В исследование было включено 5 пациентов КРРПЖ в стадии T3-4N1M1. У 3 пациентов из 5 было выявлено накопление Октреотида 111In в предстательной железе, у одного – в отдаленных метастатических лимфатических узлах (рис. 2А, 2Б).
Рис. 2А. Выделение препарата Октреотида 111In
Рис. 2Б. Накопление препарата Октреотида 111In в ПЖ и MTS лимфоузлах
Однако, выполнение биопсии ПЖ возможно не каждому больному, прежде всего, по экономическим причинам, а также из-за соматического состояния большинства больных, особенно если речь идет о кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ). Поэтому актуальным является внедрение в клиническую практику сывороточных маркеров, использование которых даст возможность неинвазивным путем определить НЭД при РПЖ [50, 51].
В 2012 мы показали, что ХгА это наиболее значимый маркер НЭД при РПЖ. И сегодня, по-прежнему, ХгА остается наиболее применимым маркером НЭД. Его чувствительность составляет 60-90% [52], специфичность, по некоторым данным, равна 10-35% 53.
ХгА является представителем гранинов – кислых секреторных белков. Продуцирование и накапливание ХгА происходит в секреторных гранулах НЭК [56]. Функция ХгA окончательно не установлена [57]. Считается, что ХгA может иметь внеклеточную биологическую активность и действовать как аутокринно-паракринный регулятор в секреторных процессах. Кроме того, ХгA способен модулировать процессинг гормональных пептидов, потому что в нем имеется несколько двухосновных участков, которые, возможно, служат конкурентоспособными основаниями для протеолитических ферментов [57].
D. Kadmon и соавт. представили работу, в которой указали на то, что ХгА – это основной нейроэндокринный белок, в 48% продуцируемый метастатическими опухолями [58]. Позже были опубликованы данные, согласно которым определение этого маркера в крови больного РПЖ указывает на НЭД не только метастатической опухоли, но и первичного РПЖ [59]. Некоторые авторы утверждают, что ХгА выступает как независимый прогностический маркер при клиническом стадировании РПЖ [60], в то время как другие не согласны с данным утверждением [61].
Повышение ХгА в сыворотке крови чаще встречается у пациентов с КРРПЖ. Кроме того, существует достоверная корреляция между экспрессией ХгА и наличием отдаленных метастазов [62]. Пациенты РПЖ с высоким уровнем ХгА имеют достоверно худший прогноз, по сравнению с пациентами, у которых НЭД опухоли не выявлена [62].
A. Angelsen и соавт. выявили корреляцию между тканевым ХгА и сывороточным ХгА у пациентов РПЖ, где повышение тканевого ХгА соответственно сопровождалось повышением сывороточного ХгА [63].
M. Tarján провел исследование, в которое вошло 40 пациентов в равных пропорциях с метастатическим и неметастатическим РПЖ. Во всех 40 случаях проводили ИГХ анализ ХгА при пересмотре гистологического материала. Повышение ХгА было выявлено в 14 (78%) из 20 случаев РПЖ с метастазами. Интересен факт, что при неметастатическом РПЖ тканевой экспрессии ХгА ни в одном случае выявлено не было. По итогам работы был сделан вывод, что НЭД при РПЖ, очевидно, является признаком агрессивного и неблагоприятного течения заболевания [64].
C. Сhuang и соавт. показали, что ХгА может на ранних этапах указывать на неэффективность гормональной терапии, в то время как уровень ПСА сохраняется на низком уровне [65].
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ХгА
В последнее время в мировой литературе было представлено несколько работ, посвященных изучению прогностической ценности ХгА. C. De Nunzio и соавт. выполнили биопсию ПЖ 1018 мужчинам с ПСА ниже 10 нг/мл. При этом у всех пациентов был проведен анализ крови на ХгА. По данным исследования ХгА коррелировал только с возрастом пациентов, но не был связан с низкой дифференцировкой РПЖ (p=0,74). Авторы считают, что ХгА сыворотки крови не является обязательным маркером среди пациентов с ПСА ниже 10 нг/мл [66].
Прогностическую роль ХгА оценили L. Masieri и соавт., уровень XrA они определяли перед проведением радикальной простатэктомии (РПЭ). В исследование вошло 306 больных РПЖ. Средний уровень ХгА составил 68 нг/мл. По данным исследования, единственный критерий с которым коррелировал ХгА, оказался возраст пациентов (p 50% и >80% в 1-й группе составило соответственно 38,9% и 16,7%. Во 2-й группе – 26,7% и 6,7%, соответственно. Стабилизация уровня ПСА составила 41,7% и 53,3% соответственно в 1-й и 2-й группах лечения. Больший клинический эффект наблюдали у больных, ранее не получавших цитотоксическую терапию [84].
В наше исследование от 2013 года было включено 49 мужчин с КРРПЖ. Пациенты были разделены на 2 группы. В группу I вошли 21 пациент с повышенным уровнем Хромогранина А (5,9 нмоль/л), в группу II – 28 больных с нормальным уровнем Хромогранина А (1,6 нмоль/л). Комбинированная терапия включала назначение Октреотида Депо в дозе 20-30 мг каждые 28 дней в комплексе с дексаметазоном 4 мг в течение 1 месяца, затем доза была постепенно снижена до 1 мг в день. Также пациенты принимали аналоги ГнРГ, за исключением тех, у кого ранее была выполнена хирургическая кастрация. Каждые 28 дней мы определяли уровень ПСА и ХгА у всех пациентов до проведения инъекции Октреотида депо. Были получены следующие результаты: в группе I (21 пациент) было отмечено снижение ПСА ≥ 25% у 15 (71%) пациентов, у 11 (52%) снижение ПСА составило ≥ 50%, и у 6 (29%) пациентов ответ на лечение отсутствовал. Во II группе снижение ПСА ≥ 25% было выявлено у 10 (36%) пациентов, снижение ≥ 50% отмечено у 4(14%) пациентов и у 18 (64%) пациентов наблюдался рост ПСА на фоне проводимого лечения (p