доза ингаляционных глюкокортикостероидов для лечения бронхиальной астмы подбирается с учетом
Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы
Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования обострений заболевания. В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 семейства 3А, синтез которых кодируется генами, имеющими высокую степень полиморфизма. Кроме того, глюкокортикостероиды являются субстратами Р-гликопротеина, кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости, который также обладает высокой степенью полиморфизма. Изменение уровня метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, а также их активного транспорта через клеточную мембрану может оказывать влияние на эффективность и безопасность этих лекарственных средств. В настоящее время проводится поиск других возможных геновкандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов. Целью данного обзора было обобщить имеющуюся информацию о фармакогенетических особенностях ингаляционных глюкокортикостероидов и механизмах межиндивидуальной вариабельности их эффективности и безопасности в терапии бронхиальной астмы.
Бронхиальная астма – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, развивающееся у людей любого возраста [1]. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит бронхиальная гиперреактивность, которая приводит к развитию обратимой бронхиальной обструкции, проходящей спонтанно или под действием специфической терапии. Клинически бронхиальная астма проявляется повторяющимися эпизодами одышки, чувства заложенности в груди, кашля, появлением свистящих хрипов [2]. В результате частых и длительных приступов возникают нарушения в кислородном балансе организма и инфекционные осложнения, а в конечном итоге нарушается функция других органов и систем. В мире бронхиальной астмой страдают около 300 миллионов человек [1].
Для лечения бронхиальной астмы применяют патогенетические лекарственные средства, позволяющие контролировать течение заболевания, а также препараты неотложной помощи, используемые при обострениях [1,3]. Ингаляционные глюкокортикостероиды являются препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы, а также могут быть использованы для купирования ее обострений [1]. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ингаляционные препараты обладают высокой селективностью, т.е. преимущественно оказывают противовоспалительное действие в дыхательных путях и вызывают минимальные системные проявления. Тем не менее, у некоторых пациентов, особенно с тяжелыми формами бронхиальной астмы, возможно развитие системных нежелательных лекар ственных реакций, включая подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [4,5], изменение метаболизма костной ткани 8, снижение скорости роста у детей [9,10], нарушение свертывания крови [11,12], образование катаракты и глаукомы [13,14]. К местным нежелательным эффектам ингаляционных глюкокортикостероидов относятся орофарингеальный кандидоз (525% больных), дисфония (5-58%), рефлекторный кашель и фарингит (4-25%) 18. В клиническом исследовании среди 639 детей с бронхиальной астмой развитие хотя бы одного из указанных местных нежелательных эффектов при лечении ингаля ционными глюкокортикостероидами было отмечено у 63,3% детей младше 6 лет и 59,5% детей старшего возраста [19].
Существует еще одна проблема, связанная с приемом ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме, – это вариабельная чувствительность к данным препаратам [20,21]. У части больных бронхиальная астма плохо поддается лечению и характеризуется относительной резистентностью к глюкокортикостероидам [1], а примерно в 30% случаев терапия ингаляционными глюкокортикостероидами оказывается неэффективной [20,22]. Вариабельность эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов может быть связана с особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации из организма. При ингаляционном введении приблизительно 10-20% дозы глюкокортикостероидов попадает в дыхательные пути, остальная же часть проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте [23]. Соответственно, метаболизм ингаляционных глюкокортикостероидов происходит в основном в клетках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Одним из факторов, определяющих терапевтический эффект, т.е. местную противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов, является уровень их метаболизма. Быстрая инактивация активного вещества в легочной ткани может привести к снижению местной эффективности препарата. С другой стороны, нежелательные системные реакции ингаляционных глюкокортикостероидов зависят от количества активного вещества, поступающего в системный кровоток, т.е. от системной биодоступности, которая складывается из ингаляционной и оральной биодоступности.
Изоферменты цитохрома Р450
В метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов принимают участие изоферменты цитохрома Р450 (CYP) семейства 3А [24]. Метаболизм в печени происходит преимущественно под действием изофермента CYP3A4, в клетках легочной ткани – под действием CYP3A5. Считается, что CYP3A7 активен только в печени плода, а к 6-12 месяцам жизни его активность снижается [25]. Однако последние исследования показали наличие экспрессии CYP3A5 и CYP3A7 в клетках печени у взрослых, а CYP3A7 – в клетках легочной ткани [26,27]. Активность системы цитохрома Р450 зависит от многих факторов. Различные вещества способны как индуцировать, так и ингибировать активность неко торых изоформ. Кроме того, одним из факторов, определяющих межиндивидуальную вариабельность биотрансформации веществ при участии изоферментов системы цитохрома Р450, является полиморфизм генов, кодирующих соответствующие изоферменты. Вариан тами таких полиморфизмов могут быть точечные замены нуклеотидов, делеции или дупликации. В результате может происходить снижение или повышение активности или концентрации кодируемых белков [28]. Таким образом, изменение метаболизма ингаляционных глюкокортикостероидов, обусловленное полиморфизмом различных генов, может быть причиной межиндивидуальных различий эффективности и безопасности этих лекарственных средств.
В 2013 году в клиническом исследовании у 268 детей с бронхиальной астмой было показано влияние аллеля CYP3A4*22 гена, кодирующего CYP3A4, на эффективность терапии ингаляционным флутиказона пропионатом, которую оценивали с помощью специального вопросника. При генотипировании у 20 человек был выявлен аллель CYP3A4*22 Т (С/Т), остальные респонденты были гомозиготами и имели генотип С/С. Гомозигот по Т аллелю идентифицировано не было. Эффективность флутиказона пропионата достоверно отличалась у гомозигот и гетерозигот. Присутствие Т аллеля, отвечающего за снижение активности изофермента CYP3A4, было ассоциировано с повышением эффективности терапии [29].
В 2015 году в исследовании у 64 детей в возрасте от 2 до 17 лет с бронхиальной астмой изучали влияние полиморфизмов генов семейства CYP3A на эффективность терапии ингаляционным беклометазона дипропионатом, которую также оценивали с помощью вопросника [30]. Два полиморфных варианта гена CYP3A5 были ассоциированы с улучшением контроля над течением бронхиальной астмы. У пациентов с генотипом CYP3A5*3/*3 эффективность ингаляционного глюкокортикостероида была выше, чем у носителей генотипов CYP3A5*1/*3 и CYP3A5*1/*1. Большинство представителей европеоидной расы являются гомозиготами по полиморфному варианту CYP3A5*3, отвечающего за экспрессию неактивной формы изофермента CYP3A5 [30].
Тем не менее, влияние данных и других полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р450, которые участвуют в метаболизме ингаляционных глюкокортикостероидов, на эффективность препаратов этой группы нуждается в дополнительном изучении.
Р-гликопротеин
Еще один фактор, влияющий на фармакокинетику ингаляционных глюкокортикостероидов, – активность транспортных белков, субстратами которых являются глюкокортикостероиды. Р-гликопротеин представляет собой трансмембранный АТФ-зависимый белок-переносчик, кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости MDR1 (ABCB1). Экспрессия Р-гликопротеина происходит на цитоплазматической мембране энтероцитов, гепатоцитов, клеток проксимальных почечных канальцев, а также эндотелиоцитов гистогематических барьеров [28]. Субстратами Р-гликопротеина являются многие лекарственные средства, в том числе глюкокортикостероиды. При помощи данного транспортера осуществляется активный процесс выведения глюкокортикостероидов из клетки. Во многих исследованиях была показана зависимость эффективности терапии глюкокортикостероидами от полиморфизмов гена MDR1 33. Полиморфизм С3435T гена MDR1 оказывал влияние на эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33]. Таким образом, изменение экспрессии данного белка также может определять межиндивидуальную вариабельность эф фек тивности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой.
Глюкокортикостероидные рецепторы
Наиболее изученным фактором является связывание с глюкокортикостероидным рецептором. Изменение аффинности рецептора или его транслокация, на при мер, вследствие фосфорилирования циклин зависимыми киназами и митоген активируемыми про теин киназами (МАРК), может способствовать снижению действия глюкокортикостероидов. Экспрессия глюкокортикостероидного рецептора кодируется геном NR3C1 [36]. Существуют две основные изоформы глюкокортикостероидного рецептора: альфа-изоформа, обладающая высоким аффинитетом к глюкокорти костероидам и способная связываться с ДНК и транскрипционными факторами, и бета-изоформа, связывающаяся только с ДНК, но не с транскрипционными факторами, и не взаимодействующая с глюкокортикостероидами [36]. Нарушение баланса альфа- и бета-форм глюкокортикостероидного рецептора в клетке может привести к изменению эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. К факторам, способным повлиять на этот баланс, относятся воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин-1. В настоящее время широко изучаются полиморфизмы гена NR3C1, кодирующего глюкокортикостероидный рецептор. Было показано влияние около 40 полиморфных вариантов данного гена на функцию глюкокортикостероидного рецептора [37], а также на эффективность и безопасность терапии кортикостероидами [33,38-41]. Например, полиморфизмы rs104893908, rs104893914, rs104893910, rs41423247, rs6195 данного гена оказывали влияние на эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой [33,40,41], хотя в литературе имеются и противоположные данные [42], что требует дальнейшего изучения данного вопроса.
Другие гены-кандидаты
В фармакогенетических исследованиях ведется поиск и других возможных генов-кандидатов, которые на том или ином этапе могут повлиять на действие ингаляционных глюкокортикостероидов. В 2009 году было показано, что эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой зависит от полиморфизмов rs4980524, rs6591838, rs2236647 гена стрессиндуцированного фосфопротеина 1 STIP1, влияющего на функцию белка теплового шока 70 (HPS70) [43]. Возможно, модуляция экспрессии HPS70 изменяет образование комплекса глюкокортикостероидный рецептор-глюкокортикостероид, что, в свою очередь, отражается на эффективности лекар ственных средств.
В 2005 году было выявлено статистически значимое изменение эффективности терапии будесонидом у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2230739 гена ADCY9 аденилатциклазы 9 [44]. Возможно, в данном случае играет роль внегеномный механизм действия комплекса рецептор-глюкокортикостероид, опосредованный вторичными посредниками, в частности, аденилатциклазой. В другом исследовании эффективность и безопасность ингаляционных кортикостероидов у больных бронхиальной астмой зависели от полиморфного маркера rs242941 (G>T) гена, кодирующего рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR1), который влияет на уровень эндогенных глюкокортикостероидов [45]. Позднее в 2011 году была продемонстрирована взаимосвязь между эффективностью терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой и полиморфизмом rs37973 (A>G) глюкокортикоид-индуцированного транскрипционного гена-1 (GLCCI1) [46]. Изучались также полиморфизмы гена TBX21, кодирующего транскрипционный фактор Т-бета 21. Последний индуцирует дифференцировку наивных Т лимфоцитов в сторону Т-хелперов 1 типа и снижает образование Тхелперов 2 типа. Замена гистидина на глутамин в позиции 33 полиморфизма rs2240017 данного гена приводит к повышению эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой [47,48]. В 2012 году было продемонстрировано влияние полиморфизмов rs3127412 (C>T) и rs6456042 (A>C) T-гена, кодирующего мезодермальный транскрипционный фактор, на эффективность ингаляционных глюкортикостероидов [49]. Ранее в 2010 году была показана статистически значимая разница эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у мутантных гомозигот по полиморфному маркеру rs2781667 гена аргиназы 1 (ARG1) по сравнению с немутантными гомозиготами [50]. В 2009 году был выявлен полиморфизм гена рецептора нейрокинина 2 (NK2R), который, возможно, изменяет активность биологически активного пептида нейрокинина А, принимающего участие в воспалительном процессе [48]. Замена глицина на глутамат в позиции 231 данного гена сопровождалась статистически значимым снижением эффективности терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхиальной астмой. В литературе имеются данные о влиянии полиморфизма rs28364072 гена низкоаффинного рецептора иммуноглобулина E (FCER2), являющегося ключевым регулятором IgE-опосредованного иммунного ответа, на эффективность терапии ингаляционными глюкокортикостероидами у пациентов с бронхильной астмой [51]. В табл. 1 представлены указанные гены-кандидаты.
| Ген | Полиморфизм | rs | Комментарии |
|---|---|---|---|
| CYP3A4 | *22 522-191C>T | rs35599367 | Снижение активности изофермента; ассоциирован с улучшением контроля над течением астмы [34] |
| CYP3A5 | *3 689-1G>A | rs776746 | Экспрессия неактивной формы изофермента; ассоциирован с улучшением контроля над течением астмы [35] /td> |
| MDR1 (ABCB1) | *6 3435C>T | rs1045642 | Снижение экспрессии Р-гликопротеина; ассоциирован с резистентностью к ингаляционным глюкокортикостероидам [38] |
| NR3C1 | 142675126T>A | rs104893908 | Резистентность к глюкокортикостероидам [38,45,46] |
| 142662279C>T | rs104893914 | ||
| 142661547A>C | rs104893910 | ||
| 647C>G | rs41423247 | ||
| 143399752A>G | rs6195=rs56149945 | ||
| FCER2 | 2206T>C | rs 28364072 | Влияние на регуляцию IgE-опосредованного иммунного ответа; ассоциирован с ухудшением контроля над течением бронхиальной астмы [51] |
| STIP1 | 64191787G>T | rs4980524 | Влияет на функцию белка теплового шока 70; ассоциирован с улучшением ОФВ1 |
| 64191884A>G | rs6591838 | на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [43] | |
| 64197133C>T | rs2236647 | ||
| NK2R | G231E G>A | Влияние на активность нейрокинина А; ассоциирован с улучшением ОФВ1 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [48] | |
| ARG1 | 57+665C>T | rs2781667 | С аллель ассоциирован со снижением эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов [50] |
| TBX21 | H33Q C>G | rs 2240017 | Влияет на функцию транскрипционного фактора Т-бет 21; ассоциирован с улучшением ОФВ1 при терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [47,48] |
| GLCCI1 | 7968245A>G | rs37973=rs37972 | Ассоциирован с улучшением ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами [46] |
| T-ген | 166122073C>T | rs3127412 | Отвечает за экспрессию мезодермального транскрипционного фактора; влияние |
| 166121254A>C | rs6456042 | на ОФВ1 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [49] | |
| CRHR1 | 45815154G>T | rs242941 | Ассоциирован с улучшением ответа на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами [45] |
| ADCY9 | 3983435A>G | rs2230739 | Мутантный аллель ассоциирован с улучшением ОФВ1 на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидами [44] |
Заключение
Фармакогенетические исследования могут иметь большое значение в изучении эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой. Генетические особенности пациентов могут оказать помощь как в непосредственном выборе того или иного ингаляционного глюкокортикостероида в зависимости от его фармакокинетических свойств, так и в подборе дозы лекарственного препарата, что может сособствовать повышению эффективности терапии и снижению риска развития нежелательных лекарственных реакций.
Место системных глюкокортикостероидов в терапии бронхиальной астмы
Центральным звеном в патогенезе бронхиальной астмы (БА) является хроническое аллергическое воспаление нижних дыхательных путей [1]. Это обстоятельство определяет выбор глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве основных и наиболее эффективных лекарственных с
Центральным звеном в патогенезе бронхиальной астмы (БА) является хроническое аллергическое воспаление нижних дыхательных путей [1]. Это обстоятельство определяет выбор глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве основных и наиболее эффективных лекарственных средств (ЛС), применяемых для базовой (ежедневной) терапии БА и лечения обострений этого заболевания [2].
ГКС в настоящее время рассматриваются как наиболее эффективные препараты для базовой терапии БА. Согласно принятой в доказательной медицине [3] шкале оценки, применение ГКС относится к рекомендациям высшего уровня (уровень рекомендаций А). В большом числе исследований применение этих ЛС сопровождалось значительным улучшением функции дыхания, ростом показателей спирометрии, уменьшением выраженности симптомов бронхиальной астмы, снижением бронхиальной гиперреактивности и улучшением качества жизни [4] (уровень доказательности А). Таким образом, ГКС положительно воздействуют практически на все проявления БА и должны постоянно применяться у всех больных, за исключением пациентов с легким интермиттирующим течением заболевания [2].
Широкое внедрение ГКС в практику лечения БА стало возможно лишь с появлением форм, использующихся для ингаляций. Применение ингаляций ГКС позволило, во-первых, усилить местные (по отношению к дыхательным путям) эффекты кортикостероидной терапии, а во-вторых, уменьшить выраженность и частоту нежелательных лекарственных реакций (НЛР), связанных с системным действием этих препаратов.
Использование ГКС в виде ингаляций позволяет полностью избежать у больных развития таких грозных осложнений ГКС-терапии, как язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, стероидный диабет и гипертензия. С другой стороны, при применении ГКС в форме ингаляций реже возникают такие НЛР, как синдром Кушинга, вторичная надпочечниковая недостаточность, глаукома и т. д. [4].
Вместе с тем при всех достоинствах этого метода ингаляционные ГКС в ряде случаев оказываются недостаточно эффективными.
Таким образом, вопрос о применении системных ГКС (ГКС для приема внутрь, внутривенно или внутримышечно в виде препаратов пролонгированного действия — депо-форм) остается достаточно актуальным, несмотря на высокий риск НЛР и наличие менее «опасных» ингаляционных форм.
Выбор препарата для системного применения
Современные руководства по клинической практике [2] рекомендуют применять для лечения БА средства, обеспечивающие сочетание высокой противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активности. Из таблицы видно, что в наибольшей степени этим требованиям отвечают такие ЛС, как преднизолон и метилпреднизолон.
Фармакокинетика системных ГКС, применяемых для терапии БА
С точки зрения фармакокинетики эти ЛС отличает высокая (около 100%) биодоступность при приеме внутрь. У преднизолона и метилпреднизолона максимальная концентрация в крови отмечается уже через 0,5—1,5 ч после приема. На скорость их всасывания может оказывать влияние одновременный прием пищи — при этом скорость всасывания уменьшается, но биодоступность остается на прежнем уровне. Эти ЛС быстро метаболизируются в печени (период полувыведения составляет соответственно 60 и 200 мин) и выделяются с мочой в виде конъюгатов серной и глюкуроновой кислот.
Вместе с тем благодаря высокой липофильности преднизолон и метилпреднизолон активно распределяются в тканях организма, а период полувыведения из тканей составляет у них 0,5—1,5 сут. [8].
Эффективность ГКС усиливается при одновременном назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов. Индукторы микросомальных ферментов печени — фенобарбитал, фенитоин, рифампицин — снижают эффективность этих ЛС.
ГКС ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессоров, нестероидных противовоспалительных средств.
Важным для терапии БА является взаимодействие ГКС с b2-адреностимуляторами. При систематическом приеме стимуляторов b2-адренорецепторов достаточно быстро развивается толерантность к их бронхолитическому действию (происходит снижение чувствительности рецепторов — десенситизация и уменьшение их числа — down-регуляция) [10]. ГКС способны увеличивать число b-адренорецепторов, повышая их транскрипцию, и препятствуют развитию десенситизации и down-регуляции [11, 12].
Фармакодинамика и НЛР системных ГКС, применяемых для терапии БА
По своим фармакодинамическим особенностям преднизолон и метилпреднизолон практически не отличаются друг от друга. Оба препарата обладают выраженным противовоспалительным действием (преимущественно при аллергической и иммунной формах воспалительного процесса), подавляют синтез простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, вызывают уменьшение проницаемости капилляров, снижают хемотаксис иммунокомпетентных клеток и подавляют активность фибробластов, Т-лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов [8, 9].
С другой стороны, применение этих ЛС приводит к задержке в организме натрия и воды (благодаря увеличению реабсорбции в дистальных почечных канальцах) и увеличению массы тела.
Уменьшение под воздействием ГКС всасывания кальция с пищей, снижение его накопления в костной ткани и усиленная экскреция кальция с мочой создают предпосылки для развития другой НЛР ГКС — остеопороза. При длительном применении преднизолона и метилпреднизолона отмечается развитие синдрома Кушинга, стероидного диабета, стимуляция катаболических процессов в коже, костной ткани и мышцах (вплоть до развития мышечной дистрофии и поражений кожных покровов). Эти препараты могут вызывать повышение уровня артериального давления (стероидная гипертензия), лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению.
Длительное применение системных ГКС (особенно в сочетании с хронической гипоксией) вызывает образование стероидных язв желудка и повышает риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ.
Одним из самых неприятных последствий длительного использования ГКС является развитие вторичной надпочечниковой недостаточности при отмене ГКС. Риск возникновения вторичной надпочечниковой недостаточности существенно повышается:
Особенности фармакодинамики системных ГКС у больных БА
При приеме 40 мг преднизолона внутрь препарат начинает действовать (показатель, оцениваемый у больных БА по величине прироста объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ1) уже через 3 ч после приема препарата [13,14,15]. Максимальный эффект (по влиянию на бронхиальную проходимость) отмечается через 9 ч после приема препарата и сохраняется даже спустя 24 ч после однократного приема. Уровень ОФВ1 достигает исходной величины через 36 ч [13,14,15]. Эти данные относятся к больным БА в стабильном состоянии. Метаанализ применения ГКС у больных с тяжелым (уровень ОФВ1 10% от исходного). При этом максимальный ответ на лечение преднизолоном был отмечен уже спустя 5,1 сут. [17].
В целом эффективность системных ГКС у больных БА носит дозозависимый характер и повышается при постоянном приеме этих ЛС по сравнению с альтернирующим [16]. Эффективность системных ГКС при купировании обострений БА (оценивается по числу больных, которые благодаря использованию системных ГКС избежали госпитализации в стационар) значительно выше, если они применяются в течение первого часа после появления симптомов обострения [2].
ПРИМЕНЕНИЕ СИСТЕМНЫХ ГКС НА ПРАКТИКЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
С точки зрения доказательной медицины для назначения системных ГКС можно выделить несколько показаний [2].
Терапия обострения БА
Согласно глобальной стратегии по бронхиальной астме, системные ГКС должны применяться при всех обострениях БА4 (уровень рекомендаций A), кроме самых легких, особенно в тех случаях, когда [2]:
Исходя из этих рекомендаций для купирования обострений ГКС следует принимать перорально, так как назначение этих ЛС внутривенно не обеспечивает дополнительных преимуществ. Внутривенно ГКС должны применяться только у тех больных, которые по ряду причин не могут принимать таблетированные ЛС (уровень рекомендаций А).
Лучшие результаты отмечаются при назначении ГКС в течение первого часа после появления симптомов обострения (уровень рекомендаций В) [2].
Лечение обострения начинают с применения преднизолона внутрь в дозах от 60 до 80 мг или гидрокортизона — от 300 до 400 мг в день. Эти дозы являются адекватными для большинства госпитализированных пациентов (уровень рекомендаций В) [2].
Продолжать терапию ГКС следует в течение 10–14 дней у взрослых и 3—5 дней у детей (уровень рекомендаций D), хотя в ряде случаев, например при длительном сохранении симптомов обострения, курс лечения может быть продлен до трех недель (уровень рекомендаций С) [18].
Доказательств преимуществ постепенного снижения доз пероральных ГКС не существует (уровень рекомендаций B) [19], поэтому отмену ГКС следует проводить одномоментно. Разумеется, в этом случае больной должен заранее (за несколько дней до отмены преднизолона) начать прием ингаляционных ГКС.
Постепенное снижение дозы показано в тех случаях, когда больной принимал системные ГКС более 2—3 недель. В этом случае дозу уменьшают постепенно (в течение нескольких недель). Аналогичная ситуация может возникнуть и в том случае, когда больному не были заблаговременно назначены ингаляционные ГКС, так как нельзя отменять прием ГКС внутрь до присоединения к терапии ингаляционных ГКС.
Обычно после выписки из стационара пациенты продолжают прием системных ГКС (30—60 мг/сут.), по крайней мере, в течение 7—10 дней5 (уровень рекомендаций А) [19], особенно если в условиях стационара не были назначены ингаляционные ГКС.
Тяжелое течение БА
Больные с очень тяжелым течением БА, у которых симптомы заболевания сохраняются несмотря на применение максимальных доз ингаляционных ГКС, являются кандидатами для терапии системными ГКС. При этом назначению ГКС внутрь должно предшествовать применение всех имеющихся в распоряжении врача дополнительных средств для контроля за течением БА (пролонгированные b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) (уровень рекомендаций А) [2]. Больные, требующие постоянного приема ГКС внутрь, должны наряду с этим получать ингаляционные ГКС (уровень рекомендаций А) [2], для того чтобы уровень поддерживающей дозы был минимальным. Для длительной терапии пероральными ГКС прием препаратов следует назначать однократно утром каждый день или через день [2].
«Трудная» астма
«Трудная» астма — термин, который ввел в медицинский обиход Barnes в середине 90-х годов [6]. Это понятие объединяет несколько форм бронхиальной астмы, представляющих особые трудности для терапии: лабильная астма (см. выше), БА, связанная с менструальным циклом, ГКС-резистентная астма, БА у больных с гиперчувствительностью к грибковым и профессиональным аллергенам и т. д. Отличительной чертой большинства форм «трудной» астмы является необходимость ежедневного приема ГКС внутрь (в ряде случаев в высоких дозах).
Безопасность лечения
Применение ГКС внутрь требует постоянного контроля со стороны врача за безопасностью лечения и коррекции неизбежных осложнений. Больной должен быть информирован о возможных НЛР, а также использовать простейшие правила их профилактики (например, прием препарата только в утренние часы).
Наиболее актуальными в этом плане представляются следующие меры:
У больных герпесом, а также у лиц, контактировавших с больными ветряной оспой, применение ГКС необходимо немедленно прекратить.
Заключение
Системные ГКС продолжают занимать важное место в терапии БА благодаря своей высокой эффективности, однако их применение неизбежно сопровождается развитием НЛР. Цель врача — правильно определить показания к использованию системных ГКС, максимально уменьшить объем их использования за счет комбинирования с ингаляционными ГКС и другими ЛС (пролонгированные b2-агонисты, пролонгированные теофиллины и т. д.) или применения альтернирующих курсов лечения.
С другой стороны, не следует пренебрегать назначением коротких (и относительно безопасных) курсов ГКС у больных с обострением БА или оттягивать их назначение до последнего. Применение ГКС внутрь представляет собой общепризнанную терапевтическую тактику лечения БА и служит в первую очередь интересам самого больного.
Однако во всех случаях применения ГКС необходим целенаправленный контроль и последующая коррекция неизбежно возникающих НЛР.
А. Н. Цой, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Архипов
ММА им. И. М. Сеченова, Москва