дрожательная форма болезни вильсона коновалова
Болезнь Вильсона-Коновалова, как причина тремора рук в молодом возрасте
Часто, мы не сразу обращаем внимание на появление у себя или близких людей подрагивания или дрожания рук. Особенно тревожно, если этот симптом появляется в молодом возрасте. В чем причина? Разобраться с этим – задача специалиста…
Проверьте себя:встаньте, вытяните перед собой руки, попробуйте дотронуться до носа с открытыми и закрытыми глазами*. Если в процессе этого несложного упражнения у вас появляется дрожание рук, то вам следует обратиться к врачу-неврологу.
МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА
Консультирует врач-невролог: Федорова Тамара Федоровна, кандидат медицинских наук, доцент, участник рабочей группы по редким и орфанным болезням г. С-Петербурга, по разработке стандарта ведения регистров и специализированной медицинской помощи пациентам с болезнью Вильсона-Коновалова
Тремор рук в молодом возрасте
Что такое Болезнь Вильсона-Коновалова?
Болезнь Вильсона-Коновалова – тяжелое прогрессирующее хроническое заболевание, связанное с нарушением обмена меди в организме человека и имеющее наследственную предрасположенность. Из-за нарушения синтеза ферментов необходимых для выведения меди из организма, медь задерживается и накапливается в его тканях, поражая органы, в первую очередь страдают печень и головной мозг. Очень важно вовремя и правильно диагностировать болезнь Вильсона-Коновалова, так как требуется пожизненное лечение. Без лечения заболевание прогрессирует, необратимо поражая печень, головной мозг и почки, что быстро приводит к смерти.
В зависимости от того, какие органы страдают от избытка меди в первую очередь различают пять основных форм болезни:
При этом болезнь может проявляться множеством различных симптомов, связанных с поражением печени и головного мозга, что затрудняет постановку диагноза на ее ранних стадиях. В моей лечебной практике были пациенты с гепатолентикулярной дегенерацией, которые в течение месяцев и, даже, лет получали лечение по поводу других заболеваний.
Неврологические симптомы включают
Для постановки правильного диагноза следует исключить другие заболевания, которые могут быть причиной тремора в молодом возрасте:
Почему болезнь Вильсона Коновалова вызывает дрожание (тремор) рук?
Накопление меди в головном мозге приводит к гибели нейронов. Это вызывает поражение различных отделов и структур головного мозга, отвечающих за речь,двигательные и когнитивные функции. Дрожание (тремор) возникает из-за поражения структур мозга, имеющих отношение к регуляции мышечного тонуса и произвольному контролю движений (мозжечок, базальные ганглии).
Дрожание является одним из распространенных симптомов болезни Вильсона-Коновалова, очень часто оно является первым признаком болезни и начинается с верхних конечностей, затем распространяясь на ноги и голову. В покое дрожание, как правило, отсутствует, а появляется при смене положения тела, физической нагрузке и эмоциональном напряжении.
Когда надо обратиться к неврологу при дрожании (треморе) рук?
Появление тремора (дрожания) рук во всех случаяхявляется поводом для обращения к врачу. Если тремор имеет постоянный характер и не связан с чрезмерной физической нагрузкой, приемом алкоголя или излишним нервным перенапряжением, необходима консультация врача-невролога для уточнения причины и постановки диагноза.
В сферу моих клинических интересов входит диагностика и лечение болезни Вильсона-Коновалова и заболеваний нервной системы, при которых может возникать тремор рук в молодом возрасте.
Болезнь Вильсона-Коновалова у детей
Общая информация
Краткое описание
Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «28» ноября 2017 года
Протокол №33
Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях и сочетанному поражению паренхиматозных органов (прежде всего печени) и головного мозга (преимущественно подкорковых ядер).
NB! Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который локализован на 13 хромосоме в локусе 13q14.3 и кодирует медь транспортирующую АТФ-азу Р-типа – ATP7B.
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| E83.0 | Нарушение обмена меди (Болезнь Вильсона-Коновалова) |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| анти-LC | антитела к цитозольному антигену печени |
| анти-LKM | антитела к микросомам печени и почек |
| анти-LP | антитела к белкам печени и поджелудочной железы |
| анти-SLA | антитела к растворимым печеночным антигенам |
| БВК | болезнь Вильсона-Коновалова |
| БХАК | биохимический анализ крови |
| ГГТП | Гамма-глютамилтранспептидаза |
| ГЛД | гепатолентикулярная дегенерация |
| КТ | компьютерная томография |
| МРТ | магниторезонансная томография |
| ОАК | общий анализ крови |
| ОАМ | общий анализ мочи |
| СОЭ | скорость оседания эритроцитов |
| СРБ | С-реактивный протеин |
| УЗИ | ультразвуковое исследование |
| ЩФ | Щелочная фосфотаза |
| ЭКГ | электрокардиограмма |
| ЭНМГ | электронейромиография |
| ЭРХПГ | Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография |
| ЭЭГ | электроэнцефалография |
| ANA | антинуклеарные антитела |
| IgG | иммуноглобулин G |
| АNCА | антитела к цитоплазме нейтрофилов |
| АМА | антимитохондриальные антитела |
Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, детские гастроэнтерологи, детские неврологи.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| A | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| B | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| C | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Клиническая картина гепатолентикулярной дегенерации характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Этот полиморфизм отражен в различных классификациях заболевания.
Формы болезни Вильсона [3]:
· Бессимптомная форма;
· Печеночная форма;
· Церебральная форма;
· Смешанная форма.
В зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной симптоматики, распознают 5 форм гепато-церебральной дистрофии [11]:
· Брюшная (абдоминальная) форма – манифестирует в возрасте от 5 до 17 лет и характеризуется различными вариантами поражения печени, нередко принимающими злокачественное «галопирующее» течение, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.
· Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.
· Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, протекает медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжѐлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
· Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжѐлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
· Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепатоцеребральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжѐлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ [1-6,10,19,20]: на БВ должны обследоваться дети в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования.
Диагностические критерии [1-4]
Жалобы:
· боли в животе различной локализации;
· изменение цвета кожи;
· носовые кровотечения;
· тремор и непроизвольные движения;
· слюнотечение, дизартрия, нарушение глотания;
· мигренеподобные головные боли;
· бессонница;
· депрессия;
· невротическое поведение;
· изменения личности;
· психоз.
Анамнез: Первичная манифестация БВ может протекать в виде острого фульминантного гепатита, проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печеночноклеточной и почечной недостаточностью, с выявлением значительного превышения меди в сыворотке крови и моче.
NB! Обратить внимание на возраст начала проявлений заболевания у пациента: до 5 летнего возраста проявления болезни Вильсона-Коновалова, как правило, отсутствуют. Болезнь манифестирует в возрасте 8-16 лет (хотя практически с рождения отмечается повышенная активность печеночных аминотрансфераз). Необходимо уточнить о наличии заболеваний печени и нейропсихических нарушений у ближайших родственников больного (стеатоза, гепатитов, цирроза печени, печеночной недостаточности).
NB! Первые симптомы заболевания начинается с симптомов поражения печени (в 42% случаев). Примерно у 25% пациентов заболевание начинается остро, с развития желтухи, астенического синдрома, анорексии, повышения температуры. Болезнь Вильсона-Коновалова может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита, с повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, в связи с чем необходимо исключать данное заболевание и у больных с аутоиммунным гепатитом. Неврологическая и психическая симптоматика наблюдается у 10% больных. У 15% пациентов болезнь Вильсона-Коновалова манифестирует гематологическими синдромами (прежде всего гемолитической анемией). Кольцо Кайзера-Флейшера не выявляется у детей до 5 лет.
| Проявления болезни Вильсона-Коновалова | Симптомы |
| Поражение печени | Бессимптомная гепатомегалия |
| Изолированная спленомегалия | |
| Стеатогепатит | |
| Острый (фульминантный) гепатит | |
| Аутоиммуноподобный гепатит | |
| Цирроз печени | |
| Поражение ЦНС | Двигательные нарушения (тремор, непроизвольные движения) |
| Слюнотечение, дизартрия | |
| Ригидная дистония | |
| Псевдобульбарный синдром | |
| Вегетососудистая дистония | |
| Мигренеподобные головные боли | |
| Бессоница | |
| Дистонические атаки | |
| Психиатрические симптомы | Депрессия |
| Невротическое поведение | |
| Изменения личности | |
| Психоз | |
| Другие системы | Офтальмология: кольца Кайзера-Флейшера, «медная» катаракта |
| Гемолитическая анемия | |
| Патология почек: аминоацидурия, нефролитиаз | |
| Патология скелета: ранний остеопороз, артрит | |
| Поражение сердца: кардиомиопатия, нарушения ритма | |
| Панкреатит, желчекаменная болезнь | |
| Гипопаратиреодизм, гигантизм |
Физикальное обследование 5:
необходимо оценить наличие:
· смуглого («медный») цвета кожи;
· желтушности склер;
· незначительной или умеренной гепатомегалии;
· спленомегалии;
· неврологических нарушений и психических расстройств в виде непроизвольных движений в мышцах торса и конечностей;
· мигренеподобной головной боли;
· скованности в мышцах;
· эмоциональной лабильности;
· агрессивности.
Лабораторные исследования 4:
· общий анализ крови: лейкопения, нормохромная анемия, тромбоцитопения, ретикулоцитоз, ускоренная СОЭ.
· общий анализ мочи: при поражении почек можно обнаружить микрогематурию, незначительную протеинурию, гиперкальциурию.
· суточная экскреция мочи: гиперкупренилурия, признаки развившейся тубулопатии с признаками: глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, уратурией, протеинурией.
· биохимический анализ крови: снижение церулоплазмина и общей меди, увеличение уровней свободной меди (таблица 1), аминотрасфераз (в 1,5-50 раз); билирубин повышен более чем в 2 раза, преимущественно за счет прямой фракции; уровень щелочной фосфатазы обычно повышен; может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП); гипоальбуминемия.
· коагулограмма: снижение протромбинового индекса, гипофибриногенемия, снижение тромбинового времени.
· пеницилламиновый тест: необходимо исследовать мочу, собранную сразу после приема 500 мг пеницилламина и через 12 часов. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова суточная экскреция меди будет повышаться до более 1500 мкг/дл/сут (норма
| Показатель | Норма | ГЛД |
| Церулоплазмин, мг/дл | 17–40 | |
| Общая медь в сыворотке крови, мкмоль/л | 12–32 | |
| Свободная медь в сыворотке крови, мкг/дл | 5–12 | > 50 |
| Суточная экскреция меди с мочой, мкг/сут | > 100–1000 | |
| Суточная экскреция меди с мочой в пробе с Д-пеницилламином, мкг/сут | 600–800 | 1000–3000 |
| Количественное содержание меди в печени, мкг/г | 15–55 | > 250 |
Показания для консультации специалистов 3:
· консультация офтальмолога – для выявления колец Кайзера-Флейшера, также на наличие катаракты у детей, с целью исключения других болезней накопления;
· консультация невропатолога – оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса;
· консультация психиатра – диагностика психиатрических состояний;
· консультация психотерапевта – коррекция психологических проблем;
· консультация гастроэнтеролога – коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта;
· консультация гематолога – при наличии симптомов гемолитической анемии, коагулопатии;
· консультация нефролога – при наличии патологии в анализах мочи;
· консультация сурдолога – определение остроты слуха;
· консультация физиотерапевта – определение методов физиотерапевтического лечения;
· консультация хирурга – при риске пищеводно-желудочных кровотечений, для выявления показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно-клеточной декомпенсацией;
· консультация инфекциониста – при наличии сопутствующего вирусного гепатита;
· консультация отоларинголога – при инфекциях верхних дыхательных путей.
Диагностический алгоритм: 
Рисунок 1- Алгоритм диагностики болезни Вильсона [3]. КФ – кольца Кайзера-Флейшера; Цер – церулоплазмин; 24-h Cu – суточная экскреция меди с мочой.
Ни один лабораторный тест (за исключением полного секвенирования патологического гена АТР7В) не обладает 100% чувствительностью и не обеспечивает 100% специфичность, таблица 3.
| Тест | Характерные находки | Ложноотрицательный результат | Ложноположительный результат |
| Сывороточный церулоплазмин | Уменьшение на 50% относительно нормы | Нормальный уровень у пациентов с выраженным воспалением в печени. Завышение результата при иммунологических методах исследования. Беременность, прием эстрогенов. | Низкий уровень при: -мальабсорбции; -ацерулоплазминемии; -гетерозиготы |
| Суточная экскреция меди с мочой | >0,64мкмоль/24часа | Норма: -неправильный сбор мочи; -дети без вовлечения печени | Повышение: -гепатоцеллюлярный некроз; -холестаз; -контаминация |
| Свободная медь сыворотки | >1,6мкмоль/л | Норма при завышении уровня церулоплазмина иммунологическими методами | |
| Печеночная медь | >4мкмоль/г сухого вещества | В зависимости от места взятия материала: -активная болезнь печени; -узелки регенерации | Синдромы холестаза |
| Кольцо Кайзера-Флейшнера (при использовании щелевой лампы) | Наличие кольца | Отсутствует: -у 50% пациентов с печеночной формой; -у большинства асимптоматических сибсов | Первичный биллиарный цирроз |
Диагноз болезни Вильсона ставится на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа (таблица 4).
| Типичные клинические симптомы и признаки | Другие тесты |
| Кольцо Кайзера-Флейшнера: Присутствует 2 Отсутствует 0 | Печеночная медь (при отсутствии холестаза) >5х верхней границы нормы (>4мкМ/г) 2 0,8-4мкМ/г 1 Норма ( |
| Неврологическая симптоматика или типичные изменения на МРТ головного мозга: Тяжелая 2 Средняя 1 Отсутствует 0 | Медь в моче (в отсутствии острого гепатита) Норма 0 1-2х верхней границы нормы 1 >2х верхней границы нормы 2 Норма, но увеличение >5х верхней границы нормы после пеницилламина 2 |
| Церулоплазмин сыворотки Норма (>0,2г/л) 0 0,1-0,2 г/л 1 | Анализ мутаций Обе хромосомы 4 На одной хромосоме 1 Не выявлено мутаций 0 |
| Кумбс-негативная гемолитическая анемия Присутствует 1 Отсутствует 0 | |
| Интерпретация результата | |
| 4 и более | Диагноз установлен |
| 3 | Диагноз возможен, необходимы дальнейшие исследования |
| 2 и менее | Диагноз маловероятен |
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований 17
Таблица 5– Дифференциальный диагноз болезни Вильсона-Коновалова.
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Клоназепам (Clonazepam) |
| Пантопразол (Pantoprazole) |
| Пеницилламин (Penicillamine) |
| Пиридоксин (Pyridoxine) |
| Ранитидин (Ranitidine) |
| Тиаприд (Tiapride) |
| Тригексифенидил (Trihexyphenidyl) |
| Триентин (Trientine) |
| Цинка ацетат (Zinc acetate) |
| Цинка оксид (Zinc oxide) |
| Цинка сульфат (Zinc sulfate) |
| Эзомепразол (Esomeprazole) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-4,11]:
· поддерживающая хелатная терапия;
· диспансерное наблюдение.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1-4,9-11]: все пациенты с данным диагнозом лечатся на стационарном уровне. Проводится подбор хелатной терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента, подбор/коррекция хелатной терапии и подбор симптоматической терапии, м при необходимости ортотопическая трансплантация печени.
Карта наблюдения пациента, маршрутизация пациента:
| Продукт | Медь, мг в 100г | Продукт | Медь, мг в 100г |
| Печень телячья жареная | 23,9 | Малина | 0,170 |
| Печень баранья жареная | 13,5 | Абрикос | 0,170 |
| Устрицы | 7,5 | Редис | 0,150 |
| Угри вареные | 6,6 | Яйца куриные | 0,150 |
| Дрожжи сухие | 5,0 | Картофель | 0,140 |
| Какао-порошок | 3,9 | Свекла | 0,140 |
| Пюре томатное | 2,9 | Баклажан | 0,135 |
| Семена подсолнечника | 2,3 | Киви | 0,135 |
| Орехи кешью | 2,1 | Чеснок | 0,130 |
| Креветки вареные | 1,9 | Крыжовник | 0,130 |
| Крабы вареные | 1,8 | Смородиначерная | 0,130 |
| Орехи бразильские | 1,8 | Земляника садовая | 0,125 |
| Семена тыквенные | 1,6 | Салат | 0,120 |
| Семена кунжута | 1,5 | Груша | 0,120 |
| Тахини | 1,5 | Капуста брокколи | 0,120 |
| Омары вареные | 1,4 | Яблоки | 0,110 |
| Орехи грецкие | 1,3 | Помидор | 0,110 |
| Орехи кедровые | 1,3 | Редька | 0,100 |
| Фундук | 1,2 | Огурцы | 0,100 |
| Арахис | 1,0 | Перец красный сладкий | 0,100 |
| Кальмары | 1,0 | Вишня | 0,100 |
| Миндаль | 1,0 | Лук зеленый | 0,092 |
| Фисташки жареные соленые | 0,8 | Слива | 0,087 |
| Смородина | 0,8 | Лук репчатый | 0,085 |
| Горошек зеленый | 0,75 | Морковь | 0,080 |
| Арахисовое масло | 0,7 | Виноград | 0,080 |
| Грибы | 0,7 | Капуста зеленая | 0,075 |
| Чечевица | 0,66 | Сыр Чеддер | 0,070 |
| Греча ядрица | 0,64 | Сыр российский | 0,070 |
| рис | 0,560 | Сыр рассольный | 0,070 |
| геркулес | 0,450 | Апельсин | 0,067 |
| кукуруза | 0,290 | Сыр адыгейский | 0,060 |
| лимон | 0,240 | Дыня | 0,047 |
Медикаментозное лечение [10,11]:
Современная патогенетическая терапия ГЛД основана на использовании медьэлиминирующих препаратов [10,11], главным образом Д-пеницилламина, триентина и солей цинка. Д-пеницилламин и триентин – хелатные комплексоны, образующие с медью прочные соединения, которые легко выводятся из организма с мочой.
Препаратом выбора при ГЛД является Д-пеницилламин. Лечение начинают с небольшой дозы с постепенным увеличением ее до терапевтической, под контролем выделения меди с мочой. Начальные дозы составляют 250-500 мг/сут с постепенным (каждые 4-7 дней) увеличением дозы на 250 мг до лечебной дозировки 1000-1500 мг/сут, которая дается в 2-4 приема. Д-пеницилламин назначается за 1 час или через 2 часа после приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Когда клиническое состояние пациента стабилизируется, а экскреция меди с мочой снизится, дозу препарата уменьшают. На фоне приема Д-пеницилламина у больных со смешанной (неврологической) формой БВ может отмечаться ухудшение неврологической симптоматики, обусловленное индуцированной высокой мобилизации меди из печени и отложением ее в базальных ядрах головного мозга, что провоцирует или усиливает неврологическую симптоматику. Побочные явления на фоне терапии Д-пеницилламином (лихорадка, кожная сыпь, тромбоцитопения, лейкопения и пр.) наблюдаются у 25% пациентов. Возможно развитие подострой токсической реакции в виде протеинурии, угнетения костномозгового кровообращения или хронического токсического действия на кожу (преждевременное старение, дефекты в формировании рубцовой ткани, серпингинозный перфорирующий эластоз, вследствие токсического воздействия на коллагеновые волокна, возможно развитие слабости сосудистой стенки), иммунную систему с развитием аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, артриты, повышение антинуклеарного фактора), а также снижение резистентности к инфекциям. Прием препарата прекращают, после исчезновения побочных эффектов возобновляют с минимальной дозы.
Д-пеницилламин является антагонистом пиридоксина, поэтому к терапии следует добавить пиридоксин в дозе 25-50 мг в сутки.
При выраженной и сохраняющейся непереносимости Д-пеницилламина назначаются препараты цинка.
Цинк (оксид, сульфат, ацетат) индуцирует синтез медьсвязывающих белков (металлотионинов) в эпителии тонкой кишки и гепатоцитах, что препятствует абсорбции меди в портальную циркуляцию. При лечении цинком медь выводится через кишечник. Рекомендуемая доза – 25 мг 3 раза в день, у детей и беременных в 2 раза меньше. Недостаточный ответ на лечение сопровождается повышенной экскрецией меди с мочой (более 125 мкг/сут). Показаниями к назначению препаратов цинка являются: стойкий резидуальный неврологический синдром, остающийся на фоне многолетней терапии Д- пеницилламином; обострение неврологической и (или) печеночной симптоматики в начальной стадии терапии Д-пеницилламина; доклиническая и доневрологическая стадии ГЛД. Лечение также проводится пожизненно.
| Лекарственная группа | Лекарственные средства | Способ применения | Уровень доказательности |
| Хелатор меди | Д-пеницилламин | 20мг/кг/сут в 2-4 приема, через 2ч после приема пищи. Последняя таблетка через 3ч после ужина. | В |
| Триентин * | Дети 12 лет и взрослые: 750—1250 мг/сут в 2—4 приема; максимальная доза 2 г/сут. | В | |
| Витамины | Пиридоксина гидрохлорид | 10мг по 1таблетке 2 раза в день после еды | С |
* применение препарата возможно после регистрации на территории РК.
| Препарат | Неврологическое ухудшение | Побочные эффекты | Комментарии |
| Д-пеницилламин | В начале лечения в 10-20% | -лихорадка, сыпь, протеинурия, волчаночноподобные реакции -апластическая анемия -лейкопения -тромбоцитопения -нефротический синдром -дегенеративные изменения кожи -серозный ретинит -гепатотоксичность | Уменьшение дозы при операциях для улучшения заживления раны и во время беременности. Уменьшение дозы на 25% при ремиссии |
| Цинк 1 | Возможно при начале лечения | -гастрит; биохимический панкреатит -аккумуляция цинка -возможные изменения в иммунной системе | Нет необходимости уменьшения дозы при операции или во время беременности |
| Триентин | В начале лечения в 10-15% | -гастрит — редко апластическая анемия -сидеробластная анемия | Уменьшение дозы при операциях для улучшения заживления раны и во время беременности. Уменьшение дозы на 25% при ремиссии |
1 нет клинических данных о совместном применении цинка с хелатирующим агентом
Таблица 9 — Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения):
| Лекарственная группа | Лекарственные средства | Способ применения | Уровень доказательности |
| Индуктор металлотинеинов, блокирует всасывание меди в кишечнике | Цинк | По 25мг х 3 раза в день за 30мин до еды | С |
| Ингибитор протонной помпы | Пантопразол | старше 12 лет назначают по 40-80 мг в день | В |
| Эзомепразол | старше 12 лет 40-80 мг 1-2 раз в сутки | В | |
| Н2-гистаминоблокатор | Ранитидин | старше 14 лет – 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг на ночь | С |
| Антихолинергические средства | Тригексифенидила гидрохлорид | 5-15 мг/сут, максимально до 40 мг/сут; в 2-3 приема | В |
| Атипичный нейролептик | Тиаприд | 3-6 мг/кг/сут в 2-3 приема | В |
| Производное бензодиазепина | Клоназепам | от 1 года до 5 лет — 1,5—3 мг в сутки; от 6 до 16 лет — 3—6 мг в сутки, в 2- 3 приёма. | В |
Хирургическое вмешательство:
1) Трансплантация печени
Показания:
· развитие фульминантной печеночной недостаточности;
· неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени;
· возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.
2) Склеротерапия, облитерация, лигирование, прошивание варикозных вен пищевода
Показания:
· варикозное кровотечение.
Дальнейшее ведение:
· диспансерное наблюдение пожизненное (в первый год – ежемесячно с контролем лабораторных показателей; далее – 4 раза в год);
· на амбулаторном этапе после выписки из стационара: профилактика интеркуррентных заболеваний, диета с низким содержанием меди, обычный режим, дозированные физические упражнения;
· длительно сохраняющиеся соматические симптомы не являются противопоказанием к посещению школы; при выраженных неврологических и психических изменениях – обучение в специализированных школах или индивидуальное.
Индикаторы эффективности лечения:
· нормализация функциональных проб печени;
· уменьшение/исчезновение симптомов заболевания.
NB! Прогноз и исходы болезни Вильсона/
Болезнь Вильсона является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременной терапии больные умирают от осложнений цирроза печени и/или реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При хелирующей терапии и трансплантации печени длительная выживаемость пациентов с болезнью Вильсона стала нормой, хотя и не оценивалась проспективно.
Прогноз при болезни Вильсона связан со степенью декомпенсации печеночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печеночных функций происходит на 1-2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия не эффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс болезни Вильсона (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени, таблица 10.
| Показатель | 1 балл | 2 балла | 3 балла | 4 балла |
| Билирубин (мкмоль/л) | 100-150 | 151-200 | 201-300 | >300 |
| АСТ (Ед/л) | 100-150 | 151-300 | 301-400 | >400 |
| МНО | 1.3-1.6 | 1.7-1.9 | 2.0-2.4 | >2.4 |
| Лейкоциты (10 9 ) | 6.8-8.3 | 8.4-10.3 | 10.4-15.3 | >15.3 |
| Альбумин г/л | 34-44 | 25-33 | 21-24 |
*-Суммарная оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода без трансплантации печени.
Неврологическая симптоматика болезни Вильсона частично обратима при терапии хелаторами и проведении трансплантации печени, что связано с необратимыми поражениями подкорковых ядер головного мозга токсическими концентрациями меди.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ 3
Показания для плановой госпитализации [1-4]:
· для уточнения диагноза;
· подбор схемы терапии;
· декомпенсация, резистентность к лечению, побочные эффекты терапии.
· контроль эффективности терапии (оценка метаболизма меди, степень фиброзирования печеночной паренхимы и нарушения психо-неврологических функций, с определением показаний для своевременного выполнения ортотопической трансплантации печени.
Информация
Источники и литература
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Шарипова Майра Набимуратовна – доктор медицинских наук, детский гастроэнтеролог клинико-диагностического отделения РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Карсыбекова Ляйля Мауленовна – доктор медицинских наук, профессор, педиатр клинико-диагностического отделения РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
3) Мухамбетова Гульнар Амерзаевна – кандидат медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней №1, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова».
4) Калиева Шолпан Сабатаевна – кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет», клинический фармаколог.
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
Рецензенты:
Кульниязова Гульшат Матаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры Общей врачебной практики №1 с курсом коммуникативных навыков РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. М. Оспанова».
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования или при наличии новых методов с уровнем доказательности.