Ингибиторы ФДЭ-5 отличаются по своим основным фармакокинетическим показателям 1,3 :
В таблице ниже представлены нежелательные явления ингибиторов ФДЭ-5 2,6 :
Врачам следует информировать пациентов, а пациенты должны знать о том, является ли препарат короткого или длительного действия, о его преимуществах/недостатках, как его принимать и т.д.
1. Российское Общество Урологов. Клинические Рекомендации. Эректильная дисфункция, 2019 г., доступно на сайте: https://www.ooorou.ru/public/uploads/ROU/Files/КР%20Эректильная%20дисфункция%2006.03.2019%20финал-конвертирован.pdf
2. European Association of Urology. Guidelines on Male Sexual Dysfunction, updated in 2017, available at: https://uroweb.org/guideline/male-sexual-dysfunction/#3
3. Hatzimouratidis K. Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction: an overview of the clinical evidence. Clin Interv Aging. 2006;1(4):403-14.
4. Gresser U and Gleiter CH. Erectile dysfunction: comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil review of the literature. Eur J Med Res. 2002;7:435-446.
5. Тевлин К.П., Брук Ю.Ф. Вопросы выбора ингибиторов ФДЭ-5: эффективность и безопасность. Экспериментальная и клиническая урология; Номер №2, 2013
6. Chrysant SG. Effectiveness and safety of phosphodiesterase 5 inhibitors in patients with cardiovascular disease and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2013 Oct;15(5):475-83.
8. Porst, H., et al. Tadalafil once daily in men with erectile dysfunction: an integrated analysis of data obtained from 1913 patients from six randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical studies. Eur Urol, 2014. 65: 455.
11. Mulhall JP, Hassan TA, Rienow J. Sexual habits of men with ED who take phosphodiesterase 5 inhibitors: a survey conducted in 7 countries. Int J Clin Pract. 2018 Apr;72(4):e13074. doi: 10.1111/ijcp.13074. Epub 2018 Feb 20
12. Chen L. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: A trade-off network meta-analysis. Eur Urol, 2015. 68: 674.
Фосфодиэстераза-5(ФДЭ-5) — фермент, ответственный за распад цГМФ, содержащийся в кавернозном теле полового члена и в сосудах легких. Таким образом, селективные ингибиторы ФДЭ-5, коим является тадалафил, он же Виагра или силденафил, увеличивают содержание цГМФ в кавернозных телах и гладкомышечных клетках легочных сосудов. Благодаря чему оказываются основные клинические эффекты: восстановление эректильной функции и снижение давления в малом кругу кровообращения.
Однако появились работы, в которых указывалось о наличии кардиопротективного эффекта у пациентов с диабетом второго типа, с гипертрофией левого желудочка и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Но в данных работах прием ингибиторов ФДЭ-5 носил фоновый характер. Поэтому Майкл Лоулесс и его команда начали целенаправленное исследование эффективности ингибиторов при сердечной недостаточности, результаты которого были опубликованы в начале мая, где говорилось о выявлении дополнительного механизма влияния селективных ингибиторов на сердце, которое может предупредить развитие сердечной недостаточности.
В исследовании участвовали овцы, у которых искусственно развивали состояние сердечной недостаточности, после этого группа животных в течение 4 недель получала тадалафил, с последующим изучением клеточного строения сердца. Стоит отметить, что клинические признаки сердечной недостаточности у овец, получавших препарат, не развивались, в отличие от контрольной группы.
На клеточном уровне сердечная недостаточность характеризуется снижением ответа на катехоламины и дезорганизации поперечной канальцевой сети, которая необходима для эффективного сокращения мышечных волокон.
Механизм снижения реакции заключается в нарушении PKA-зависимого фосфорилирования, являющееся цАМФ-зависимым путем сигнализации. Он регулируется протеинкиназой G и фосфодиэстеразами 2 и 3. Оказалось, что тадалафил увеличивал количество мРНК BNP, который выступает регулятором как мономерной, так и димеризованной форм протеинкиназы G и функций фосфодиэстераз 2 и 3, что увеличивало ответ на воздействие катехоламинов.
Механизм дезорганизации поперечных трубочек кардиомиоцитов до сих пор не до конца изучен. Поэтому было оценено содержание в клетках ряда белков: AmpII (BIN1), JPH2, титин-кэпирующий белок (Tcap) и миотубуларин 1 (MTM1). Макроскопически в группе животных, получавшим препарат, уровень дезорганизации трубочек был заметно ниже, чем в контрольной. Среди групп значимо различался белок AmpII (BIN1) причем его количество коррелировало с уровнем организации трубочек. Поэтому было выдвинуто предположение о влиянии ингибиторов ФДЭ-5 на AmpII, который участвует в регуляции сарколеммы.
Таким образом, препарат воздействует на оба аспекта сердечной недостаточности и, при подтверждении своих свойств, может стать новым орудием в руках кардиологов.
Источник: Lawless M. et al. Phosphodiesterase 5 inhibition improves contractile function and restores transverse tubule loss and catecholamine responsiveness in heart failure //Scientific reports. – 2019. – Т. 9. – №. 1. – С. 6801.
Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа
В связи с регистрацией в большинстве стран мира трех представителей класса ингибиторов ФДЭ5 одной из серьезных проблем, вставших перед врачами и пациентами, является проблема выбора препарата.
I. Eardley. European Urology 2004; 45: 507-508
Ma сегодняшний день эректильная дисфункция (ЭД) является весьма распространенным состоянием, которое характеризуется неспособностью мужчины достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности [1]. По данным исследования MMAS (Massachusetts Mate Aging Study — Массачусетское исследование по изучению вопросов старения мужчин), у 52 % мужчин старше 40 лет развивается ЭД различной степени выраженности, причем с возрастом распространенность этой патологии увеличивается и достигает 67 % к 70 годам [2, 3]. Данные, полученные в крупном многоцентровом исследовании, включавшем анкетирование 16 370 мужчин из 29 стран мира (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), свидетельствуют о том, что среди мужчин старше 40 лет (средний возраст анкетируемых 55 лет) ЭД встречается в среднем с частотой 10 %, с колебаниями 8—22 % в зависимости от региона [4].
Несмотря на то что к концу 1990-х гг. было предложено большое количество методов терапии ЭД, появление на фармацевтическом рынке в 1998 г. препарата силденафил (Pfizer), первого представителя нового класса лекарственных средств — ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ИФДЭ5), стало революционным достижением в фармакотерапии ЭД. Успех силденафила, а затем и других ИФДЭ5 связан с рядом преимуществ, выгодно отличающих эту группу препаратов от других групп лекарственных средств, используемых для терапии ЭД: высокой эффективностью, достигающей 80—90 %, хорошей переносимостю, «физиоло-гичностью» действия, удобством применения, относительно невысокой ценой и др. В 2002—2003 гг. было зарегистрировано два новых препарата, относящихся к группе ИФДЭ5 — тадала-фил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафил (Левитра, Bayer). С этого момента перед врачами и пациентами встал вопрос о выборе оптимального препарата для терапии ЭД. В первую очередь проблема выбора обусловлена тем, что все три представителя этой группы лекарственных средств имеют одинаковый механизм действия и практически одинаковую стоимость. Кроме того, к настоящему времени не проведено клинических исследований, которые бы выявили значительные различия в эффективности или безопасности этих препаратов [5].
Традиционно при выборе того или иного лекарственного средства принято ориентироваться на следующие характеристики: фармакодинамику (ФД), фармакокинетику (ФК), лекарственные взаимодействия, клиническую эффективность, безопасность, комплаентность, стоимость, лекарственную форму (табл 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика основных параметров ИФДЭ5
Не установлено достоверных различий в сравнительных клинических исследованиях
Стоимость (эквивалентных доз) [6]
Нарушение цветового зрения
Нет типичных нежелательных реакций
ФД (активность в отношении ФДЭ5 in vitro)
Выше чем у силденафила, но ниже чем у варденафила
Взаимодействие с пищей
Длительный период полувыведения
Быстрое достижение пиковой концентрации
Предпочтение пациентов, % [7, 8]
Сравнительные эффективность и безопасность ИФДЭ5
В настоящее время наибольшее значение при выборе терапевтического вмешательства имеют данные сравнительных рандомизированных исследований, систематических обзоров и мета-анализов — основных инструментов доказательной медицины. За относительно небольшой период присутствия ИФДЭ5 на рынке уже проведено большое количество клинических исследований, направленных на изучение их эффективности и безопасности. Принимая во внимание, что эффективность силденафила, вардена-
фила и тадалафила по сравнению с плацебо ни у кого не вызывает сомнений, позволим себе не приводить результаты этих исследований. Для получения более детальной информации можно рекомендовать ознакомиться с существующими систематическими обзорами и мета-анализами рандомизированных конролируемых исследований силденафила, тадалафила и варденафила [9—11]. Однако даже качественные исследования или мета-анализы, сравнивающие отдельные препараты с плацебо, не могут определить, какой из существующих на рынке препаратов наиболее эффективен и безопасен. Ответить на этот вопрос могут только результаты прямого сравнения этих препаратов. В настоящее время существует 5 подобных исследований (табл. 2).
AUC ↑ в 4-11 раз, Cmax в 4 раза. Назначать в дозе не более 25 мг 1 раз в течение 48 часов
Не более 2,5 мг 1 раз в 72 часа
Важным фактором при выборе препарата является его взаимодействие с пищей и другими лекарственными средствами (табл. 8). Доказано, что одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила, снижая его биодоступность на 20—40 %. Поэтому важными преимуществами варденафила и тадалафила является их слабое взаимодействие (отсутствие взаимодействия) с жирной пищей. Зависимость скорости и полноты всасывания варденафила от жирности пищи можно представить следующим образом: если содержание жиров превышает 57 %, то скорость и всасывание достоверно уменьшаются, а если содержание жиров не превышает 30 %, то данные показатели не изменяются [26].
Все нитраты в той или иной степени обладают гипотензивным эффектом. Совместное назначение нитратов и ИФДЭ5 может приводить к потенцированию гипотензивного действия вплоть до развития тяжелых коллаптоидных состояний. Такой синергизм объясняется фармакологическим взаимодействием — усилением активности эндогенного (ИФДЭ5) или экзогенного (нитраты) оксида азота с последующим расширением сосудов. В связи с этим силденафил и варденафил противопоказаны пациентам, принимающим нитраты. Необходимо помнить, что силденафил обладает гемодинамическим действием, сопоставимым с таковым некоторых нитратов, и может снижать артериальное давление (АД) у здоровых лиц на 10 мм рт. ст. при приеме одной дозы. Варденафил в меньшей степени влияет на системную гемодинамику [27]. В инструкции к применению тадалафила указано, что он противопоказан пациентам, принимающим любые формы нитратов. В случае экстренной необходимости в назначении нитратов больным, ранее получавшим тадалафил, необходимо соблюсти 48-часовой интервал между последним его приемом и назначением нитратов. Кроме того, рекомендуется тщательный мониторинг гемодинамических показателей [28]. Очевидно, что способность тадалафила взаимодействовать с нитратами в течение длительного периода после его назначения существенно ограничивает число пациентов, которым этот препарат рекомендуется назначать.
При одновременном назначении ИФДЭ5, обладающих системным сосудорасширяющим эффектом, и антигипертензивных препаратов, например а-блокаторов, существует риск потенцирования антигипертензивного действия. Установлено клинически значимое снижение АД при приеме силденафила и амлодипина [25]. Напротив, не было выявлено потенцирующего влияния на АД при одновременном назначении нифедепина и варденафила [32]. При применении а-блокаторов рекомендуется соблюдать 4-часовой интервал между их приемом и приемом силденафила. Согласно инструкции по использованию варденафила, его нельзя сочетать с a-блокаторами, но можно применять спустя 6 часов после их приема. За исключением тамсулозина (0,4 мг 1 раз в сутки) одновременное назначение тада-лафила и а-блокаторов противопоказано. Одновременное назначение тадалафила и доксазозина приводило к достоверному снижению АД [28].
Заключение
В настоящее время зарегистрировано 3 препарата, относящихся к группе ИФДЭ5, — силденафил, тадалафил и варденафил. В сравнительных контролируемых исследования не получено достоверных данных о более высокой эффективности и безопасности того или иного препарата. Силденафил, тадалафил и варденафил не имеют существенных различий в стоимости. В то же время при изучении приверженности пациентов в отношении терапии различными ИФДЭ5 установлена достоверно более высокая комплаентностъ варденафила. Отдельные представители класса ИФДЭ5 обладают набором уникальных свойств, которые могут существенно влиять на выбор препарата. Так, наиболее быстрое развитие эффекта после приема препарата характерно для варденафила, а самым продолжительным действием обладает тадалафил. Наибольший риск развития лекарственных взаимодействий и необходимости корректировки дозы в силу большого периода полувыведения возможен при приеме тадалафила. Максимальной активностью in vitro обладает препарат варденафил, высокая селективность в отношении изоферментов ФДЭ характерна для новых препаратов варденафила и тадалафила. Выбор ИФДЭ5 для каждого конкретного пациента должен базироваться на индивидуальном подходе. Так, у молодых мужчин без выраженной сопутствующей патологии, не принимающих других лекарственных средств, препаратом выбора может быть тадалафил. В то же время при наличии фоновой патологии или неэффективности предшествующей терапии силденафилом препаратом выбора может стать варденафил.
Перспективным направлением сравнительной оценки отдельных препаратов из группы ИФДЭ5 может быть проведение широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследований с использованием критериев оценки эффективности лечения не только врачом, но и пациентом. Многообещающим подходом является непрямое статистическое сравнение данных, полученных при выполнении мета-анализов плацебо-контролируемых исследований различных ИФДЭ5.
РЕФЕРАТ
Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа
Кардиопротекторное значение ингибиторов фосфодиэстеразы-5
Внимание!
Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию. Согласно действующему законодательству, материалы этого раздела могут быть доступны только для медицинских специалистов. Вы являетесь дипломированным медицинским специалистом и согласны с данным утверждением?
КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ
ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ-5: ОТ ПАТОФИЗИОЛОГИИ К РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ, г. Санкт-Петербург, Россия
CARDIOPROTECTIVE VALUE OF PHOSPHODYESTERASE-5
INHIBITORS: FROM PATHOPHYSIOLOGY TO REAL CLINICAL PRACTICE
S.M. Kirov Military Medical Academy the Russian Defense Ministry,
Saint Petersburg, Russia
Резюме. Клиническая медицина по сей день продолжает нуждаться в кардиопротекторных средствах в интересах лечения пациентов со стенокардией, инфарктом миокарда, острой и хронической сердечной недостаточностью. В экспериментальной кардиологии очевиден рост числа доказательств успешного применения ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) – препаратов, традиционно используемых для лечения эректильной дисфункции и лёгочной гипертензии. Установлено, что ингибиторы ФДЭ-5 способствуют улучшению сократительной функции миокарда при систолической хронической сердечной недостаточности, замедлению развития и некоторому регрессу гипертрофии левого желудочка, ограничению зоны инфаркта миокарда, подавлению обусловленной ишемией эктопической электрической активности миокарда. Лежащие в основе этих позитивных эффектов клеточные механизмы многогранны. Значимая роль отводится активации циклического гуанезин-монофосфата протеин-киназы-G в кардиомиоцитах и сосудах. В клинических исследованиях обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 способствуют уменьшению симптомности и улучшению желудочковой функции при систолической сердечной недостаточности. Накапливающиеся данные эпидемиологических исследований указывают на снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у лиц высокого риска, получавших ингибиторы ФДЭ-5. В текущей статье сфокусировано внимание на трансляции данных, установленных в экспериментальных условиях, в практику клинических исследований, а также на описании ряда кардиопротекторных механизмов ингибиторов ФДЭ-5, включающих прямое миокардиальное действие, которое не зависит от известных сосудистых эффектов. Перспективным представляется персонифицированное применение ингибиторов ФДЭ-5 в определённых группах кардиоваскулярных больных, у которых в контролируемых исследованиях получена максимальная кардиопротекторная польза при назначении этих средств.
Abstract. To this day clinical medicine continues to need cardioprotective agents for the treatment of patients with angina pectoris, myocardial infarction, acute and chronic heart failure. In experimental cardiology, there is evident the rise of evidences of the successful use of phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitors, drugs traditionally used to treat erectile dysfunction and pulmonary hypertension. There was found that PDE-5 inhibitors improve myocardial contractility in systolic chronic heart failure, slow development and provide some regress of left ventricular hypertrophy, restrict the zone of myocardial infarction, suppress ischemia-induced ectopic electrical activity of the myocardium. Cellular mechanisms underlying these positive effects are multifaceted. A significant role is played by the activation of cyclic guanesine-monophosphate of protein kinase-G in cardiomyocytes and vessels. In clinical studies, there was found that PDE-5 inhibitors help to reduce the symptoms and improve ventricular function in systolic heart failure. Accumulating data from epidemiological studies indicate a reduction in cardiovascular morbidity and mortality in high-risk individuals who received PDE-5 inhibitors. The current article focuses on the translation of data established under experimental conditions into the practice of clinical studies, as well as on the description of a number PDE-5 inhibitors cardioprotective mechanisms, including direct myocardial action, which does not depend on known vascular effects. Promising is the personified use of PDE-5 inhibitors in certain groups of cardiovascular patients who have received the maximum cardioprotective benefit in the appointment of these remedies in controlled trials.
Прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН) в определённой мере обусловлено неадекватной реакцией сердечной мышцы на патологический стресс [1]. В последние годы появились доказательства того, что стимуляция сигнального пути в кардиомиоците с участием циклического гуанезин-монофосфата (ЦГМФ) – белка протеин-киназы-G способствует замедлению развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и повышению выживаемости клеток в условиях ишемии [2]. Один из механизмов кардиопротекторного действия ингибиторов ФДЭ-5 состоит в подавлении деградации цитозольного ЦГМФ протеин-киназы G. Ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, тадалафил и варденафил, доказали свою эффективность при лечении эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии [3]. При каждом из указанных состояний лечебный эффект реализуется через вазодилатацию, обусловленную расслаблением гладкомышечных элементов сосудистой стенки за счёт усиления продукции ЦГМФ из оксида азота (NO). После получения твёрдых доказательств наличия экспрессии ФДЭ-5 в кардиомиоцитах, а также увеличения этой экспрессии при гипертрофии кардиомиоцитов и нарушении сократительной способности сердца, внимание учёных и клиницистов стало смещаться в сторону изучения прямых миокардиальных эффектов препаратов данного класса [4]. Установлен достаточно благоприятный профиль безопасности ингибиторов ФДЭ-5, отражающий низкий риск нежелательных сердечно-сосудистых событий [5].
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность достигать и (или) поддерживать адекватную эрекцию полового члена, что ограничивает или делает невозможным удовлетворительное половое общение. Наиболее эффективным и удобным методом лечения ЭД считают применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) – силденафила (Виагры), варденафила (Левитры) и тадалафила (Сиалиса) [14]. Механизм действия всех ингибиторов ФДЭ-5 одинаковый: они не оказывают прямого расслабляющего действия на кавернозные тела, но усиливают при сексуальном возбуждении релаксирующий эффект оксида азота путем ингибирования ФДЭ-5 и повышения концентрации цГМФ [3].
Все три препарата быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила. Скорость и полнота всасывания варденафила в меньшей степени зависят от жирности пищи. Эти показатели несколько уменьшаются только при содержании жиров свыше 57 %, а при содержании менее 30 % не изменяются. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема и состава пищи. Биодоступность силденафила составляет 40 %, варденафила – 15 %.
Наиболее принципиально ингибиторы ФДЭ-5 различаются по таким параметрам, как время достижения максимальной концентрации и период полувыведения ( см. таблицу).
Варденафил превосходит другие препараты этой группы по скорости достижения максимальной концентрации в крови – в среднем через
30–40 минут. Практически это означает, что варденафил обеспечивает возможность более быстрой готовности к проведению полового акта, чем силденафил и тадалафил. Так, в проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с параллельными группами, в котором участвовали 732 мужчины с ЭД, отмечен достоверный эффект варденафила уже через 10 и 11 минут после приема препарата в дозах 10 и 20 мг соответственно [9]. В течение первых 25 минут после приема варденафила у каждого второго мужчины с ЭД возникала эрекция, достаточная для проведения полового акта. В контрольной группе она наблюдалась лишь у 26 % пациентов. По данным тех же авторов, процент эффективных попыток проведения полового акта (75–77 %) почти не зависел от времени, прошедшего с момента приема препарата (
