имипенем или меропенем что лучше
Имипенем или меропенем что лучше
Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к β-лактамам. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.
Механизм действия
Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.
Спектр активности
Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.
К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.
Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.
Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia, устойчивым является S.maltophilia.
Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.
Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.
Фармакокинетика
Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.
В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.
При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.
Нежелательные реакции
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.
Местные реакции: флебит, тромбофлебит.
ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).
Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).
Показания
Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:
Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.
Противопоказания
Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.
Предупреждения
Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.
Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.
Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.
Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.
Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.
Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.
Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.
Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.
Лекарственные взаимодействия
Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.
Информация для пациентов
Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.
ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА
КАРБАПЕНЕМНЫХ АНТИБИОТИКОВ
В КОНЦЕ 90-х гг
Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов, О.У. Стецюк, О.Л. Розенсон
«Клиническая фармакология и терапия», 1997; т.6, №4. (печатается с разрешения редакции)
Первый антибиотик из группы карбапенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических соединений этой группы, однако для клинического применения используются только несколько препаратов: имипенем, меропенем, биапенем и панипенем (последние два применяются в основном в Японии). Интерес к этим антибиотикам особенно возрос в последнее время после выхода на рынок в странах Европы (включая Россию) и США нового карбапенема – меропенема. Его появление вызвало вопросы о том, какими преимуществами по сравнению с имипенемом он обладает не только in vitro, но и, прежде всего, in vivo. Это особенно важно в настоящее время, так как все большое количество стационаров переходят на формулярную систему использования препаратов, и вопрос о включении в них карбапенемов представляет существенный интерес.
Спектр активности
С микробиологической точки зрения имеются два существенных различия между меропенемом и имипенемом (табл. 1): меропенем более активен в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем – в отношении грамположительных микроорганизмов. Возникает вопрос, каково же клиническое значение этих различий? Иными словами, можно ли применять меропенем у тех больных, у которых имипенем был неэффективен, и наоборот?
ТАбл. 1. Активность меропенема и имипенема в отношении различных возбудителей (МПК90, мг/л) [1 c доп.]
При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем-резистентных штаммов P.aeruginosa сохраняют чувствительность к меропенему [4], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось. Потенциальное клиническое значение имеет более высокая активность меропенема в отношении Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, так как этот возбудитель часто вызывает инфекции у больных с муковисцидозом [5]. Однако активность in vitro не всегда коррелирует с клинической эффективностью у пациентов с муковисцидозом, поэтому следует провести клинические исследования меропенема у этих больных.
Рис. 1. Фармакодинамические основы дозирования карбапенемов
Важным свойством карбапенемов является наличие постантибиотического эффекта в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных микроорганизмов, однако, нет клинических данных о возможности увеличения интервала дозирования. Именно поэтому и меропенем, и имипенем обычно вводят 3–4 раза в сутки. Не совсем обосновано утверждение, что меропенем можно вводить в максимальной суточной дозе 6 г, а имипенем – только 4 г. Результаты клинических исследований и большой опыт, накопленный в том числе и в России, показывают, что даже для самых тяжелых пациентов достаточно вводить 2–3 г имипенема в сутки. Это, по нашему мнению, справедливо и для меропенема. Исключением являются пациенты с менингитом, которым следует вводить меропенем в более высоких дозах (6 г/сут). В целом, по мнению известного специалиста по химиотерапии профессора S.R. Norrby и его соавторов K. Faulkner и P. Newell (последние являются сотрудниками компании «Зенека»), «в клинических испытаниях, когда проводилось прямое сравнение меропенема и имипенема в одинаковых дозах, показана их равная клиническая эффективность. Принимая во внимание эти результаты, а также микробиологические и фармакокинетические данные, можно считать, что один грамм меропенема эквивалентен одному грамму имипенема» [1].
Безопасность
С точки зрения безопасности наибольшее значение придают влиянию карбапенемов на ЦНС. У больных с бактериальным менингитом меропенем имеет несомненные преимущества вследствие отсутствия просудорожной активности, свойственной имипенему. Однако у пациентов без менингита частота судорог практически не отличалась при применении меропенема и имипенема. По обобщенным данным, она составила 0,38% при применении меропенема (n=3911), 0,43% – имипенема/циластатина (n=1154) и 0,37% – цефалоспоринов (n=1891) [8].
Второй проблемой, которая часто обсуждается при сравнении меропенема и имипенема, является частота развития тошноты и рвоты. Она выше при внутривенном струйном введении имипенема; поэтому его рекомендуют вводить путем внутривенной капельной инфузии в течение 30–60 мин. Меропенем реже (0,8%) вызывает тошноту и рвоту, поэтому его можно вводить внутривенно струйно. Однако, если проанализировать широко цитируемые данные, эти различия являются статистически недостоверными (имипенем/циластатин вызывал тошноту/рвоту у 1,4% больных, p=0,203) [8], а способ введения (струйное введение в течение 5 мин или внутривенная капельная инфузия) в условиях интенсивной терапии не имеет принципиального значения. У детей тошнота и рвота развивалась у 0,8% в группе меропенема и 0,2% в группе цефалоспоринов III поколения. Повышение уровня АЛТ отмечено соответственно у 2,7 и 1,3% детей; АСТ – у 2,6 и 1,4%, [9].
Показания к применению
Учитывая уникальный спектр действия карбапенемов, они нашли широкое применение при самых различных инфекциях. Мы выбрали те показания, которые представляют наибольший интерес с точки зрения эффективности монотерапии и безопасности карбапенемов.
Интраабдоминальные инфекции. При назначении терапии больным с интраабдоминальными инфекциями необходимо учитывать их полиэтиологическую структуру: грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, неспорообразующие анаэробы и их ассоциации. Спектр активности карбапенемов перекрывает все эти возбудители, потому их можно рассматривать как препараты второго ряда при интраабдоминальных инфекциях, развившихся во внебольничных условиях, но как препараты выбора при госпитальных инфекциях, у пациентов после абдоминальных операций (перитониты, абсцессы). В контролируемых сравнительных клинических исследованиях меропенема в дозе 500 мг или 1 г 3 раза в сутки и имипенема в дозе 500 мг 4 раза в сутки не выявлено достоверных различий эффективности, которая составила около 95% в каждой группе [12]. В другом контролируемом исследовании у 160 больных с тяжелыми интраабдоминальными инфекциями эффективность терапии меропенемом составила 91%, а комбинации цефотаксим 2 г + метронидазол 500 мг 3 раза в сутки – 100% [13].
Менингит и абсцесс мозга. При лечении инфекций ЦНС основной задачей является не выбор того или иного карбапенема, а решение вопроса: нужно ли вообще применять препараты этой группы? Основными возбудителями первичного бактериального менингита являются S.pneumoniae, N.meningitidis и H.influenzae, на долю которых приходится более 80% всех случаев менингита у детей старше 3 мес и взрослых, причем соотношение различных возбудителей меняется в зависимости от возраста. У детей в возрасте 1–3 мес преобладающим возбудителем является H.influenzae. Учитывая этиологическую структуру первичных бактериальных менингитов, трудно найти место для карбапенемов при лечении первичного менингита; исключение составляют инфекции, вызванные пневмококками со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам III поколения (препаратом выбора в этих случаях является ванкомицин).
В многоцентровом исследовании у детей с бактериальным менингитом без неврологических нарушений эффективность меропенема в дозе 40 мг/кг 3 раза в сутки составила 79%, а цефотаксима в дозе 75–100 мг/кг 3 раза в сутки – 83% [14]. Частота нарушений слуха и неврологических осложнений была сравнимой в двух группах. У взрослых больных менингитом, вызванным преимущественно H.influenzae, S.pneumoniae и N.meningitidis, при лечении меропенемом выздоровели все 23 больных, а при при лечении цефотаксимом или цефтриаксоном – 17 (77%) из 22 [15]. Малый размер групп не позволяет считать эти результаты достоверными. Сравнительная эффективность меропенема и цефалоспоринов при менингитах, вызванных пенициллин-резистентными пневмококками, остается неясной. В двух недавно законченных исследованиях у детей с менингитами, проведенных в регионах с высоким уровнем резистентности пневмококков к антибиотикам (Испания, Южная Африка и др.), не выявлено каких-либо преимуществ меропенема перед цефотаксимом или цефтриаксоном: клиническая эффективность составила 92% в обеих группах, а частота эрадикации возбудителей – 99% [9].
При вторичном посттравматическом менингите или менингите после нейрохирургических вмешательств основными возбудителями являются синегнойная палочка и энтеробактерии, стафилококки (в зависимости от эпидемиологической ситуации в стационаре). В этих случаях, а также при вторичных менингитах, вызванных множественно-резистентными грамотрицательными микроорганизмами, карбапенемы можно рассматривать в качестве препаратов резерва. Была показана эффективность меропенема у небольшой группы больных менингитом, вызванным P.aeruginosa. [16, 17]
В 1996 году опубликовано ретроспективное исследование из Испании, в котором отмечена высокая эффективность имипенема у взрослых и детей с множественными абсцессами мозга, причем имипенем применяли в дозе 3–4 г/сут в течение в среднем 34 дней. Судороги, не связанные с терапией имипенемом, отмечались только у 1 пациента с абсцессом лобной доли [18]. При остром менингите у детей наблюдался гораздо более высокий процент развития судорог: у 7 (33%) из 21, причем, у 6 из них менингит был вызван H.influenzae типа б [19]. В 1993 году в проспективном исследовании при применении имипенема в суточной дозе 2–4 г судороги зарегистрированы у 4 (0,2%) из 1951 пациента, причем у 7% из них имелись сопутствующие заболевания ЦНС и 70% – почечная недостаточность [20]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что эпилептогенная активность имипенема с клинической точки зрения является недостаточно изученной, но с появлением меропенема отпала необходимость в проведении таких исследований. Вследствие этого при назначении имипенема необходимо соблюдать определенные меры предосторожности (снижать дозу при почечной недостаточности, не вводить в дозе более 4 г/сут, не вводить внутривенно струйно, тщательно наблюдать больных с поражением ЦНС). Меропенем является сравнительно новым препаратом, а опыт его использования у больных с инфекциями ЦНС небольшой, поэтому при его применении необходимо обращать внимание на нежелательные явления со стороны ЦНС.
Нейтропеническая лихорадка. Особого внимания заслуживает возможность применения карбапенемов при нейтропенической лихорадке. Высокая заболеваемость и смертность у этой группы больных, особенно с тяжелой или длительной нейтропенией, требует эмпирического назначения антибиотиков широкого спектра. Классические схемы лечения включают в себя назначение комбинации двух или трех противомикробных препаратов, в то время как карбапенемы можно назначать в виде монотерапии. В ряде клинических исследованиях была показана равная или более высокая эффективность имипенема в суточной дозе 2–4 г по сравнению с таковой классических схем лечения [21, 22]. В настоящее время имипенем разрешен к применению у взрослых больных с нейтропенической лихорадкой. При нейтропенической лихорадке у 958 больных со злокачественными новообразованиями применение меропенема в дозе по 1 г 3 раза в сутки было сравнимо по эффективности с использованием комбинации цефтазидима в дозе 2 г 3 раза в сутки и амикацина в дозе 20 мг/кг/сутки однократно [23]. В сравнительном исследовании меропенема (n=483) и комбинации цефтазидима с амикацином (n=475) эффективность составила 56% и 52% соответственно [24]. Пока меропенем не рекомендован к применению у таких больных, но в будущем, вероятно, нейтропеническая лихорадка станет одним из показаний к его назначению.
Анализ стоимости
При анализе стоимости оценивали два показателя: стоимость препарата и стоимость его введения на курс лечения. Этот метод позволяет оценить часть затрат на проведение терапии без учета ее клинической эффективности. Если клиническая эффективность двух схем терапии одинакова, что является очевидным по результатам многочисленных контролируемых клинических исследований имипенема и меропенема, то анализ стоимости может иметь определяющее значение для выбора лекарственного препарата. Ниже приведен анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении перитонита у взрослого пациента (табл. 3, 4).
Табл. 3. Стоимость имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем *) и стоимость введения антибиотиков
* закупочная стоимость у производителей с учетом 10% пошлины,
** прейскурант цен на медицинские услуги Смоленской областной клинической больницы, 1997 г.
*** 1 доллар США = 5850 рублей.
Табл. 4. Стоимость применения имипинема (Тиенам) и меропенема (Меронем) при перитоните у взрослого
Дозы обоих антибиотиков взяты из расчета по 0,5 г 4 раза в сутки при курсе лечения 10 дней. Различался только способ введения препаратов: имипенем в виде внутривенных инфузий, а меропенем в виде внутривенных инъекций. Стоимость меропенема и его внутривенного струйного введения на курс лечения перитонита у взрослого пациента на 1,3 миллиона рублей (222 доллара США) превышает стоимость имипенема при внутривенном инфузионном введении. Эта разница, несмотря на достаточное различие в стоимости введения антибиотиков – внутривенная инфузия имипенема за 10 дней терапии на 85,94 доллара США дороже внутривенной инъекции меропенема – связана с более высокой стоимостью нового карбапенема. Подобный анализ стоимости имипенема и меропенема при лечении 7-летнего ребенка с массой тела 25 кг показал, что стоимость меропенем>а и его внутривенного струйного введения на курс лечения на 400000 рублей (68 долларов США) превышает стоимость имипенема и его внутривенного инфузионного введения.
Заключение
Появление меропенема значительно повысило интерес к карбапенемам, но врачи не должны считать, что получили принципиально новый антибиотик. Как видно из табл. 5, имипенем и меропенем являются весьма близкими препаратами. Эксперты независимого журнала «The Medical Letter» считают, что «меропенем является достаточно дорогим новым парентеральным антибиотиком, сходным с имипенемом, с возможно более низким просудорожным потенциалом. Меропенем, как и имипенем, может использоваться для лечения госпитальных инфекций, вызываемых возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. При лечении интраабдоминальных инфекций или бактериального менингита меропенем не имеет принципиальных преимуществ перед более известными и менее дорогими препаратами» [23]. При решении вопроса о выборе карбапенемного антибиотика основными аргументами должны быть, по нашему мнению, локализация инфекции (при инфекциях ЦНС следует отдавать предпочтение меропенему) и стоимость препарата. Что касается микробиологических и фармакокинетических отличий, то до получения результатов контролируемых клинических испытаний, они не могут являться определяющими. Мы не должны путать понятия «монотерапия карбапенемами» и «монополия» на их применение, которое неизбежно приведет к появлению и распространению устойчивости среди микроорганизмов. Однако не следует также рассматривать карбапенемы как препараты «глубокого резерва», назначая их только больным в критическом состоянии, когда отсутствует эффект от антибактериальной терапии. В будущем реальными преимуществами будут обладать новые карбапенемы с активностью в отношении MRSA и энтерококков; более длительным периодом полувыведения, позволяющим применять антибиотик 1 раз в сутки; возможностью перорального приема. Однако, и при оценке возможностей их применения решающими аргументами должны стать результаты контролируемых клинических исследований.
Табл. 5. Сравнение имипенема и меропенема
Архив
Сравнивая меропенем и имипенем/циластатин
S. Ragnar Norrby, K. L. Faulkner, P. A. Newell
Infectious Diseases in Clinical Practice 1997;6(5):291-303
Введение
Kарбапенемы являются бета-лактамными антибиотиками с ультрашироким спектром антибактериальной активности, которая включает большинство клинически важных аэробных и анаэробных бактерий. Это свойство делает их особенно полезными для эмпирического лечения первой линии серьезных инфекций у госпитализированных пациентов, где микроорганизм, вызвавший инфекцию, неизвестен или подозревают резистентность (устойчивость).
На сегодняшний день имеются в наличии два карбапенема. Имипенем/циластатин используют в клинической практике уже более 10 лет. Меропенем становится доступным во все возрастающем числе стран. Эти антибиотики сохраняют свою активность против растущего числа бактериальных штаммов, которые вырабатывают бета-лактамазы. Оба препарата сходны по эффективности, но они обладают различными структурными, физико-химическими, фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, что может иметь важное значение для их клинического применения. Эта статья посвящена обзору указанных различий и исследует клинический опыт использования обоих препаратов, причем особое внимание уделяется дозировке и вопросам безопасности.
Антибактериальная активность и спектр действия
Химическая структура и механизм действия. Отличие в химической структуре между меропенемом и имипенемом обеспечивает стабильность меропенема к почечной дегидропептидазеы-I и усиливает его активность против Pseudomonas aeruginosa.
Активность in vitro. Меропенем и имипенем имеют очень широкий антибактериальный спектр, и подавляющее число патогенов чувствительны к обоим антибиотикам. Однако активность меропенема против грамотрицательных аэробов и анаэробов в 2–16 раз выше, чем активность имипенема, тогда как последний воздействует в 2–4 раза сильнее меропенема на некоторые грамположительные микроорганизмы, а именно стафилококки и энтерококки.
Хотя для пенициллин-устойчивых пневмококков необходимы повышенные значения МИK (минимальной ингибирующей концентрации) меропенема и имипенема, они все же остаются чувствительными к карбапенемам.
Бактериальная резистентность.Резистентность к карбапенемам наблюдалась у очень незначительного числа видов бактерий, даже через несколько лет клинического использования имипенема/циластатина. Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Enterococcus faecium и большинство метициллин-резистентных стафилококков устойчивы к карбапенемам.
Возникновение устойчивости к имипенему во время лечения наблюдали в основном у P. аeruginosa. Меропенем несколько более активен против этого микроорганизма in vitro и, что интересно, остается активным против некоторых имипенем-устойчивых штаммов. Меропенем также показал активность in vitro против Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, микроорганизма, который обычно считают резистентным к имипенему.
Имипенем и меропенем существенно не разрушаются под действием ТЕМ-энзима, который переносится плазмидами (часто выявляют у видов Enterobacteriacea), включая так называемые бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), распространенность которых увеличивается и которые обуславливают резистентность к цефалоспоринам. Kроме того, на карбапенемы не влияют хромосомные бета-лактамазы, которые часто выявляют у видов Enterobacter, Serratia marcescens и Pseudomonas.
Kлиническое использование карбапенемов
Благодаря ультраширокому спектру бактерицидной активности карбапенемов этими препаратами можно проводить эмпирическую монотерапию при серьезных инфекциях, в частности в инфицированных пациентов, госпитализированных в палаты интенсивного лечения, особенно с госпитальными инфекциями нижних отделов дыхательных путей; пациентов с менингитом или сепсисом, вызванным внутрибрюшной инфекцией; и лихорадящих больных с нейтропенией. В дополнение к этому активность карбапенемов против микроорганизмов, устойчивых к бета-лактамам или другим классам антибиотиков, означает, что эти препараты могут служить терапией второй линии (или терапией переключения).
Для эмпирического лечения серьезных инфекций рекомендуемой суточной дозой меропенема является 1 грамм каждые 8 часов (3 г/день), и большинство больших исследований у госпитализированных пациентов проводили именно с этой дозой (Colardyn F. et al., 1996; Mouton Y. J. et al., 1995; Condon R. E. et al.; 1995; Beme T. V. et al., 1996; Huizinga W. K. J. et al., 1995). Во всех этих исследованиях меропенем достиг степени клинической эффективности, эквивалентной эффективности препаратов сравнения, включая имипенем/циластатин. Средней тяжести/тяжелые инфекции, такие как аппендицит или инфекции нижних отделов дыхательных путей у госпитализированных пациентов (которые не находятся на искусственном дыхании и не пребывают в палате интенсивной терапии), можно лечить более низкой дозой меропенема (0,5 г каждые 8 часов). Рекомендуемой дозой для лечения менингита, где необходимы адекватные уровни препарата в спинномозговой жидкости, является 2 г каждые 8 часов (6 г/день). При лечении менингита 2 г меропенема 3 раза в день переносятся хорошо; следовательно, эта более высокая доза теоретически может использоваться у больных другими серьезными инфекциями как вероятная альтернатива комбинированной терапии.
При тяжелых инфекциях рекомендуемая доза для имипенема/циластатина начинается с 0,5 г каждые 6–8 часов (1,5–2 г/день) для инфекций, где известно, что микроорганизм будет чувствителен к препарату. При других тяжелых или угрожающих жизни инфекциях рекомендуемой является доза 1 г каждые 8 часов (3 г/день) или 1 г каждые 6 часов (4 г/день). Дозы свыше 4 г/день не рекомендуются, поскольку возрастает риск токсического влияния на ЦНС.
В большинстве случаев имипенем/циластатин продемонстрировал хорошую клиническую эффективность. Однако в исследовании Brismar B. et al. (1992) клинический исход у пациентов с тяжелыми внутрибрюшными инфекциями был значительно хуже при применении имипенема/циластатина, чем препарата-сравнения (пиперациллин/тазобактам). В исследовании Norrby S. R. et al. (1993) сообщается о проблеме развития устойчивости к имипенему у P. aeruginosa вследствие того, что доза имипенема/циластатина (0,5 г каждые 6 часов) была, вероятно, слишком низкой, поскольку концентрации, превышающие МИK для этого патогена, поддерживались лишь 2,5 часа.
При наложении МИK90 для избранных клинически важных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов на профили концентрации в плазме меропенема и имипенема, достигнутые после введения внутривенно 1-граммовой дозы, можно видеть, что концентрации в плазме превышают МИK для большинства микроорганизмов на всем интервале дозы; за исключением E. faecalis и P. аeruginosa. Для имипенема, в отличие от меропенема, только половина интервала дозы покрывается H. influenzae и P. mirabilis. И наоборот, пенициллин-устойчивые пневмококки покрыты на весь период имипенемом, но только на 5–6 часов меропенемом.
Результаты двух исследований (Solomkin J. S. et al. 1990; Cometta A. et al., 1994), где 0,5 г имипенема/циластатина вводили каждые 6 часов, свидетельствуют, что доза имипенема/циластатина 2 г/день не всегда может быть достаточной для пациентов с серьезными инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями.
Более низкие дозы карбапенемов (1,5–2 г/день) могут использоваться при серьезных инфекциях, где чувствительность болезнетворных микроорганизмов была определена после первых нескольких дней эмпирической терапии. Такие же дозы пригодны для первичного лечения больных инфекциями, вызванными патогенами известной чувствительности, или в случае некритического заболевания. Клинический опыт свидетельствует, что для лечения инфекций средней тяжести, например, у пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей, не находящихся на искусственном дыхании, внутрибрюшных инфекций средней тяжести, инфекций кожи и мягких тканей или инфекций мочевыводящих путей дозы меропенема 1,5 г/день столь же эффективны, как и дозы имипенема/циластатина 1,5–2 г/день.
Болюсное назначение карбапенемов. В большинстве случаев карбапенемы вводятся с помощью внутривенной инфузии. Однако в некоторых клинических ситуациях будет полезной или удобной возможность вводить препарат в небольшом объеме жидкости или быстро, например, в случае профилактического лечения перед проведением хирургического вмешательства по поводу гнойных инфекций, у пациентов с избытком жидкости в организме, при левожелудочковой или почечной недостаточности и у многих больных с серьезными заболеваниями в палатах интенсивной терапии. Болюсное введение также дает возможность потенциального лечения в домашних условиях у пациентов с нейтропенией или муковисцидозом. Введение имипенема/циластатина с помощью болюсной инъекции невозможно вследствие химической нерастворимости препарата, тогда как внутривенное болюсное введение меропенема, по данным исследований в взрослых и детей (Mouton Y. J. et al., 1995; Huizinga W. K. J. et al.; 1995; Schuler D. et al., 1995; Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995), переносилось хорошо.
Использование карбапенемов у лихорадящих пациентов с нейтропенией.Высокая степень смертности и заболеваемости от инфекций у этих пациентов, особенно в случаях выраженной или длительной нейтропении, требует быстрой оценки ситуации и своевременного начала эмпирического лечения антибиотиками широкого спектра. Традиционно использовали двойные и тройные комбинации препаратов, но карбапенемы дают возможность проводить эмпирическую монотерапию.
На сегодняшний день еще не было опубликовано прямых сравнений меропенема и имипенема/циластатина при фебрильной нейтропении. Однако большое исследование меропенема (1 г каждые 8 часов) среди более 1000 пациентов с выраженной нейтропенией, проводившееся под руководством Европейской организации исследований и лечения рака (Cometta A. et al., 1996), показало эквивалентную эффективность комбинации цефтазидим плюс амикацин (общий успех: 56% — меропенем; 52% — цефтазидим плюс амикацин). Смертность вследствие инфекции была относительно низкой (1,6% — меропенем; 2,7% — цефтазидим плюс амикацин). В целом результаты подтверждают, что эмпирическая монотерапия меропенемом является реальной возможностью лечения лихорадки у раковых больных с гранулоцитопенией. Об аналогичном клиническом успехе сообщали в исследовании Meropenem Study Group of London (1995), в котором непосредственно сравнивали эмпирическую монотерапию меропенемом (44%) с терапией цефтазидимом (41%) у 304 пациентов с выраженной нейтропенией.
Можно предположить, что при эмпирическом лечении лихорадки у пациентов с выраженной нейтропенией нужно использовать высокие дозы карбапенемов (1 г каждые 8 часов для меропенема; 1 г каждые 8 или 6 часов для имипенема/циластатина). Это объясняется тем, что пациенты лишены природных защитных механизмов.
Использование карбапенемов при менингите. меропенем используют при менингите благодаря хорошей переносимости и отсутствии нежелательных реакций со стороны ЦНС. При таких показаниях для достижения эффективных концентраций антибиотика в СМЖ нужны высокие дозы. На сегодняшний день три больших исследования продемонстрировали высокую степень эффективности, хорошую переносимость меропенема и отсутствие нежелательных реакций со стороны ЦНС в клинической практике при менингите у взрослых и детей (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995). С другой стороны, комбинация имипенем/циластатин не показана для лечения больных менингитом и в высоких дозах может вызывать судороги в этой группе пациентов: в исследовании Wong V. K. et al. (1991) наблюдали высокую частоту судорог — у 7 (33%) из 21 пациента.
Опыт использования карбапенемов в педиатрии
Рандомизированные сравнительные исследования среди более чем 1000 младенцев и детей продемонстрировали, что меропенем является таким же эффективным и хорошо переносимым, как цефотаксим и цефтриаксон при лечении менингита, и таким же эффективным, как комбинированная схема на основе цефотаксима при лечении различных других инфекций, не связанных с ЦНС (Bradley J. S. et al., 1996). Ныне меропенем показан для использования у детей старше 3 месяцев в большинстве стран, где препарат был разрешен к применению.
В США имипенем/циластатин не показан для лечения инфекций у детей младше 12 лет, хотя в других странах препарат можно использовать у детей старше 3 месяцев. На сегодняшний день больших педиатрических исследований имипенема/циластатина опубликовано не было, но Nalin и Jacobsen (1987) сообщили о своем опыте лечения 61 ребенка: у 9 пациентов (15%) появились судороги (как побочный эффект препарата), хотя у 6 из них судороги наблюдались еще до начала введения препарата.
Ни один карбапенем не показан для применения у новорожденных, и данных об эффективности меропенема в наличии нет. Фармакокинетическое исследование, выполненное для меропенема у новорожденных, продемонстрировало повышенный объем распределения и более низкую скорость выведения, что объясняется физиологическими особенностями этой группы пациентов. Единственными хорошо переносимыми дозами у исследуемых новорожденных оказались дозы 10, 20 и 40 мг/кг.
Две недавние статьи сообщили об опыте использования имипенема у новорожденных. В ретроспективном несравнительном наблюдении Stuart et al. (1995) сообщили свои данные о 80 новорожденных. Судороги возникли только у 2 пациентов, оба из которых имели в анамнезе указание на судороги до лечения. Однако в исследовании 53 новорожденных (Scharf J. et al., 1994), судороги наблюдались у 6 пациентов, а патологические изменения на электроэнцефалограмме были зафиксированы у 10 других пациентов.
Переносимость
Карбапенемы обычно переносятся хорошо. Ограничением для назначения этих препаратов, как и для всех бета-лактамов, является токсическое влияние на ЦНС и способность вызывать судороги. Соотношение уровней терапевтический/токсический отличается между разными препаратами того же класса, и способность меропенема вызывать судороги гораздо ниже, чем у комбинации имипенем/циластатин. Считают, что это является следствием отличий в боковой цепи и аффинности препаратов к рецептору гамма-аминомасляной кислоты. Проблемы судорог при использовании имипенема/циластатина часто можно избежать, ограничивая его дозу (максимум 4 г/день) и не назначая его пациентам высокого риска, особенно пациентам с нарушением функции почек и/или расстройствами ЦНС в анамнезе, а также пациентам с инфекцией, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Однако судороги могут возникать даже при дозах менее 4 г/день. В одном исследовании пациентов с тяжелой пневмонией (Fink M. P. et al., 1994) имипенем/циластатин, который назначали в дозе 1 г каждые 8 часов, ассоциировался с 6% частотой судорог, а частота клинического ответа на лечение (56%) была ниже наблюдаемой при использовании препарата-сравнения ципрофлоксацина (69%).