иммуносупрессия что это у детей
Оправдана ли отсрочка противоопухолевого лечения из-за COVID-19?
В марте 2020 года журнал Liver transplantation опубликовал статью «Coronaviruses and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic». В ней речь идет о COVID-19 инфекции у больных, получающих иммуносупрессивное лечение в госпитале Papa Giovanni XXIII (Бергамо, Италия). В медучреждении находятся пациенты после трансплантации печени и химиотерапии – дети и молодые взрослые. Они получают иммуносупрессивное лечение, которое снижает снижает гуморальный и клеточный звенья иммунитета. То есть в их организме снижается образование антител к тем или иным возбудителям, а лимфоциты теряют способность обучаться работать против инфекционного агента. В результате такие пациенты становятся особенно восприимчивыми к различного рода инфекциям (например, адено-, рино- и РС-вирус и др.). Это тезис справедлив и для вируса семейства Coronaviruses.
Коронавирус и иммунитет: в чем опасность для здорового человека?
Большинство патогенных микроорганизмов, вызвавших недавние известные эпидемии с высоким уровнем летальности у людей, являются зоонозами, т.е. паразитируют в организме определённых видов животных. Многие из этих вирусов, включая Coronaviruses, нередко инициируют дисрегулированный (т.е. неправильный) иммунный ответ у человека. Следствие этого ‒ возникновение воспалительных реакций и повреждение тканей. Природный резервуар большинства патогенов ‒ летучие мыши. При этом рукокрылые – просто хозяева вируса и толерантны к нему.
Иммуносупрессия и коронавирус: высока ли вероятность летального исхода?
Вернемся к онкологическим пациентам, которые получают иммунокомпрометированное лечение, т.е. в результате терапии имеют угнетенный иммунитет. Если верить вышесказанному, им не грозит тяжелое течение коронавируса, поскольку у них слабый иммунный ответ.
В 21 веке человечество уже дважды сталкивалось с инфекциями, вызываемыми вирусами семейства Coronaviruses. Поэтому сейчас можно проанализировать опыт прошлых лет и узнать – входят ли пациенты с иммуносупрессией в группу риска тяжелого течения COVID-19.
В конце 2002 года произошла вспышка тяжелого острого респираторного синдрома, вызванная вирусом SARS Coronavirus (SARS-CoV). SARS характеризуется атипичной острой пневмонией. Эпидемия закончилась в июле 2003 года, оставив после себя в общей сложности 8096 инфицированных и 774 погибших (9,5%) в более чем 30 странах. Согласно данным ВОЗ летальность от SARS-CoV составила менее 1% у лиц в возрасте 24 лет и старше, 6% ‒ у лиц в возрасте 25-44 лет, 15% ‒ у лиц в возрасте 45-64 года и более 50% у лиц в возрасте 65 лет и старше. Факторами риска инфекции были признаны: контакт с больным, пожилой возраст, мужской пол и наличие сопутствующих заболеваний. В целом, у 48 детей до 12 лет были диагностированы минимальные симптомы инфекции (лихорадка, кашель, слизистые выделения из носа), ни один случай заражения ребенка не сопровождался дыхательными нарушениями и не потребовал искусственной вентиляции легких. Врачи были обеспокоены ситуацией с пациентами, находящимися на иммуносупрессивной терапии, ожидая самого худшего. Но ни одного летального исхода у этих больных зафиксировано не было.
Ближневосточный респираторный синдром (MERS) ‒ ещё один зооноз, вызванный коронавирусом MERS-CoV, приведшим к смерти 35% инфицированных людей. По состоянию на 28 февраля 2018 года в ВОЗ было зарегистрировано 2182 случая заражения MERS-CoV в 27 странах, большинство которых произошло в Саудовской Аравии. Вирус унес жизни 779 людей. Факторами риска стали пожилой возраст, мужской пол и наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, диабет, хронические болезни сердца, легочные и почечные заболевания). Иммуносупрессивный статус не был включен в число факторов риска.
Анализ опубликованных данных показывает, что иммуносупрессия у людей любого возраста не является фактором риска при тяжелых коронавирусных инфекциях. А отсутствие летальных исходов у пациентов после трансплантации печени и химиотерапии и имеющих глубокую миелосупрессию, доказывает постулат иммунотолерантности этих больных к семейству вирусов Coronaviruses.
Так нужно ли приостановить лечение рака во время пандемии коронавируса?
В СМИ часто цитируется научная статья «Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China», опубликованная в журнале Lancet Oncology (2020), где рассматриваются случаи коронавирусной инфекции у онкологических больных. Делать выводы на основании этой статьи не имеет смысла, так как, во-первых, анализу подверглись только тяжелые формы инфекции; удельный вес бессимптомных носителей, легко- и среднетяжелой форм не представлен. Во-вторых, выборку в 18 больных нельзя назвать репрезентативной. В-третьих, 12 из 18 пациентов не получали иммунносупрессивной терапии (им выполнен в разные сроки только оперативный этап лечения). Сама статистическая обработка материала включила регрессионную модель Кокса, что на нерепрезентативной выборке не совсем корректно. Группа онкологических пациентов оказалась более «тяжелой» со средним возрастом 63 года (средний возраст «неонкологической» выборки составил 49 лет) и более частым статусом курильщика. Недооценка таких факторов риска, как старший возраст и коморбидность (наличие сопутствующих заболеваний), привело к некоторому заблуждению авторов о необходимости в период пандемии отсрочки противоопухолевого лечения, хотя, как подчеркивают авторы, эта отсрочка касается только больных со стабилизацией заболевания.
Во многих источниках, касающихся COVID-19 инфекции и онкологического статуса пациента, нет полной информации о факторах риска вирусного заражения. И, вероятнее всего, смерти связаны не с онкологическим заболеванием и его лечением, а именно, с возрастом и наличием сопутствующих хронических заболеваний у инфицированного.
Не откладывайте лечение рака из-за коронавируса
Предварительный опыт в Бергамо (где около 700 детям была выполнена трансплантация печени, 3 из них ‒ за последние два месяца, и все они находились на иммуносупрессивной терапии) показывает: ни у одного из больных не было клинической картины пневмонии, и это несмотря на то, что у трех детей были получены положительные тесты на SARS-CoV-2. Авторы предполагают, что, вероятнее всего, иммуносупрессированные дети являются просто носителями вируса.
На основании анализа вспышек коронавируса в прошлом и в настоящем можно сделать вывод, что пациенты, продолжающие иммуносупрессивную терапию, по сравнению с населением в целом не подвергаются повышенному риску тяжелой формы легочной инфекции COVID-19. У детей до 12 лет независимо от их иммунного статуса коронавирусная пневмония не развивается вовсе. Они просто являются носителями инфекции.
Автор статьи призывает не отменять и не откладывать жизненно важные методы противоопухолевого и другого иммуносупрессивного лечения как у детей, так и у взрослых.
Первичный иммунодефицит у детей: тревожные признаки
Что нужно знать о первичном иммунодефиците?
1. Первичным иммунодефицитом нельзя заразиться, это почти всегда либо наследственное состояние, либо приобретенное во внутриутробном периоде. Ребенок с ПИД может родиться у совершенно здоровых родителей в результате случайной генной мутации.
2. Существует более 300 форм ПИД, среди которых как сравнительно легкие, так и тяжелые, опасные для жизни заболевания. С некоторыми формами ПИД пациенты могут жить до старости, при условии, что они будут получать надлежащую пожизненную терапию. В некоторых случаях специфической терапии не предусмотрено.
3. ПИД чаще всего проявляется в течение первых двух лет жизни, но при некоторых формах иммунодефицит может проявить себя и в более старшем возрасте.
4. Самое главное, что можно сделать – это вовремя диагностировать иммунодефицит. Симптомы этого состояния неспецифичны, поэтому велик риск «пропустить» тревожные сигналы. Между тем, для жизни и здоровья ребенка необходимо, чтобы он мог как можно скорее получать необходимое лечение. Российская детская клиническая больница и Институт иммунологии насчитывают около 2000 пациентов с первичным иммунодефицитом, однако детей с не диагностированным ПИД может оказаться во много раз больше.
Настораживающие признаки первичного иммунодефицита
Чаще всего, если ребенок болеет респираторными заболеваниями чаще 6-7 раз в год, его родители начинают беспокоиться: не говорит ли это об иммунодефиците? Чаще всего – нет, однако есть несколько тревожных сигналов, которые могут указывать на развитие ПИД.
Врачи-иммунологи советуют внимательно присмотреться к часто болеющим детям из вашего окружения. Если у ребенка есть два или больше тревожных признаков из перечисленных ниже, это повод для срочного обращения к врачу-иммунологу на предмет выявления первичного иммунодефицита.
1. Наличие диагноза ПИД у кого-то из близких родственников, случаи ранних смертей от инфекций, не поддающихся лечению.
2. Два или более тяжелых синуситов в течение года
3. Четыре или более тяжелых отитов в течение года
4. Две или более пневмоний в течение года
5. Длительная антибиотикотерапия (в течение двух месяцев и более), без эффекта или с минимальным эффектом.
6. Необходимость внутривенного введения антибиотиков для лечения инфекций.
7. Две или более глубоких генерализованных инфекций (менингит, сепсис, остеомиелит, септический артрит и другие).
8. У новорожденных: неспособность нормально прибавлять в росте и весе.
9. У детей от года: стойкая молочница полости рта или грибковая инфекция кожи и слизистых.
10. Повторные глубокие абсцессы кожи или внутренних органов.
Также могут вызвать опасение неясные эритемы у детей грудного возраста, нарушения переваривания в период грудного вскармливания, осложнения при вакцинации ребенка живыми ослабленными вакцинами (полиомиелит, БЦЖ).
Куда обратиться за помощью?
Обследование детей на предмет первичного иммунодецифита в Москве можно пройти в центре аллергологии и иммунологии Детской городской клинической больницы №9 им. Сперанского. Чтобы записаться на прием, обратитесь к участковому врачу-педиатру и попросите его выписать направление на консультацию к иммунологу.
Вы также можете обратиться в отдел платных услуг.
Специалисты Центра настоятельно рекомендуют не проводить самостоятельных обследований в частных клиниках, так как при консультации врача они могут быть бесполезны. Лучше сразу обратиться к специалисту и выстроить единую стратегию.
Консультативно-диагностический центр аллергологии и иммунологии находится по адресу:
Иммуносупрессия
Снижение иммунной защиты организма- это не навсегда, с этим можно и нужно бороться.
Иммуносупрессия, иммунодепрессия, или иммунодефицит — все это иммунодефицитные состояния — угнетение иммунитета обусловленные выпадением одного или нескольких компонентов иммунного ответа или тесно взаимодействующих с ним неспецифических факторов. Это приводит к ослаблению сопротивляемости организма по отношению к различным инфекционным и неинфекционным заболеваниям.
Иммуносупрессия бывает физиологической (необходимой в определённых ситуациях для организма), патологической (при различных заболеваниях и болезненных состояниях) и искусственной, вызываемой приёмом ряда иммуносупрессивных препаратов или ионизирующими излучениями.
Физиологическая иммуносупрессия отмечается при беременности. Она необходима для предотвращения иммунологического отторжения эмбриона, который является, по существу, генетически и иммунологически наполовину чужеродным трансплантатом в матке беременной женщины.
Патологическая иммуносупрессия отмечается, прежде всего, при различных состояниях врождённого или приобретённого иммунодефицита, в частности, при инфицировании ВИЧ, при лучевой болезни и др.
Искусственная иммуносупрессия применяется при лечении аутоиммунных заболеваний, при трансплантации органов и тканей и др.
Иммунодефициты можно разделить на первичные и вторичные.
Причины развития вторичного иммунодефицита
Факторы, способные вызвать вторичный иммунодефицит, весьма разнообразны. Вторичный иммунодефицит может быть вызван как факторами внешней среды, так и внутренними факторами организма.
В целом, все неблагоприятные факторы окружающей среды, способные нарушить обмен веществ организма, могут стать причиной развития вторичного иммунодефицита. К наиболее распространенным факторам окружающей среды, вызывающим иммунодефицит относятся загрязнение окружающей среды, ионизирующее и СВЧ излучение, отравления, длительный прием некоторых лекарственных препаратов, хронический стресс и переутомление.
Все эти факторы оказывают комплексное негативное воздействие на иммунную систему, которая охраняет наш организм от всего «вредного», поступающего извне или образующегося внутри. Кроме того, такие факторы как ионизирующее излучение вызывают избирательную депрессию иммунной защиты, связанную с угнетением всех ее продуцирующих функций и системы кроветворения. Люди, проживающие или работающие в условиях загрязненной окружающей среды, чаще болеют различными инфекционными заболеваниями и чаще страдают онкологическими болезнями. Это напрямую связано со снижением активности иммунной системы.
К внутренним факторам, способным спровоцировать вторичный иммунодефицит относятся:
Клиническая картина Иммунодефицитных состояний
Диагностика иммунодефицита
Первичный иммунодефицит обычно проявляется сразу после рождения ребенка или спустя некоторое время после него. Для точного установления типа патологии проводят ряд сложных иммунологических и генетических анализов – это помогает определить место нарушения иммунной защиты (клеточное или гуморальное звено), а также определить тип мутации, которая вызвала заболевание.
Вторичные иммунодефициты могут развиться в любой период жизни. Заподозрить иммунодефицит можно в случае часто рецидивирующих инфекций, перехода инфекционного заболевания в хроническую форму, неэффективности обычного лечения, небольшого, но длительного повышения температуры тела. Установить точный диагноз иммунодефицита помогают различные анализы и тесты: общий анализ крови, определение фракций белков крови, специфические иммунологические тесты.
В настоящее время существует только один метод, позволяющий достоверно оценить в целом состояние гуморального звена иммунной системы — это «ЭЛИ – Висцеро – Тест 24», заключающийся в количестренном определении уровня антител к антигенам основных органов и систем человеческого организма.
Лечение иммунодефицита
Лечить первичные иммунодефициты не просто. Прежде всего, необходим точный диагноз для определения нарушенного звена иммунной защиты и назначения комплексного лечения.
При недостатке иммуноглобулинов проводят пожизненную заместительную терапию сыворотками, содержащими антитела или обычной донорской плазмой. Также применяют иммуностимулирующую терапию препаратами типа Бронхомунал, Рибомунил, Тактивин.
При возникновении инфекционных осложнений назначают лечение антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами.
При вторичных иммунодефицитах, нарушения иммунной системы выражены в меньшей степени, чем при первичных. Как правило, вторичные иммунодефициты носят приходящий характер. В связи с этим лечение вторичных иммунодефицитов гораздо проще и эффективнее по сравнению с лечением первичных нарушений функции иммунной системы.
Обычно лечение вторичного иммунодефицита начинают с определения и устранения причины его возникновения. Например, лечение иммунодефицита на фоне хронических инфекций начинают с санации очагов хронического воспаления.
Иммунодефицит на фоне витаминно-минеральной недостаточности начинают лечить при помощи комплексов витаминов и минералов и различных пищевых добавок, содержащих эти элементы. Восстановительные способности иммунной системы велики, поэтому устранение причины иммунодефицита, как правило, приводит к восстановлению иммунной системы.
Для ускорения выздоровления и специфической стимуляции иммунитета проводят курс лечения иммуностимулирующими препаратами. На данный момент известно большое количество различных иммуностимулирующих препаратов, с различными механизмами действия. Препараты Рибомунил, Кристин и Биостим содержат антигены различных бактерий и будучи введенными в организм, стимулируют выработку антител и дифференциацию активных клонов лимфоцитов. Тималин, Тактивин – содержат биологически активные вещества, экстрагированные из вилочковой железы животных. Кордицепс — является наиболее эффективным иммуномодулятором, нормализующим иммунитет в целом как систему.
Эти препараты оказывают выборочное стимулирующее действие на субпопуляцию Т-лимфоцитов. Нуклеинат натрия стимулирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), деление и дифференциацию клеток. Различные виды интерферонов повышают общую сопротивляемость организма и с успехомиспользуются в лечении различных вирусных заболеваний.
Заслуживают особого внимания иммуномодулирующие вещества растительного происхождения: Иммунал, экстракт Эхинацеи розовой, и особенно Кордицепс.
Особенности диагностики и лечения в Клинико-диагностической лаборатории БИОМАРКЕР:
Сначала мы проводим уникальное обследование по технологии «Иммункулус», заключающееся в комплексной оценке состояния аутоиммунитета. Всего на основании одного анализа крови мы определяем содержание аутоантител к различным органам и системам нашего организма. Результат покажет уровень общей иммунореактивности, выявит дополнительные звенья патогенеза, «скрытые» патологии. Специалисты Клинико-диагностической лаборатории БИОМАРКЕР проводят строго-индивидуальное лечение, которое состоит из следующих этапов:
В результате такого подхода к лечению иммунодефицитное состояние достоверно проходит. Мы имеем возможность отслеживать его регрессию по результатам контрольных анализов.
Консенсус (ПРИМА). Педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике
В предложенном Консенсусе рассматриваются лишь принципы использования иммуномодулирующих препаратов у детей с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями в амбулаторной практике и не касаются средств, применяемых в стационарных условиях.
The suggested consensus considers only principles of immunomodulating preparations application in children with acute respiratory viral infections in out-patient practice and do not concern the preparations used in hospital conditions.
Этот согласительный документ (Консенсус) предназначен педиатрам, перед которыми стоит проблема выбора препарата, способного повлиять на заболеваемость детей с частыми острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). Он будет полезен специалистам, которые в своей повседневной работе сталкиваются с пациентами, имеющими склонность к этим инфекциям. Целесообразность данного документа обусловлена широким, порой необоснованным и нерациональным, применением иммуномодулирующих препаратов у детей в амбулаторной практике. В большинстве случаев они назначаются необдуманно, нанося серьезный ущерб здоровью детей. Для повышения уровня знаний и получения базовых представлений о препаратах, используемых для иммуностимуляции детей с частыми ОРВИ, предлагается данный Консенсус, в создании которого участвовали ведущие специалисты России.
Следует отметить, что в предложенном Консенсусе рассматриваются лишь принципы использования иммуномодулирующих препаратов у детей в амбулаторной практике и не касаются средств, применяемых в стационарных условиях.
Документ состоит из 5 глав и краткого словаря иммунологических терминов.
Первая глава посвящена основным положениям об иммунитете. Вторая глава — заболеваниям и состояниям с нарушениями иммунной системы. В третьей главе описана диагностика нарушений иммунной системы, клинические и лабораторные признаки, алгоритм обследования. Четвертая глава посвящена иммунотропным препаратам в клинической практике, критериям их назначения, а пятая — ограничениям в применении иммуномодулирующих препаратов.
Основные положения об иммунитете
Иммунитет (от лат. immunitas — освобождение, избавление от чего-либо) — это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ — антигенов экзогенного и эндогенного происхождения с целью сохранения и поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма, а также биологической (антигенной) индивидуальности и видовых различий.
Выделяют врожденный (от англ. innate immunity), или естественный, и адаптивный (от англ. аdaptive immunity), или приобретенный (от англ. acquired immunity), иммунитет. В иммунологической практике чаще используют термины врожденный и адаптивный иммунитет или врожденный и адаптивный иммунный ответ.
Ушли в прошлое такие термины, как «неспецифический иммунитет», «неспецифическая иммунологическая реактивность» и им подобные.
Врожденный (неспецифический, конституциональный) иммунитет обусловлен анатомическими, физиологическими, клеточными или молекулярными особенностями, закрепленными наследственно. Как правило, не имеет строгой специфичности к антигенам и не обладает памятью о первичном контакте с чужеродным агентом. Врожденный иммунитет обеспечивает распознавание и элиминацию патогенов в первые несколько минут или часов после их проникновения в организм, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсутствуют. Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через разнообразные клеточные элементы (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, NK-клетки, NKT-клетки, некоторые гемопоэтические клетки) и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, белки острой фазы, катионные противомикробные пептиды, лизоцим и др.). Клетки врожденной иммунной системы не образуют клонов. Отсутствие клональности в организации врожденной иммунной системы — одно из ее основных отличий от адаптивной иммунной системы.
Адаптивный (приобретенный) иммунитет может быть активным, когда он возникает после перенесенного заболевания или после введения вакцины. Приобретенный пассивный иммунитет развивается при введении в организм готовых антител, в том числе при введении лечебной сыворотки или передаче антител новорожденному с молозивом матери или внутриутробным способом. Адаптивный иммунитет предназначен для тонкого узнавания чужого даже при минимальных различиях от своего.
Врожденный и приобретенный иммунитет представляют собой две взаимодействующие части одной системы, обеспечивающей развитие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции. Иммунные реакции выполняют не только специальную функцию защиты от микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, но несут и другую, более разнообразную физиологическую функцию.
Иммунные реакции при определенных условиях могут приносить вред. Например, на повторное поступление больших доз чужеродного белка организм отвечает бурной и стремительной реакцией, которая может закончиться смертельным исходом. Относительным несовершенством может характеризоваться и такая мощная защитная реакция, как воспаление, которое в случае локализации его в жизненно важном органе приводит иногда к большим и непоправимым разрушениям тканей. Функция отдельных защитных факторов может быть не только ослаблена, но и изменена. Если в норме иммунные реакции направлены на уничтожение чужеродных агентов — бактерий, токсинов, вирусов и др., то при патологии эти реакции начинают действовать и против собственных нормальных, неизмененных клеток и тканей. Таким образом, иммунные реакции, защитные по своей природе, могут оказаться причиной и патологических состояний: аллергии, аутоиммунных процессов и др.
Заболевания и состояния с нарушениями иммунной системы
Иммунодефицитные состояния
Иммунодефицит — это нарушение способности иммунной системы распознавать, запоминать и элиминировать из внутренней среды организма агенты чужеродной генетической природы. Выделяют генетически обусловленное первичное иммунодефицитное состояние (ПИДС). Дефект конкретных генов может приводить к нарушению работы целых иммунных органов (например, при синдроме Ди Джорджи), дефекту или остановке дифференцировки клеток на определенной стадии (например, агаммаглобулинемия или тяжелая комбинированная иммунная недостаточность), недостатку или отсутствию передачи внутриклеточных сигналов и вследствие этого нарушению работы клеток (например, гипер-IgМ-синдром). Некоторые генетические отклонения, вызывающие ПИДС, наследуются сцепленно с половой Х-хромосомой, эти заболевания передаются по женской линии мальчикам от здоровых матерей — носительниц патологических генов. Другие заболевания наследуются аутосомно-доминантно, при этом достаточно одного поврежденного гена для развития заболевания. В таких семьях можно проследить больных с ПИДС в каждом поколении. Большая часть ПИДС наследуются аутосомно-рецессивно, когда каждый из родителей является здоровым носителем дефектного гена, а при сочетании двух таких генов у ребенка развивается заболевание. Такие формы наследования нередко встречаются при близкородственных браках.
Запоздалый диагноз ПИДС может негативно отразиться на прогнозе течения болезни. Радикальными формами лечения ПИДС считают трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и генную терапию.
По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (IUIS, International Union of Immunological Societies, affiliated to World Health Organisation) выделяются несколько основных групп ПИДС:
В данном разделе приведены только отдельные примеры ПИДС, которые на сегодняшний день насчитывают более 250 нозологий. Очень важно, чтобы педиатры были более внимательны по отношению к ПИДС, что будет способствовать более своевременной диагностике и терапии данной группы заболеваний.
Респираторные инфекции у детей
В структуре респираторных инфекций у детей на долю вирусных инфекций приходится 97%, бактериальных — 2%, на прочие возбудители (хламидии и микоплазма) — 2% (Ю. В. Лобзин, 2009).
Возбудителями ОРВИ могут быть вирусы гриппа (типы А, В, С), парагриппа (4-го типа), аденовирус (более 40 серотипов), респираторно-синцитиальный вирус (2 серовара), рео- и риновирусы (113 сероваров). Большинство вирусов РНК-содержащие, исключение оставляет аденовирус, в вирион которого входит ДНК.
Основными возбудителями бактериальных инфекций являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Streptococcus pyogenes, а также Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridians, Moraxella catarrhalis и другие грамотрицательные бактерии. С этими возбудителями связаны частые повторные респираторные инфекции у детей, которые объясняют нарушениями иммунитета. В большинстве случаев нарушения функции иммунной системы, как правило, не связаны с генетическими дефектами.
В настоящее время отсутствуют унифицированные подходы к терминологии и классификации иммунной недостаточности у детей, не связанной с генетическими дефектами. Предлагаются такие термины, как «вторичная иммунная недостаточность», «часто болеющий ребенок», иммунокомпрометированный ребенок, дисфункция иммунной системы, запаздывание развития иммунной системы, транзиторный вторичный иммунодефицит, вторичный иммунодефицит с изменениями местного иммунитета. Однако данная терминология не нашла широкого применения в клинической практике.
В МКБ-10 отдельно выделяют синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) как результат поражения иммунной системы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Клиническим признаком нарушения функционирования иммунной системы в эти периоды является нетипичное течение острых и хронических инфекционных воспалительных процессов, торпидность и неэффективность адекватно назначенной терапии. Изменения в иммунном статусе в таких случаях носят обратимый характер. Они могут сопровождать соматические заболевания или могут быть результатом фармакологического воздействия.
Наиболее важной и актуальной проблемой педиатрии является вопрос о том, можно ли рассматривать феномен частых повторных респираторных инфекций у детей как проявления иммунодефицита. Следует отметить, что в России и во многих странах мира именно частые респираторные инфекции у детей являются основной причиной посещения врача, госпитализаций, необоснованного назначения антибиотиков, развития осложнений. В России эта проблема обозначена как часто болеющие дети.
Часто болеющие дети (ЧБД) — это не нозологическая форма и не диагноз, а условная группа диспансерного наблюдения, включающая детей, преимущественно раннего и дошкольного возраста, подверженных частым респираторным инфекциям, возникающим из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма ребенка, и не имеющих стойких органических нарушений в них.
В настоящее время выделяют также группу детей, часто и длительно болеющих респираторными инфекциями. Это дети всех возрастных групп (младенцы, школьники, подростки), у которых в зависимости от возраста острые респираторные заболевания (ОРЗ) наблюдаются с частотой от 4 раз до 8 раз в год, с длительностью заболевания, превышающей 14 дней. Течение каждого ОРЗ, как правило, тяжелое, с наличием бактериальных осложнений и необходимостью применения антибактериальной терапии.
Позиция отечественных педиатров по критериям отнесения ребенка в группу часто болеющих отличается от позиции ВОЗ. По международным данным, частота ОРВИ 8 раз в год является нормальным показателем для детей дошкольного и младшего школьного возраста, посещающих детские учреждения.
Причинами частой заболеваемости могут быть различные факторы:
— высокая контагиозность возбудителей ОРВИ;
— низкий материальный и культурный уровень семьи;
— взрослые и другие дети в семье с хроническими очагами инфекции;
— раннее (в возрастном аспекте) начало посещения детских учреждений;
— пассивное курение;
— питание дефицитное по макро- и микронутриентам;
— ятрогенное воздействие на иммунную систему антибиотиков и других фармакологических препаратов;
— нарушения экологии окружающей среды;
• эндогенные (часто транзиторные, связанные с возрастными особенности иммуногенеза):
— дисбаланс Тh1/Th2-клеток в сторону преобладания Th2-лимфоцитов;
— гиперпродукция ИЛ-4, ИЛ-5;
— гипопродукция ИФН-γ;
— недостаточность sIgA;
— нарушение фагоцитоза нейтрофильными гранулоцитами;
— недостаточность sIL-2 R.
В силу наличия возрастных особенностей иммунного ответа и в результате высокой распространенности аллергических заболеваний, диспансерная группа ЧБД многими педиатрами и иммунологами рассматривается как клиническая «маска» ранее не диагностированных аллергических заболеваний дыхательных путей. Среди ЧБД высокая частота больных респираторной аллергией (от 60 до 80%). Наблюдение в течение 5 лет за 95 000 детей подтвердили связь между респираторной вирусной инфекцией у детей младшего возраста и развитием бронхиальной астмы.
У детей с высокой восприимчивостью к вирусным и к бактериальным микроорганизмам следует исключать такие заболевания, как:
Таким образом, дети, имеющие склонность к частым вирусным и бактериальным инфекциям, это патогенетически разнородная группа. Определяющая роль в формировании характера патологии принадлежит конституции. Выраженность клинических проявлений зависит от комбинации факторов окружающей среды. Иммунные нарушения вторичны, носят функциональный характер. Для уточнения спектра патологии необходимо использовать анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные методы.
Диагностика нарушений иммунной системы: клинические и лабораторные признаки. Алгоритм обследования
Данные анамнеза
Ключевой задачей диагностического поиска при обследовании ребенка из группы ЧБД является исключение ПИДС. Далее обследование должно быть направлено на поиск хронических заболеваний, определяющих рецидивирование респираторных инфекций.
О возможности иммунодефицита (в первую очередь первичного) при сборе анамнеза врача должны насторожить тяжело протекающие, рецидивирующие инфекционные заболевания, а также их сочетание с аутоиммунной, тяжелой аллергической патологией и опухолями.
К заблуждениям относится мнение, что ПИДС проявляются только на первом году жизни, а состояния с дебютом в более старшем возрасте относятся к вторичным иммунодефицитам. В зависимости от генетического дефекта и степени его выраженности, микробиологического окружения, уровня медицинской помощи явные признаки ПИДС могут возникать как в первые месяцы жизни, так и в 3–4 года, в школьном возрасте и даже во взрослом возрасте (например, при ОВИН). Поэтому при наличии клинических признаков ПИДС должен исключаться в первую очередь, вне зависимости от возраста пациента.
Международное иммунологическое сообщество предложило для педиатров первичного звена и родителей критерии, позволяющие заподозрить первичный иммунодефицит. Наличие у ребенка более одного из этих признаков должно не только настораживать, но и служить показанием для более внимательного осмотра и углубленного обследования.
Признаки, настораживающие в отношении ПИДС:
Однако нередко причинами повторных инфекций, особенно одной и той же локализации, являются морфологические дефекты органов и другая неиммунологическая патология. Поэтому при сборе анамнеза необходимо выяснить:
Клиническая картина
Иммунодефицит подозревают при частых инфекциях с тяжелым затяжным течением или необычными осложнениями. Возбудителями инфекций могут быть как обычные бактерии, так и редкие или условно-патогенные микроорганизмы.
Дети с нормальным иммунитетом могут болеть банальными инфекциями верхних дыхательных путей до 5–8 раз в год (дошкольники), с уменьшением их числа в более старшем возрасте, но при иммунодефиците инфекции протекают дольше и полного выздоровления между ними часто не происходит.
Сбор анамнеза и осмотр ребенка являются наиболее важным этапом обследования больного с подозрением на наличие иммунодефицитного состояния. Они помогут в первую очередь заподозрить генетические и неиммунологические причины инфекций, позволят сузить спектр лабораторных и инструментальных исследований.
Необходимо помнить, что стандартные «скрининговые» методы обследования не всегда позволяют исключить многие ПИДС, для подтверждения которых необходимо проведение специализированных, высокотехнологичных лабораторных тестов и/или молекулярно-генетического обследования. В связи с этим при наличии соответствующего анамнеза и клинической картины, неправильно отвергать наличие ПИДС при получении нормальных результатов стандартного иммунологического исследования (так называемого иммунного статуса).
Лабораторная диагностика иммунологических нарушений
Лабораторные исследования подтверждают или опровергают предварительный клинический диагноз, основанный на характере инфекции, дебюте заболевания, данных семейного анамнеза и физикального обследования.
Выделяют три этапа иммунологической диагностики.
Первый этап (иммунологические тесты первого уровня). Выявляют обобщенные характеристики или грубые дефекты иммунной системы.
Второй этап (иммунологические тесты второго уровня). Более тщательный анализ состояния иммунитета проводят на втором этапе обследования, если были выявлены отклонения в ориентировочных тестах или, при отсутствии таковых, если подозреваются редкие дефекты иммунной системы, например, в системе цитокинов, пролиферативной способности лимфоцитов, экспрессии определенных рецепторов и маркеров активации. По показаниям проводят тесты для оценки противовирусного, противоопухолевого и трансплантационного иммунитета.
Третий этап (тесты третьего уровня) проводится в исследовательских лабораториях. При его проведении оцениваются фосфорилирование и внутриклеточное распределение некоторых белков в ответ на стимуляторы. К этой же группе относят и молекулярно-генетические исследования.
Иммунотропные препаарты в клинической практике. Критерии их назначения
Общие сведения и механизмы действия
Для лечения заболеваний с нарушениями иммунитета применяются различные фармакологические препараты, в том числе средства для иммунотерапии. Термин «иммунотерапия» чаще всего используется для описания активной и пассивной иммунизации при воздействии на организм хозяина против микроорганизмов. В настоящее время это более широкое понятие. Возможна делеция (удаление) клонов, формирование толерантности или переключение одного типа иммунного ответа на другой (иммунная девиация). Как правило, иммунотерапия многих заболеваний иммунологически неспецифична (т. е. не направлена против определенного антигена). Исключением является иммунотерапия аллергических заболеваний (аллергенспецифическая иммунотерапия).
В качестве примеров доказанной необходимости и эффективности иммунотерапевтических вмешательств можно привести заместительную терапию ПИДС, антицитокиновую терапию аутоиммунных заболеваний, использование иммунодепрессантов при трансплантации органов, применение препаратов интерферонов при отдельных заболеваниях (интерферон-β используется при рассеянном склерозе, разнообразных опухолях, показана его эффективность при гемобластозах; успешно используется интерферон-α2b при гепатите С, лейкозе, хроническом миелолейкозе).
Однако в реальной клинической практике частым поводом для применения иммунотропных препаратов являются острые респираторные вирусные инфекции, когда часто болеющим детям назначаются иммуностимуляторы, предназначенные для укрепления или повышения иммунитета.
Следует отметить, что знание иерархии иммунной системы и сложных механизмов ее регуляции позволяют избежать дискредитации самой идеи иммунотерапии. В современной иммунологии определение иммуномодуляции звучит следующим образом: «Иммуномодуляция — это связанные с изменением иммунного ответа вмешательства, включая воздействия на регуляторные (Тreg) и специфические Т- и В?клетки, формирование анергии, толерантности, переключение иммунного ответа (девиация), модификацию воспалительного процесса, связанного с адгезией, хемотаксисом, сигнальными взаимодействиями между иммунными клетками». Лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью и восстанавливающие функцию иммунной системы в терапевтических дозах, называют иммунокорректорами.
При этом препараты, повышающие активность иммунной системы, называются иммуностимуляторами. Их применяют при иммунодефицитных состояниях.
Иммунодепрессанты используют для снижения функций и подавления активности иммунной системы. Их применяют при трансплантации органов и тканей, при аутоиммунных заболеваниях.
Иммуномодуляторы это препараты, которые в зависимости от дозы, схемы применения, состояния иммунной системы способны вызывать разнонаправленный иммунный ответ — повышать пониженные и понижать повышенные показатели иммунного статуса.
Отсюда необходимо учитывать, что:
На сегодняшний день нет общепринятой классификации иммунотропных препаратов.
Абсолютные показания для назначения иммунотропных препаратов
Исключение: селективная недостаточность IgА. Препараты иммуноглобулинов не назначаются из-за риска быстрого образования анти-IgA-антител, способных формировать анафилаксию.
Относительные показания для назначения иммуномодулятора
У здорового человека нет конкретной мишени для действия иммуномодуляторов. При выборе иммунотропных препаратов необходимо прогнозирвать возможные последствия вмешательства в работу иммунной системы, где важная роль отводится процессам саморегуляции.
Иммунотропные препараты для лечения и профилактики частых острых респираторных инфекций у детей
В настоящее время в России имеется большое количество зарегистрированных препаратов, которые декларируются как иммуномодуляторы, однако далеко не все из них имеют доказательную базу. Публикации, посвященные иммуномодуляции у детей, часто болеющих ОРВИ, появились с конца 90?х годов прошлого столетия и были посвящены эффективности использования растительных адаптогенов, тимических экстрактов и бактериальных агентов (монопрепарат клебсиелезного экстракта, содержащего липополисахарид и смеси бактериальных лизатов). Для оценки эффективности и безопасности иммуномодуляторов необходимо ориентироваться на научные публикации, где на основе тщательно разработанного дизайна исследования приводятся данные по эффективности препарата. Вместе с тем для многих препаратов растительного происхождения, биологически активных добавок, позиционируемых как иммуномодуляторы или иммуностимуляторы, отсутствует доказательная база, но доказана их безвредность или легкое адъювантное действие. При выборе препаратов следует учитывать оценку эффективности и безопасности препарата в доказательной базе данных. В связи с этим применение иммунотропных препаратов в клинической практике вызывает много скептических вопросов. Кохрейновским центром (Cochrane Collaboration) был проведен метаанализ, посвященный оценке эффективности использования иммуномодулирующих препаратов у детей с целью профилактики частых респираторных инфекций. Результаты данного метаанализа показали, что на фоне применения иммуномодулирующих препаратов частота ОРВИ снижается в среднем на 40%.
Таким образом, назначение иммунотропных препаратов в профилактических целях у детей, склонных к частым вирусным и бактериальным инфекциям, оправдано при соблюдении определенных правил. Прежде чем назначить иммунотротпый препарат ребенку, врач должен исключить альтернативные заболевания, протекающие под маской ОРВИ, знать механизм действия этого средства, его терапевтический индекс (эффективность/безопасность), показания и противопоказания. В затруднительных случаях желательна консультация иммунолога/аллерголога.
Показаниями для назначения иммунотропных препаратов у детей в амбулаторных условиях являются:
Не назначаются иммуномодуляторы с профилактической целью у здоровых детей.
Особенности назначения иммуномодуляторов при аллергических заболеваниях
Среди иммунотропных препаратов, используемых при аллергических заболеваниях, следует выделить лекарственные средства, которые воздействуют на патогенез болезни и/или частоту вирусных и бактериальных инфекций. На этиопатогенез аллергических болезней существенное влияние оказывает аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ), действующая на раннюю и позднюю фазу аллергического ответа. Она приводит к торможению не только аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперреактивности, проявляющейся повышением чувствительности к медиатору аллергии — гистамину. После ее проведения восстанавливается активность Treg, секретирующих ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста β, что ведет к ограничению продукции аллерген-специфических IgE-антител, увеличению синтеза IgG4 и IgA, перестройке представительства Т-лимфоцитов в зоне аллергической реакции и индукции Т-клеточной толерантности. Баланс IgA, IgE и IgG является решающим для эффективности АСИТ. Увеличение продукции IgG4 после проведения АСИТ не только подавляет аллерген-индуцированное IgE-опосредованное высвобождение гистамина из базофилов и тучных клеток, но также влияет на аллерген-специфический Т-клеточный ответ in vitro, подавляя связывание аллерген-IgE комплексов с АПК.
Снижение частоты ОРВИ у детей, предрасположенных к атопии, можно рассматривать как один из методов иммунопрофилактики бронхиальной астмы. Повторные респираторные инфекции у детей с атопией в раннем возрасте снижают барьерную функцию слизистой оболочки дыхательных путей и облегчают формирование респираторной аллергии. Кроме того, ОРВИ провоцируют развитие гиперреактивности бронхов. В настоящее время описан вирусиндуцированный фенотип бронхиальной астмы, при котором респираторные инфекции являются ведущим этиологическим фактором формирования и провокации обострений заболевания. Проведение профилактических курсов бактериальных вакцин снижает частоту приступов бронхиальной астмы, потребность в короткодействующих адреномиметиках и препаратах базисной терапии, причем результаты существенно улучшаются после повторного курса лечения.
Ограничения в применении иммуномодулирующих препаратов
При применении иммунотропных препаратов существуют определенные ограничения, которые необходимо принимать во внимание. Так, интерфероны имеют короткий срок жизни, примерно 15 мин. Активность клеток, вырабатывающих интерфероны, резко снижается через 6–12 ч от начала острого респираторного вирусного заболевания, после чего продукция прекращается, запасы истощаются, и в период наступившей толерантности бессмысленно их дополнительно стимулировать.
Эффективность индукторов интерферона ниже, чем препаратов интерферонов, однако они более физиологичны. При введении в организм таких средств фармакотерапевтический эффект может наступить сразу, поэтому они при определенных условиях используются в остром периоде острого респираторного вирусного заболевания. Следует отметить индивидуальную чувствительность организма к этим препаратам. Один и тот же индуктор интерферона может быть очень эффективным у одних пациентов и абсолютно бесполезным у других. Недостатком терапии индукторами интерферона можно считать неспецифический стимулирующий эффект, который может привести к продукции разнонаправленных типов интерферонов. Вследствие этого они оказывают как противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, так и иммуносупрессивное действие (ИФН-b). Причем соотношение в продукции этих цитокинов непредсказуемо.
Заместительная терапия аналогами интерферонов также имеет свои ограничения. Так как, препараты интерферона эффективны только при попадании вируса и его размножении, например при гриппе, профилактически применять их бессмысленно. Необходимо учитывать и то, что вирусы размножаются в геометрической прогрессии каждые 20–30 мин, в то время как интерфероны начинают вырабатываться лишь в первые часы болезни, то есть на фоне вирусной интервенции. Введение экзогенных интерферонов облегчит течение болезни, но не предотвратит ее. Учитывая, что дети до трех лет имеют меньшую активность выработки интерферонов, синтез их снижается в холодное время года, у ослабленных, переутомленных хроническими болезнями детей, имеющими не только вирусную этиологию, лечение не должно ограничиваться только препаратами этого ряда. Препятствием к применению препаратов интерферонов может стать и гриппоподобный синдром, который в начале лечения развивается практически у всех больных. Продолжительность подъема температуры (нередко с ознобами, артралгиями и миалгиями) может составлять от 4 до 12 ч. Это связано с образованием ИЛ-1, простагландина Е2 и FNO-6. Выраженность проявлений уменьшается при предварительном назначении парацетамола или нестероидных противовоспалительных препаратов. При длительном (многомесячном) лечении интерферонами могут отмечаться системные проявления (анорексия, снижение массы тела, бессонница, чувство постоянной усталости, миалгии, головные боли, алопеция).
Когда, кому и зачем назначаются иммуномодулирующая терапия?
Когда?
Когда имеются показания для ее назначения и отсутствуют противопоказания.
Кому?
Тем пациентам, у которых имеются клинические признаки первичного иммунодефицита, и больным с нарушениями иммунной регуляции (строго по показаниям).
Иммуномодуляторы не должны назначаться здоровым лицам.
Зачем?
Иммуномодулирующая терапия назначается для восстановления нарушенных функций иммунной системы.
Использоваться должны только те иммуномодуляторы, которые прошли доклинические и клинические испытания в соответствии с Нормативными правовыми актами Российской Федерации и методическими указаниями, регламентирующими все этапы доклинических и клинических испытаний, и получили разрешение на медицинское применение в качестве иммуномодуляторов. При иммунной недостаточности нельзя подменять применение иммуномодуляторов назначением средств, стимулирующих иммунный ответ (БАД, ПД, комплексы минералов, витаминов и других биологически активных).
Более обширный материал по использованию иммуномодулирующих препаратов в педиатрической практике опубликован в книге «ПРИМА: педиатрические рекомендации по иммуномодулирующим препаратам в амбулаторной практике (консенсус)».
Полный список экспертов:
В. А. Ревякина, Н. И. Ильина, Н. А. Геппе, М. М. Абелевич, Н. Г. Астафьева, А. В. Горелов, А. Л. Заплатников, Т. Н. Елкина, Н. А. Иванова, А. В. Камаев, Е. П. Карпова, Л. В. Козлова, И. Г. Козлов, Е. И. Кондратьева, Е. Г. Кондюрина, Д. С. Коротовцев, Л. В. Лусс, И. В. Макарова, А. Б. Малахов, Т. П. Маркова, Н. Г. Машукова, А. П. Продеус, Ю. П. Резников, Т. Б. Сенцова, М. С. Совенкова, Р. М. Файзулина.
В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НИИ питания РАМН, Москва