ингибирование или индукция метаболизма варфарина что это означает
УЗ «Могилевская городская больница скорой медицинской помощи»
Памятка для пациента, принимающего Варфарин
1. Что такое Варфарин?
Варфарин принадлежит к классу лекарств, известных под названием антикоагулограммы.Они уменьшают способность крови образовывать тромбы в кровеносных сосудах. Чтобы варфарин помогал Вам, его надо правильно принимать, со всеми необходимыми предосторожностями, точно соблюдая инструкции и советы врача.
Очень важно, чтобы Вы понимали, почему Вы принимаете это лекарство и выполняли все рекомендации врача.
Организм нормально работает, если кровь свободно циркулирует по сосудам. Сгустки крови, мешающие её нормальному току, называются тромбами. Варфарин замедляет формирование тромбов в крови. Тромбы могут образовываться в любом месте организма. При нормальной работе системы свёртывания крови лишь при повреждении кровеносного сосуда образуется небольшой тромб, который останавливает кровотечение. Но если тромбы формируются в кровотоке самопроизвольно, это значит, что в системе свёртывания что-то нарушилось. Образование тромбов называется тромбозом или тромбоэмболией.
Виды заболеваний.
В данной таблице, показано, где образуются тромбы и
Тромбы, двигающиеся по кровеносным сосудам
Тромбы в артериях головного мозга
Нерегулярное сердцебиение, аритмия
Тромбы в артериях сердца
Тромбы в камерах сердца
2. Правила приёма варфарина.
Самостоятельно менять порядок приёма Варфарина нельзя.
3. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ.
3.1. Признаки передозировки Варфарина.
При неправильном приёме Варфарина или изменении вашего образа жизни, питания или приёме других препаратов могут появиться признаки побочного действия или передозировки Варфарина.
Если у вас появились:
Вам немедленно нужно обратиться к врачу.
3.2. Режим
Избегайте активных занятий спортом, подъёма тяжестей или других видов деятельности, которые могут привести к падениям и ушибам.
Не рекомендуется посещение бани (парилки), ручной массаж, душ Шарко.
Исключите из рациона алкоголь, закуски и приправы, содержащие уксус.
Избегайте пребывания на солнце. Разрешается плавание в бассейне, тёплые жемчужные ванны, терринкур.
3.3 Обязательно сообщайте стоматологу, гинекологу и другим врачам, особенно, если предстоит хирургическое вмешательство, что вы принимаете Варфарин.
Некоторые лекарства могут изменить (усилить или ослабить) антикоагулянтное действие Варфарина: сюда включаются средства,
которые вы покупаете без рецепта, в том числе, аспирин или лекарства от головной боли, включающие жаропонижающие.
Не принимайте ни одно из указанных ниже лекарств без консультации с вашим врачом.
Лекарства, усиливающие активность Варфарина:
Лекарства, снижающие активность Варфарина :
В связи с этим не принимайте новые или не прекращайте принимать уже назначенные лекарства, не посоветовавшись с вашим врачом.
3.4 Диета
Всегда придерживайтесь сбалансированной диеты. Витамин К, содержащийся во многих пищевых продуктах, снижает эффект Варфарина, а любые изменения в вашем ежедневном меню могут изменить количество этого витамина. Лучше всего, чтобы количество получаемого вами витамина К было постоянным. Когда вы принимаете Варфарин, особенно важно не менять значительно количество этих продуктов в вашем ежедневном рационе.
Достаточная ежедневная доза витамина К составляет 70-140 мг. Если пациент употребляет большое количество пищи с высоким содержанием витамина К, эта пища будет ослаблять действие Варфарина. Рекомендуется диета с постоянным разрешённым количеством продуктов, содержащих витамин К.
Содержание витамина К в продукта
Варфарин Никомед (2.5 мг) (Warfarin)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Cостав
Одна таблетка содержит
активное вещество- варфарин натрия 2,5 мг,
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, индиготин (Е 132), повидон 30, магния стеарат.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-голубого цвета, с крестообразной насечкой для разлома.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянты. Антикоагулянты непрямые. Варфарин.
Фармакологические свойства
Фармакокинетка
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97 – 99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S–энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S – варфарин) обладает в 2 – 5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S–энантиомера от 21 до 43 часов.
Фармакодинимика
Варфарин – антикоагулянт непрямого действия, блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Данные факторы образуются в результате карбоксилирования белков-предшественников, при котором витамин К окисляется в 2,3-эпоксид витамин К. Пероральные антикоагулянты предотвращают обратное восстановление эпоксида в витамин К и тем самым вызывают накопление 2,3-эпоксида витамина К. Это может привести к истощению запасов витамина К и к замедлению образования факторов свертывания. В результате, концентрация данных компонентов в крови снижается, что приводит к подавлению или снижению процесса коагуляции. Антикоагулянтное действие наблюдается через 36 – 72 часа от начала приема препарата Варфарин Никомед с развитием максимального эффекта на 5 – 7 день от начала применения. После прекращения приема препарата Варфарин Никомед восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4 – 5 дней.
Показания к применению
Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в т. ч.:
острый тромбоз вен и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином)
профилактика и лечение послеоперационных тромбозов
повторный инфаркт миокарда
при протезировании сосудов и клапанов сердца (в. т. ч.в комбинации с атецилсалициловой кислотой )
профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий
тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий
преходящие ишемические атаки и инсульты.
Препарат применяют для вторичной профилактики тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.
Способ применения и дозы
Варфарин Никомед назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения:
Коагулограмму следует выполнять до начала лечения. Так как варфарин имеет низкий терапевтический индекс, следует регулярно контролировать лечение. Чувствительность к варфарину меняется у различных пациентов и у одного и того же пациента. У отдельных лиц чувствительность может быть высокой вследствие генетических факторов, нарушения функции печени, застойной сердечной недостаточности или лекарственных взаимодействий.
Терапевтические уровни МНО
При наличии механических сердечных клапанов и при остром инфаркте миокарда с осложнениями добиваются противосвертывающего эффекта при МНО 2,5-3,5.
Для профилактики и лечения венозного тромбоза и эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий (не ассоциированной с клапанными пороками), тяжелой дилатационной кардиомиопатии, осложненных пороках сердца и при наличии бипротезированных клапанов сердца добиваются умеренного противосвертывающего эффекта при МНО в диапазоне 2,0 – 3,0.
Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5 – 7,5 мг/день (1 – 3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали варфарин:
Рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.
Более высокие дозы, описанные выше, не сокращают время до развития антикоагулянтного действия, однако повышают риск кровотечений.
Не существует специальных рекомендаций по приему и коррекции дозировки препарата Варфарин Никомед у пожилых людей.
Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, так как они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.
Пациенты с почечной недостаточностью:
У пациентов с почечной недостаточностью необходимо снижение дозировки препарата Варфарин Никомед и проведение тщательного мониторинга.
Побочные действия
Примерами побочных осложнений являются носовые кровотечения, гемоптизис (кровохарканье), гематурия (кровь в моче), кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, кровоизлияние в мозг, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Кровотечение, в том числе тяжелое, может развиться в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови.
К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения препарата Варфарин Никомед относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 существует повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует внимательно контролировать уровни гемоглобина и МНО.
Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: варфарин натрия 2,50 мг;
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 65,50 мг, коповидон 6,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг, кроскармеллоза натрия 4,00 мг, магния стеарат 1,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 60,00 мг.
Описание
Таблетки круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской, почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянтное средство непрямого действия
Код АТХ
Фармакодинамика:
Антикоагулянт непрямого действия. Подавляет в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II VII IX и X) и белков С и S в печени. Оптимальное антикоагулянтное действие наблюдается на 3-5 день от начала применения и прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы.
После прекращения приема варфарина восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
Варфарин не оказывает прямого влияния на сформировавшийся тромб и не устраняет ишемическое повреждение тканей.
Фармакокинетика:
Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. У человека S-энантиомер (левовращающий изомер) обладает в 2-5 раз более высокой антикоагулянтной активностью чем R-энантиомер (правовращающий изомер) но в большинстве случаев имеет более быстрый клиренс.
При приеме внутрь варфарин практически полностью всасывается изжелудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимальная концентрация обычно достигается в течение первых 4 часов после приема.
Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся объем распределения (около 014 л/кг). После быстрого внутривенного введения или приема внутрь водного раствора длительность фазы распределения составляет от 6 до 12 часов. Расчетные объемы распределения R-варфарина S-варфарина и рацемата одинаковы.
Варфарин распределяется в печени легких селезенке и почках проникает через плаценту. Концентрации варфарина в плазме крови плода приближаются к таковым в крови матери. Варфарин в небольшом количестве проникает в грудное молоко.
Варфарин натрия стереоселективно метаболизируется в печени микросомальными ферментами (изоферментами цитохрома Р450) с образованием неактивных гидроксилированных метаболитов (преобладающий путь метаболизма) а также редуктазами с образованием восстановленных метаболитов (варфариновых спиртов) обладающих минимальным антикоагулянтным действием.
В метаболизме варфарина участвуют различные изоферменты цитохрома Р450 включая CYP2C9 CYP2C19 CYP2C8 CYP1A2 и CYP3A4. CYP2C9 вероятно является основным цитохромом Р450 определяющим антикоагулятную активность варфарина in vivo.
R-варфарин метаболизируется преимущественно изоферментами CYP1A2 и CYP3A4.
S-энантиомер варфарина метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 с образованием 7-гидроксиварфарина.
Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3 могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Терминальный период полувыведения (Т1/2) варфарина после приема однократной дозы составляет примерно одну неделю. При этом эффективный Т1/2 варфарина составляет от 20 до 60 часов (в среднем
Клиренс R-варфарина обычно вдвое меньше чем клиренс S-варфарина. Так как объемы распределения R- и S-варфарина одинаковы Т1/2 R-варфарина больше чем Т1/2 S-варфарина. Период полувыведения R-варфарина составляет от 37 до 89 часов; для S-варфарина Т1/2 составляет от 21 до 43 часов.
Особые группы пациентов
Клиренс рацемического варфарина с увеличением возраста может оставаться неизменным или уменьшаться. Ограниченная информация позволяет предположить что клиренс S-варфарина у пожилых пациентов не отличается от такового у молодых людей. Однако у пожилых пациентов возможно небольшое уменьшение клиренса R-варфарина по сравнению с молодыми пациентами. Таким образом по мере увеличения возраста пациента для достижения терапевтического антикоагулянтного действия обычно требуется снижение дозы варфарина.
Нарушение функции почек
Считается что почечный клиренс в незначительной степени влияет на антикоагулянтное действие варфарина.
Нарушение функции печени
При нарушении функции печени возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина в связи с нарушением синтеза факторов свертывания крови и снижением метаболизма варфарина.
Показания:
— Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз тромбоэмболия легочной артерии).
— Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда.
— Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
— Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.
— Профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания:
— Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— беременность (первый и третий триместр);
— тяжелые заболевания печени или почек;
— дефицит белков С и S;
— пациентам с высоким риском кровотечений включая пациентов с геморрагическими расстройствами варикозным расширением вен пищевода аневризмой артерий люмбальной пункцией язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки с тяжелыми ранами (включая операционные) бактериальным эндокардитом злокачественной гипертензией геморрагическим инсультом внутричерепным кровоизлиянием.
Беременность и лактация:
Беременность
Варфарин быстро проникает через плаценту оказывает тератогенное действие на плод приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях) короткие кисти и пальцы рук атрофия зрительного нерва катаракта ведущая к полной или частичной слепоте задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в первом и третьем триместре. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности кроме случаев крайней необходимости.
Период грудного вскармливания
Варфарин выводится с грудным молоком но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может применяться в период грудного вскармливания.
Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.
Способ применения и дозы:
Внутрь 1 раз в сутки в один прием желательно в одно и то же время суток.
Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Контроль во время лечения
Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.
Пациенты которые ранее не принимали варфарин
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таблетки в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и в соответствии с этим показателем назначается поддерживающая доза препарата.
Обычно поддерживающая доза препарата составляет 25-75 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты которые ранее принимали варфарин
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.
Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза эмболии легочной артерии фибрилляции предсердий дилатационной кардиомиопатии осложненных заболеваний клапанов сердца протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 25 до 35 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 02 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 01 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же как и у взрослых.
Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей:
Если базовое значение МНО от 10 до 13 то ударная доза составляет 02 мг/кг массы тела.
II. Дни со 2 по 4 если значение МНО:
Повторить ударную дозу;
50% от ударной дозы;
50% от ударной дозы;
25% от ударной дозы;
Прекратить введение препарата до достижения МНО 35
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.
Побочные эффекты:
Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме:
(≥1/100 до Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: кровоточивость (в различных органах).
Часто: повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: рвота тошнота диарея.
Очень редко: мелена.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: васкулит некроз кожи алопеция кожная сыпь крапивница кожный зуд.
Частота неизвестна: кальцифилаксия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко: синдром фиолетового пальца.
Очень редко: холестериновая эмболия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нарушения со стороны печени
Редко: повышение активности «печеночных» ферментов желтуха.
Кровотечения
За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 10% классифицируется как тяжелые (внутричерепные ретроперитониальные) приводящие к госпитализации или переливанию крови и 025% как фатальные.
Если кровотечение началось при МНО находящемся в пределах целевого уровня значит существуют другие сопутствующие условия которые должны быть исследованы. Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения кровохарканье гематурия кровотечение из десен кровоподтеки на коже вагинальное кровотечение субконъюнктивальное кровотечение кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ внутричерепное кровотечение продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений в том числе тяжелых в любом органе.
У пациентов получавших длительное лечение антикоагулянтами сообщалось о развитии кровотечений приводивших к смерти госпитализации или к необходимости переливания крови.
К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст высокий уровень антикоагуляции инсульт в анамнезе желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий.
У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.
Некрозы
Ладонно-подошвенный синдром
Очень редкое осложнение при терапии варфарином его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.
Прочие
Реакции гиперчувствительности проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов холестатическим гепатитом васкулитом приапизмом обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.
Передозировка:
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения например микрогематурия кровоточивость десен и т.п.
Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем необходимо избегать больших доз витамина К т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.
Схемы лечения при передозировке
В случае незначитeльного кровотечения
Значения МНО
Рекомендации
Прекратить прием варфарина назначить витамин К в дозах 30-50 мг перорально.
Показана отмена препарата
Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции).
> 200 или сильное кровотечение
Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы или цельной крови.
При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.
После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом учитывая то что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.
Взаимодействие:
Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска) а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина.
Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулятной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует следует учитывать возможность такого взаимодействия.
После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином.
Фармакодинамические взаимодействия
Одновременное назначение лекарственных препаратов применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов а также других лекарственных препаратов влияющих на свертываемость крови может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений.
Пациентам получающим варфарин противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза).
В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом прасугрелом тиклопидином нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)) сульфинпиразоном прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин дабигатран) дипиридамолом нефракционированным гепарином низкомолекулярными гепаринами фондапаринуксом ривароксабаном апиксабаном блокаторами гликопротеиновых IIb/IIa рецепторов (эптифибатид тирофибан абциксимаб) простациклином селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН) антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах) а также любыми другими лекарственными препаратами снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО.
Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений.
В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор пока не будут достигнуты целевые значения МНО.
Фармакокинетические взаимодействия
В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 CYP2C19 CYP2C8 CYP2C18 CYP1A2 и CYP3A4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метаболизируется изоферментом CYP2C9 в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется СУР2С9-опосредованными метаболизмом S-энантиомера.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина
— Ингибиторы CYP2C9 CYP1A2 и/или CYP3A4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции.
— Индукторы CYP2C9 CYPIA2 и/или CYP3A4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции. Лекарственные средства влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам получающих варфарин целесообразен более частый контроль МНО.
Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств
Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина.
Вещества снижающие эффект варфарина
Название
Возможный механизм
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Желудочно-кишечные лекарственные средства
Индукция преобразования варфарина в CYP2C9.
Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Дерматологические препараты
Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Возможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные средства
Усиление метаболизма варфарина.
Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства (невирапин ритонавир)
Усиление метаболизма варфарина опосредованного CYP2C9.
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Средства от мышечных суставных и костных болей
Индукция метаболизма энзимов снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина.
Механизм взаимодействия неизвестен.
Средства воздействующие на центральную нервную систему
Барбитураты (например фенобарбитал)
Усиление метаболизма варфарина.
Противоэпилептические средства (карбамазепин валъпроевая кислота примидон)
Усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон миансерин)
В четырех случаях клинического использования было установлено что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Цитостатики
Усиление метаболизма варфарина.
Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Иммунодепрессанты
Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Диуретики
Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости что уменьшает действие антикоагулянтов.
Средства народной медицины
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного следует измерить МНО и прекратить прием.
Мониторирование МНО должно быть тщательным т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.
Женьшень (Рапах ginseng)
Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Пищевые продукты
Пищевые продукты содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например зелень амаранта кочанная капуста авокадо брокколи брюссельская капуста масло канола лист шайо лук кориандр (кинза) огуречная кожура цикорий плоды киви салат-латук мята зеленая горчица оливковое масло петрушка горох фисташки красные морские водоросли весенний лук соевые бобы листья чая (но не чай-напиток) зелень репы кресс-салат шпинат) поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.
Ослабляют действие варфарина.
Витамины
Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.
Вещества усиливающие эффект варфарина
Название
Возможный механизм
Препараты влияющие на кровь и органы кроветворения
Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид Клопидогрел Гепарин
Дополнительное воздействие на систему свертывания крови.
Желудочно-кишечные лекарственные средства
Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином) приводящее к снижению метаболизма варфарина.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты воздействующие на сердечно-cocудистую систему
Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.
Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей.
Гиполипидемические средства (флувастатин симвастатин розувастатин гемфиброзал безафибрат клофибрат ловастатин фенофибрат)
Конкуренция за метаболизм опосредованный цитохромами Р450 2С9 и 3А4.
Снижение метаболизма варфарина.
Снижение синтеза факторов свертывания крови.
Может замещать варфарин билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.
Усиление антикоагулянтного эффекта.
Усиление антикоагулянтного эффекта.
Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО.
Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
Дерматологические средства
Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта)
Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина опосредованного цитохромами Р450.
Мочеполовая система и половые гормоны
Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
Гормоны для системного применения
Средства действующие на щитовидную железу
Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противоподагрические средства
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.
Противоинфекционные средства
Пенициллины в больших дозах (клоксациллин амоксициллин)
Возможность повышения вероятности кровотечения включая кровотечения из десен носа появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сульфаниламиды (сульфаметизол сульфафуразол сульфафеназол)
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Хинолоны (ципрофлоксацин норфлоксацин офлоксацин грепафлоксацин налидиксовая кислота)
Снижение метаболизма варфарина.
Макролиды (азитромицин кларитромицин эритромицин рокситромицин)
Снижение метаболизма варфарина.
Противогрибковые средства (флуконазол итраконазол кетоконазол метронидазол)
Снижение метаболизма варфарина.
Снижение метаболизма варфарина выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.
Цефалоспорины (цефамандол цефалексин цефменоксим цефметазол цефоперазон цефуроксим)
Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.
Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками.
Антигельминтные средства
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противокашлевые средства центрального действия
Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
Средства от мышечных суставных и костных болей
Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы ограничение метаболизма варфарина.
Конкуренция за метаболизм осуществляемый ферментами цитохрома Р450 2С9.
Ограничение метаболизма варфарина опосредованного CYP2C9.
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1-2 недель постоянного приема)
Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).
Снижение метаболизма варфарина вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать.
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен)
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты воздействующие на центральную нервную систему
Противоэпилептические средства (фосфенитоин фенитоин)
Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками повышение метаболизма варфарина.
Конкуренция за метаболизм опосредованный цитохромом Р450 3А4.
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин флувоксамин пароксетин сертралин)
Ограничение метаболизма варфарина. Полагают что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9). Он является ферментом который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин.
Кроме того и СИОЗС и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина.
Механизм взаимодействия неизвестен.
Цитостатики
Снижение синтеза ферментов цитохрома Р450 2С9 метаболизирующих варфарин.
Снижение изоферментов CYP2C9.
Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.
Тамоксифен ингибитор CYP2C9 может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.
Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.
Цитотоксические препараты
Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Иммуномодуляторы
Альфа- и бета-интерферон
Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина.
Препараты для лечения зависимости
Снижение метаболизма варфарина.
Диуретики
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты для лечения бронхиальной астмы
Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
Сахаропонижающие средства
Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
Вакцины
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противомалярийные средства
Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
Пищевые продукты
Клюква снижает метаболизм варфарина опосредованный CYP2C9.
Тонизирующие напитки содержащие хинин
Употребление большого количества тонизирующих напитков содержащих хинин может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином.
Гинкго (Ginkgo biloba) чеснок (Allium sativum) дягиль лекарственный (Angelica sinensis) папайя (Carica papaya) шалфей (Salvia miltiorrhiza)
Потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.
Вещества снижающие или усиливающие эффект варфарина
Название
Возможный механизм
Препараты воздействующие на сердечно-сосудистую систему
Может ослабить или усилить антикоагулянтный эффекта варфарина.
Биологически активные добавки
Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К.
Прочие вещества
Ингибирование или индукция метаболизма варфарина.
В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии.
Особые указания:
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.
Пациенты страдающие алкоголизмом а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Такие состояния как лихорадка гипертиреоз декомпенсированная сердечная недостаточность алкоголизм с сопутствующими поражениями печени могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.
В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.
Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО.
Пациентам получающим варфарин в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена кодирующего фермент CYP2C9 имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен следует установить и другие возможные причины как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») неадекватный пищевой рацион лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции например при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
У пациентов проходящих лечение варфарином были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности находящихся на диализе или у пациентов с известными факторами риска такими как дефицит протеинов С или S гиперфосфатемия гиперкальциемия или гипоальбуминемия.
Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов получавших варфарин в том числе у пациентов без почечных заболеваний. Кальцифилаксия требует симптоматического лечения и в случае подтвержденной кальцифилаксии при наличии альтернативных антикоагулянтов в каждом конкретном случае следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
По 10 или 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной или плёнки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 50 или 100 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств.
По 5 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 5 контурных ячейковых упаковок по 20 таблеток или по 1 банке полимерной для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С в упаковке производителя.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Производитель
Закрытое акционерное общество «Канонфарма продакшн» (ЗАО «Канонфарма продакшн»), 141100, Московская обл., г. Щелково, ул. Заречная, д. 105, Россия