ингибиторы р гликопротеина что это

Метод анализа принадлежности лекарственных веществ к субстратам и ингибиторам белка-транспортера гликопротеина-Р in vitro

Полный текст

Аннотация

В статье описаны современные подходы к тестированию лекарственных веществ на принадлежность к субстратам и ингибиторам белка-транспортера гликопротеина-P (Pgp, ABCB1-белок, MDR1-белок) согласно рекомендациям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) и Европейского агентства лекарственных средств. Представлены методики исследований in vitro на клеточных линиях, гиперэкспрессирующих транспортер. Апробирована методика подобного исследования на линии клеток аденокарциномы ободочной кишки человека (Caco-2).

Ключевые слова

Полный текст

Нежелательные лекарственные реакции являются одной из основных причин госпитализаций, особенно у пожилых пациентов и лиц с полипрагмазией. По данным систематического обзора 45 исследований, в 2000–2013 гг., госпитализация в результате нежелательных лекарственных реакций встречалась в 7 % (2,4–14,9 %) случаев [7]. В развитии нежелательных лекарственных реакций важную роль играют межлекарственные взаимодействия на этапе фармакокинетики, в частности на уровне цитохромов Р450 и белков-транспортеров.

Учитывая данные обстоятельства, c 1997 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA (США)) рекомендует все новые лекарственные средства тестировать на принадлежность к субстратам и ингибиторам семейств цитохромов P450, а с 2006 г. — к субстратам и ингибиторам белков-транспортеров [12]. Аналогичные рекомендации в Европейском агентстве лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) появились в 2013 г. [5].

Гликопротеин-Р (P-glycoprotein, Pgp, ABCB 1-белок, MDR 1-белок) — АТФ-зависимый мембранный белок-транспортер, удаляющий из клеток широкий спектр лекарственных веществ — его субстратов [1]. По данным FDA, Pgp участвует в фармакокинетике около 50 % современных лекарственных средств [12], препятствуя их энтеральной абсорбции и проникновению в органы, защищенные гистогематическими барьерами, а также способствуя их экскреции [2].

Согласно современным подходам [12], тестирование лекарственных средств на принадлежность к субстратам и ингибиторам Pgp осуществляется следующим образом. Первоначально исследования проводятся in vitro на клеточных линиях, гиперэкспрессирующих Pgp [12]. Если в опытах in vitro устанавливают, что новое лекарственное средство является ингибитором белка-транспортера, то в дальнейшем его изучают в исследованиях in vivo. Если в опытах in vitro выявляют, что тестируемое вещество не влияет на активность Pgp, то дальнейшие исследования in vivo не требуются [12].

В настоящей статье описаны подходы для оценки принадлежности лекарственных средств к субстратам и ингибиторам Pgp in vitro.

Общие подходы к тестированию лекарственных средств на принадлежность к субстратам гликопротеина-Р in vitro

Исследования in vitro проводятся на клеточных линиях, гиперэкспрессирующих Pgp [12].

Клетки высеивают в специальную трансвелл-систему (transwell), состоящую из двух камер: апикальной и базолатеральной (рис. 1). Дно апикальной камеры представлено полупроницаемой мембраной, на которую высеивают используемые клетки. В дальнейшем клетки культивируют до образования монослоя. В ходе культивирования клетки полярно дифференцируются: на их апикальной мембране синтезируется Pgp, а базальная мембрана, контактирующая с мембраной трансвелл-системы, транспортер не содержит.

Рис. 1. Схематичное изображение трансвелл-системы

При оценке принадлежности тестируемого вещества к субстратам Pgp сначала оценивается его транспорт из апикальной камеры (камера — донор) в базолатеральную (камера — реципиент) — a – b транспорт. Для этого его добавляют в апикальную камеру, а затем через определенные временные интервалы забирают образцы из базолатеральной камеры для определения концентрации вещества. Этот транспорт происходит с помощью пассивной диффузии против работы Pgp.

Затем оценивают транспорт тестируемого вещества из базолатеральной камеры в апикальную (b – a транспорт). Для этого его добавляют в базолатеральную камеру (камера — донор), а затем через определенные временные интервалы забирают образцы из апикальной камеры (камера-реципиент) для определения концентрации субстрата. Данный транспорт происходит как путем пассивной диффузии, так и с помощью белка-транспортера [4].

Транспорт вещества как из камеры a в камеру b, так и обратно оценивают по формуле [4]

P a p p = d Q d t · 1 A · C 0

где Рарр — коэффициент кажущейся проницаемости (apparent permeability coefficient), dQ/dt — изменение концентрации вещества в камере реципиенте за время инкубации (мкмоль/л · с · см 3 ), A — площадь полупроницаемой мембраны лунки в трансвелл-системе, на которой культивируются клетки (см 2 ), C 0 — начальная концентрация субстрата в камере-доноре (мкмоль/л).

Далее рассчитывается отношение коэффициентов кажущейся проницаемости: Papp b — a к Papp a — b.

Данный параметр является интегральным и оценивает общий вклад Pgp в транспорт веществ через билипидную мембрану (т. к. используется клеточная линия, гиперэкспрессирующая именно данный белок-транспортер).

При отношении коэффициентов более 2 можно говорить об участии Pgp в транспорте. В противном случае транспорт вещества происходит преимущественно путем пассивной диффузии (рис. 2).

Рис. 2. Схема тестирования веществ на принадлежность к субстратам Pgp по Giacomini K.M. et al., 2010 [6].

Примечание. * снижение эффлюкса на 50 % и более; ** дополнительные данные и роли Pgp в общем клиренсе препарата; *** исследования c селективными ингибиторами Pgp (например, верапамилом, итраконазолом); **** BCRP — Breast Cancer Resistance Protein; Pgp — P-glycoprotein, гликопротеин-Р

Для окончательного подтверждения роли Pgp в транспорте изучаемого вещества (при значении отношения коэффициентов кажущейся проницаемости, превышающем 2), выполняют транспортные эксперименты с добавлением специфического ингибитора транспортера с расчетом коэффициентов кажущейся проницаемости Papp b — a, Papp a — b и их отношения. Если на фоне добавления известного ингибитора Pgp происходит снижение коэффициентов кажущейся проницаемости Papp b — a и отношение коэффициентов Papp b — a к Pappb — a, делают заключение о принадлежности тестируемого вещества к субстратам транспортера. Если на фоне добавления ингибитора Pgp эти показатели не изменяются, данный белок-транспортер не играет существенной роли в транспорте тестируемого вещества, а его перемещение осуществляется другими транспортерами, например белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP, ABCG2) (рис. 2).

Общие подходы к тестированию лекарственных средств на принадлежность к ингибиторам гликопротеина-Р in vitro

В ходе тестирования лекарственных веществ на принадлежность к ингибиторам Pgp первоначально оценивается транспорт известного субстрата данного белка-транспортера из апикальной камеры в базолатеральную (a — b транспорт). Для этого субстрат добавляется в апикальную камеру, а затем через определенные временные интервалы образцы забираются из базолатеральной камеры для определения концентрации субстрата.

На следующем этапе оценивается транспорт субстрата Pgp из базолатеральной камеры в апикальную (b — a транспорт). Для этого субстрат добавляется в базолатеральную камеру, а затем через определенные временные интервалы образцы забираются из апикальной камеры для определения концентрации субстрата [4].

Коэффициенты кажущейся проницаемости Рарр b — a, Рарр a — b и их отношение рассчитываются по представленным выше формулам [4].

В дальнейшем проводят аналогичные эксперименты с добавлением различных концентраций тестируемого вещества в апикальную и базолатеральную камеры. Оценивают Рарр b — a, Рарр a — b и отношение Рарр b — a к Рарр a — b для субстрата Pgp в присутствии тестируемого вещества.

На основе полученных данных рассчитывают IC₅₀ (концентрацию полумаксимального ингибирования) или константу ингибирования (Ki) для тестируемого вещества.

Для прогнозирования клинической значимости полученных значений IC ₅₀ и Ki используются следующие формулы [3]:

где [I]₁ — среднее арифметическое С_max (свободная и связанная фракция) после введения тестируемого вещества в максимальной разовой дозе, [I]₂ — доза ингибитора в моль/250 мл (где 250 мл — стандартный объем воды, используемый в фармакокинетических исследованиях).

При этом первая формула применяется для прогнозирования ингибирования Pgp на уровне целостного организма (в печени, желудочно-кишечном тракте, почках, гистогематических барьерах), а вторая — для прогнозирования ингибирования транспортера локально в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме тестируемого вещества.

Значения [I]₁/IC ₅₀ (или Ki) ≥ 0,1 и [I]₂/IC ₅₀ (или Ki) ≥ 10 свидетельствуют о клинической значимости ингибирования активности Pgp и необходимости проведения исследований in vivo на людях (Рис. 3).

Рис. 3. Схема тестирования веществ на принадлежность к субстратам Pgp по Giacomini K.M. et al., 2010 [6].

Примечание. Pgp — гликопротеин-P, IC50 — концентрация полумаксимального ингибирования, Ki — константа ингибирования, [I]₁ — среднее арифметическое Сmax (свободная и связанная фракция) после введения тестируемого вещества в максимальной разовой дозе, [I]₂ — доза ингибитора в моль/250 мл

Рис. 4. Иммуноцитохимическое окрашивание Pgp-позитивных мембран клеток линии Caco-2 на 22-е сутки культивирования, увеличение 400 раз: a — с использованием первичных антител; b — негатив, без первичных антител.

Примечание. Pgp — P-glycoprotein, гликопротеин-Р

Клетки культивируются при 37 °C и 5 % содержании СО₂ в Дульбекко модифицированной среде Игла (Dulbecco’s Modified Eagle Medium, DMEM), содержащей глюкозу (4500 мг/л), L-глутамин (4 ммоль/л), 15 % бычьей сыворотки и по 100 ЕД/мл и 100 мкг/мл пенициллина и стрептомицина соответственно. По достижении 70–90 % конфлюентности клетки пересеиваются (обработка раствором трипсин-ЭДТА — 0,25 % трипсин и 0,2 % ЭДТА) на полупроницаемую мембрану лунок трансвелл-системы, состоящую из двух камер: апикальной и базолатеральной (рис. 1) с плотностью 10 5 /см 2 (или 33 000 клеток/ячейка). Дно апикальной камеры представляет собой полупроницаемую мембрану, на которую высеиваются клетки. В работе использовался 24-луночный планшет с полупроницаемой мембраной диаметром 0,33 см и диаметром пор 0,4 мкм (24 mm Transwell®-COL Collagen-Coated 0.4 µm Pore PTFE Membrane Insert, Sterile).

После засеивания клеток на полупроницаемую мембрану трансвелл-системы их культивируют в течение 21 суток, поскольку именно на данном сроке происходит их спонтанная дифференцировка в структуру, подобную кишечному эпителию [8]. Следует отметить, что клетки также приобретают полярную ориентацию: поверхность, обращенная в сторону апикальной камеры, соответствует апикальной поверхности энтероцитов, а поверхность, обращенная к базолатеральной камере, — базальной.

Через 21 сутки при формировании монослоя с плотными клеточными контактами трансвелл-система, содержащая клетки линии Caco-2, используется для проведения транспортных экспериментов.

Целостность монослоя и плотность межклеточных контактов оценивается по уровню трансэпителиального сопротивления (trans epithelial electrical resistance, TEER). По достижении трансэпителиального сопротивления выше 500 мОм · см 2 (рис. 5), которое происходит обычно через 21 день, на клетках можно выполнять транспортные эксперименты [11].

Рис. 5. Изменение трансэпителиального сопротивления (trans epithelial electrical resistance, TEER) монослоя клеток линии Caco-2, мОм · см2

Для оценки адекватности используемой клеточной линии проведены транспортные эксперименты с классическим субстратом Pgp — фексофенадином и его ингибиторами — верапамилом и хинидином.

Для выполнения транспортных экспериментов питательная среда заменялась транспортной средой, представляющей собой раствор Хэнкса с добавлением 25 ммоль/л Хепес при рН 7,4 и 1 % диметилсульфоксида.

На первом этапе проведено контрольное исследование: оценивался транспорт классического субстрата Pgp — фексофенадина (Sigma, США) без добавления верапамила и хинидина на 22-е и 90-е сутки культивирования клеток.

Для этого фексофенадин добавлялся в апикальную камеру (камера-донор) в концентрации 150 мкмоль/л [10], затем через 1, 2 и 3 часа производился забор по 50 мкл образцов транспортной среды из базолатеральной камеры (камера-реципиент) с последующим определением концентрации маркерного субстрата (a – b транспорт).

Затем оценивался транспорт фексофенадина из базолатеральной в апикальную камеру (b-a транспорт). Для этого субстрат в аналогичной концентрации добавлялся в базолатеральную камеру, а через 1, 2 и 3 часа по 50 мкл образцов среды забирались из апикальной камеры.

На следующем этапе оценивалось влияние классических ингибиторов Pgp — верапамила (Sigma, США) и хинидина (Sigma, США) на транспорт фексофенадина. Для этого ингибиторы в различных концентрациях добавлялись за 30 мин до начала эксперимента в обе камеры (апикальную и базолатеральную) независимо от направления транспорта фексофенадина, который в дальнейшем анализировался.

Концентрации фексофенадина в транспортной среде определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым детектированием при длине волны 220 нм. Исследование выполнялось на ВЭЖХ хроматографе «Стайер» (Россия)по оригинальной методике.

Полученная проба транспортной среды (50 мкл), содержащая фексофенадин, разводилась в 150 мкл подвижной фазы, и 100 мкл полученного раствора вводились в хроматограф.

При анализе использовалась хроматографическая колонка Phenomenex Synergi 4u Polar-RP 80A (250 × 4,6) с зернением 4 мкм. Температура разделения — 45 °С. Скорость потока — 1 мл/мин. Состав подвижной фазы: ацетонитрил (128 мл), вода деионизированная (267,4 мл), кислота уксусная ледяная (6,33 мл), триэтиламин до pH = 6,7. Время удерживания фексофенадина в данных условиях составляло 12,8 мин. Количественное определение проводилось методом абсолютной калибровки по площади пиков. Аналитический диапазон методики составлял 1,2–57,4 мкмоль/л.

В ходе выполнения исследования были получены следующие результаты.

Коэффициент кажущейся проницаемости фексофенадина b – а на 22-е сутки культивирования составил 3,79 · 10 –6 ± 0,34 · 10 –6 см/с, коэффициент кажущейся проницаемости фексофенадина а – b равнялся 0,64 · 10 –6 ± 0,21 · 10 –6 см/с, а их отношение — 6,27 ± 1,70 (табл. 1). Полученное отношение коэффициентов составило более 2, что свидетельствует об активном транспорте вещества с участием Pgp и согласуется с литературными данными.

Таблица 1. Транспорт фексофенадина в концентрации 150 мкмоль/л через билипидную мембрану клеток линии Caco-2 в норме и при добавлении хинидина 10 мкмоль/л и верапамила 10 мкмоль/л (M ± SD, см/с)

Источник

Афинитор ® (Afinitor ® )

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Первичная упаковка:

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Афинитор ®

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.

Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Фармакокинетика

После приема внутрь C max достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V d в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Показания активных веществ препарата Афинитор ®

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).

Источник

Цитохром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4)

Цитохром Р450 (CYP450) — большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и др. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP2C19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Важность цитохромов Р450 для гастроэнтерологии

Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по АТХ A02BC «Ингибиторы протонового насоса» (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.

Среди ИПП наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro у пантопразола, далее (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол и лансопразол. Для пациентов, получающих несколько лекарственных препаратов, из ИПП предпочтительнее пантопразол (Бордин Д.С.).

При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм домперидона, цизаприда и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия лекарств

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько лекарств (в том числе прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших, в том числе и к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ИПП и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти (Бордин Д.С.).

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5′-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии (Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В.).

Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori

В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала приёма ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом суточной внутрижелудочной рН-метрии (Маев И.В. и др.).

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».

Источник