интерстициальное поражение легких при ковиде что это

Фиброз после коронавируса

Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)

У четверти пациентов с COVID-19 развивается отягощенное пневмонией течение болезни. Многоочаговое поражение лёгких влечет вероятность появления тяжелых осложнении, таких как фиброз после коронавируса. Последствия воспалительного процесса, в ходе которых происходит замещение легочной ткани соединительной. Простыми словами, фиброз — это возникновение рубцов и шрамов. Если поражения малого размера, то рубцевание не влияет на легочную функцию. Если обширные, то снижается газообмен, возникают необратимые изменения легочной функции и дыхательная недостаточность.

Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»

Дата публикации: 29 Октября 2021 года

Дата проверки: 30 Ноября 2021 года

Содержание статьи

Фиброз легких – что это, причины

Фиброз легких или пневмофиброз после ковида — это замена ткани легких соединительным рубцом, происходящая под влиянием воспалительного процесса. При выраженном воспалении в легком образуются области по типу «матового стекла». Под воздействием терапии области сжимаются, уплотняются, на их месте остается шрам или фиброзное изменение.

В отличие от альвеол, соединительная ткань не обладает эластичностью и воздухопроницаемостью, снижается объем легких и потребляемого кислорода. Ковидная пневмония отличается от внебольничной, риск необратимого поражения легочной ткани минимален при своевременной терапии в начале заболевания и дальнейшей реабилитации пациента в постковидном периоде.

На формирование пневмофиброза или пневмосклероза легких после коронавируса уходит не меньше трех месяцев. Сформировавшийся фиброз необратим, но на стадии развития процесса фиброзные изменения благоприятно минимизируются медикаментозным и физиотерапевтическим лечением.

Симптомы

Фиброз легких после коронавируса — симптомы выражены следующими признаками:

Для подтверждения диагноза назначают КТ легких, на котором рентгенолог увидит все произошедшие изменения. Фиброз легких, симптомы после ковида на снимках компьютерной томографии выражены:

По совокупности признаков врачи определяют объем медикаментозного лечения и дальнейшей реабилитации.

Вероятность развития фиброза после коронавируса

На склонность к фиброобразованию влияет

Также в группе риска пациенты с тяжелым течением SARS-CoV-2, находившиеся на искусственной вентиляции легких.

Как долго сохраняются аномальные изменения в органах дыхательной системы

Постковидные патологические изменения сохраняются в легких сроком от трех до шести-восьми месяцев. Продолжительность индивидуальна в каждом клиническом случае и зависит от состояния иммунной системы, наличия сопутствующих заболеваний, раннего или поздно начатого лечения.

При появлении даже незначительного проявления симптомов, указывающих на образование пневмофиброза, необходимо посетить врача и пройти рекомендуемое обследование. Чем раньше начато лечение и пульмонологическое восстановление, тем меньше риск осложнений.

Лечение фиброза легких после пневмонии

Ведение пациентов с перенесенной ковидной пневмонией предусматривает комплексную диагностику и лечение. Перед назначением врач учитывает результаты обследования, подбирает тактику индивидуального курса терапии.

Наряду с медикаментозным лечением используют физиотерапевтические процедуры, специальные комплексы дыхательной гимнастики, лечебной физкультуры.

Как избежать осложнений

Чем опасен фиброз легких после коронавируса — при большой площади фиброзных разрастаний страдают не только легкие. Появление очагов кальцинатов в легких после коронавируса снижает объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Возникают осложнения в работе сердечно-сосудистой системы — сердце, чтобы насытить органы кислородом, начинает быстрее перекачивать кровь. Появляется деформация сосудов, наблюдается повышение давления, образуются тромбы.

Последствия со стороны нервной системы выражены проявлениями кислородного голодания мозга: снижением когнитивных функций, работоспособности, проблемами с памятью, быстрой утомляемостью, развитием стойкого депрессивного состояния.

Своевременное лечение фиброза легких после коронавируса дают благоприятный прогноз. Дальнейшая реабилитация направлена на устранение патологического состояния и минимизации риска осложнений.

Источник

Интерстициальные заболевания легких диагностика и лечение

Врачи-пульмонологи клиники «Интеграмед» имеют большой опыт диагностики и лечения интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ). Наша клиника располагает в своем арсенале всеми возможными пульмонологическими исследованиями. Мы сотрудничаем с лучшими специалистами и медицинскими учреждениями России и Мира. Вот некоторые причины обращения именно к нам:

Что такое интерстициальные болезни легких?

Это группа болезней легких, при которых изменениям подвергается легочный интерстиций (каркас легких). Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) приводят к фиброзу (уплотнению) легких, что создает препятствие для транспорта кислорода из воздуха в кровь. Следствием этого является одышка, как при физической нагрузке, так и в покое.

ИЗЛ – разнородная группа болезней. К ним относятся идиопатические интерстициальные пневмонии, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит, гистиоцитоз Х (лангергансоклеточный гистиоцитоз), лимфангиолейомиоматоз, легочный альвеолярный протеиноз, легочные васкулиты, ИЗЛ на фоне системных заболеваний соединительной ткани, профессиональные ИЗЛ и ИЗЛ, связанные с приемом некоторых лекарственных препаратов. Несмотря на то, что эти заболевания имеют сходные клинические и рентгенологические проявления, они существенно различаются по течению, терапии и прогнозу.

ИЗЛ – заболевания с неизвестной причиной, тем не менее, известны факторы, в большинстве случаев способствующие развитию ИЗЛ. К ним относятся:

Каковы симптомы интерстициальных заболевания легких?

Основным и наиболее частым проявлением ИЗЛ является одышка при физической активности, которая, как правило, постепенно нарастает. Во многих случаях симптомы ИЗЛ возникают после острой респираторной инфекции с длительно сохраняющимися кашлем и температурой; позже присоединяется одышка при ходьбе.

Иногда ИЗЛ не проявляют себя в течение нескольких месяцев или даже лет и обнаруживаются случайно при плановом обследовании (флюорографии, рентгенографии легких). Значительно реже ИЗЛ начинаются остро с резкого повышения температуры, надсадного сухого или малопродуктивного кашля, затрудненного дыхания.

Помимо одышки и кашля, некоторые виды ИЗЛ могут сопровождаться внелегочными проявлениями: болями в суставах, высыпаниями на коже, увеличением печени, нарушениями зрения, сердечными аритмиями и т.д.

Как диагностируются интерстициальные болезни легких?

В большинстве случаев первое подозрение на ИЗЛ возникает после флюорографии или рентгенографии легких. Однако эти исследования недостаточно чувствительны для установления конкретного вида ИЗЛ, именно поэтому нередки случаи, когда такие пациенты длительно и безрезультатно лечатся от пневмонии. Иногда у больного с ИЗЛ рентгенограмма легких может быть совершенно нормальной. В связи с этим диагностика ИЗЛ непременно требует выполнения компьютерной томографии легких. Это исследование позволяет детально описать характер изменений в легочной ткани.

Вторая необходимая составляющая диагноза ИЗЛ – исследование легочной функции, причем в данной ситуации речь идет не о спирометрии – исследовании функции внешнего дыхания, которое сегодня выполняется практически в любой поликлинике и стационаре, а о более подробном исследовании работы легких с измерением легочных объемов и диффузионной способности, то есть способности легких проводить кислород из вдыхаемого воздуха в кровь.

Иногда – при наличии классических изменений на компьютерной томографии легких – этих исследований бывает достаточно для окончательной постановки диагноза, но, к сожалению, такие случаи встречаются нечасто. В остальных ситуациях необходим третий этап диагностики – хирургическая биопсия легочной ткани, видеоторакоскопия. Эта процедура представляет собой хирургическую операцию, которая выполняется в специализированных отделениях торакальной хирургии.

Полученные в результате биоптаты (кусочки) легочной ткани изучаются под микроскопом, и по характеру изменений в строении легочной ткани выставляется окончательный диагноз с указанием конкретного вида ИЗЛ. Существует еще один метод получения биопсии легких – при бронхоскопии. Безусловно, это более щадящая и более простая для выполнения процедура, которая не требует госпитализации в стационар и легче переносится самим пациентом, однако и объем получаемой в результате информации несоизмеримо меньше, чем при хирургической биопсии. Нередко бронхоскопическая биопсия не позволяет судить о диагнозе, и врач с пациентом все равно возвращаются к необходимости хирургической биопсии.

Таким образом, диагностика ИЗЛ всегда должна проводиться максимально точно в интересах самого больного. Иногда врачу могут потребоваться дополнительные исследования, например, иммунологические анализы крови для уточнения роли плесневых грибов или аллергенов домашних птиц в развитии болезни, для диагностики системных заболеваний соединительной ткани (ревматоидного артрита, системной склеродермии и т.д.) как фона для возникновения ИЗЛ, для анализа газового состава крови при тяжелом течении болезни и т.д.

Компьютерная томография легких и полное исследование легочной функции применяются не только для первоначальной диагностики интерстициальных болезней легких, но и в последующем для контроля за течением заболевания и оценки эффективности лечения.

Лечение ИЗЛ

Учитывая невысокую частоту встречаемости ИЗЛ, диагностикой и лечением этих заболеваний должны заниматься врачи-пульмонологи, имеющие опыт ведения подобных больных.

Лечение интерстициальных заболеваний легких определяется конкретной разновидностью заболевания. В некоторых случаях при хорошем самочувствии больного и отсутствии изменений легочной функции лечение не назначают, а наблюдают за пациентом в течение нескольких месяцев и только при прогрессировании болезни начинают активную терапию. При некоторых ИЗЛ, наоборот, необходимо сразу после установления диагноза начинать мощное лечение, чтобы предупредить развитие легочного фиброза и максимально восстановить нормальную легочную ткань. Лечение всех ИЗЛ занимает от нескольких месяцев до нескольких лет, поэтому в отличие от многих других легочных болезней – бронхита, пневмонии, — которые могут закончиться выздоровлением даже при отсутствии лечения, интерстициальные болезни легких требует тесного сотрудничества и взаимопонимания пациента со своим врачом. Самовольное прекращение приема лекарств или бесконтрольное снижение доз после улучшения самочувствия чревато скорым обострением болезни. Проявив излишнюю самостоятельность, больной сводит к нулю и свои усилия и старания врача и отдаляет собственное выздоровление.

Несмотря на длительные курсы лечения, современные лекарственные препараты позволяют свести к минимуму риск побочных эффектов. В подавляющем большинстве случаев сегодняшняя медицина дает возможность эффективно бороться с этими болезнями и возвращать больного человека к полноценной счастливой жизни.

Наши специалисты

Кандидат медицинских наук, врач-пульмонолог высшей категории. Официальный врач эксперт конгрессов РФ по пульмонологии.

Источник

Что показывает КТ легких при коронавирусе?

Компьютерная томография (КТ) при коронавирусе показывает участки инфильтрации и воспаления легких — вирусную пневмонию.

Легочная ткань обладает белковыми рецепторами ACE2, к которым прикрепляется вирион, благодаря прочным белковым шипам, по аналогии с пневмовирусом SARS-CoV-1, впервые обнаруженным у летучих мышей.

Помимо удушья и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), высокий риск смертности от COVID-19 сопряжен и с другими, нелегочными осложнениями: миокардитом, тромбозом внутренних органов, ДВС-синдромом. Однако по данным Уханьского технологического университета, у 92 из 100 китайских пациентов, госпитализированных по поводу коронавируса, компьютерная томография выявляет повреждение легких. Большую опасность для жизни и здоровья представляет острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — это обширный двусторонний воспалительный процесс с полисегментарный очагами инфильтрации, который приводит к отеку легких и острой дыхательной недостаточности.

Коронавирус проникает в организм человека через носовую полость, слизистую глаз или рот и, когда достигает легких, провоцирует у большинства больных обширный воспалительный процесс — альвеолы (воздушные пузырьки легочной ткани) заполняются жидким экссудатом или соединительной тканью. Эти пораженные участки легких, более не участвующие в дыхательном процессе, врачи видят на посрезовой КТ легких в виде «матовых стекол», симптома «булыжной мостовой». Также коронавирус часто сопровождается плевральным выпотом.

По результатам томографии также оценивают тяжесть заболевания, то есть степень поражения легких: КТ-0, КТ-1, КТ-2, КТ-3, КТ-4. Подробнее о «рисунке» коронавирусной пневмонии и диагностических возможностях компьютерной томографии — в этой статье.

Когда необходимо сделать КТ легких при коронавирусе?

Обычно при подозрении на вирусную пневмонию КТ легких назначается лечащим врачом — терапевтом или инфекционистом. Больным пациентам нет необходимости ждать результатов ПЦР до 14 дней — томография покажет даже минимальное поражение легких (до 5%), при этом паттерн пневмонии, вызванной коронавирусом, виден довольно ясно. КТ легких рекомендовано делать на 5-7 день проявления симптомов острого респираторного заболевания.

Ключевое отличие компьютерной томографии от рентгена состоит в том, что КТ показывает первую степень поражения легких (до 25%), а по результатам обследования возможна дифференциальная постановка диагноза, то есть по специфическому клиническому рисунку на КТ можно отличить коронавирусную пневмонию от бактериальной и какой-либо другой без лабораторной диагностики. Однако не у всех пациентов, зараженных коронавирусом, развивается поражение легких с характерной симптоматикой.

КТ легких рекомендуется делать при наличии следующих симптомов:

Пациентам с выраженными симптомами и подозрением на коронавирус нет необходимости ждать результатов ПЦР-диагностики. Компьютерная томография покажет очаги воспаления и инфильтрации легких, фиброз, степень их распространенности. Таким образом пациент сможет не теряя времени приступить к лечению под контролем лечащего врача. Поражение легких более 50% по результатам КТ может быть показанием к госпитализации.

Важно! При наличии вышеуказанных симптомов нет необходимости ждать результатов теста на коронавирус, чтобы проверить легкие на КТ. Преимущество компьютерной томографии легких перед рентгеном и флюорографий заключается в том, что диагностика покажет воспалительные процессы даже когда они только начались (на 5-7 день с момента проявления симптомов ОРЗ).

Поражение легких при коронавирусе

В 2020 году была разработана эмпирическая шкала визуальной оценки легких, в которой КТ-0, КТ-1, КТ-2, КТ-3 и КТ-4 соответствуют стадии заболевания и, соответственно, степени поражения легких.

Врач изучает каждую долю легкого (всего 5) на посрезовых сканах в поперечной и фронтальных плоскостях и оценивает объем поражения каждой по пятибалльной шкале. Если признаки воспаления отсутствуют, рентгенолог присваивает значение 0 и так далее. Если воспалительные очаги и инфильтраты присутствуют в нескольких сегментах, такую пневмонию называют полисегментарной. При коронавирусе пациентам чаще всего диагностируют двустороннюю полисегментарную пневмонию. При своевременном обращении за медицинской помощью распространение инфекции в легких можно остановить.

Степени поражения легких при коронавирусе на КТ

В заключении КТ легких пациенты видят аббревиатуры: КТ-0, КТ-1, КТ-2, КТ-3 и КТ-4 Что они обозначают?

По данным исследования «Time Course of Lung Changes at Chest CT during Recovery from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)», опубликованного в июле 2020 года в международном журнале Radiology, максимальное поражение легких (пик пневмонии) у большинства пациентов наблюдается на 10 день заболевания. В выборку не вошли пациенты со специфическими осложнениями, такими как ОРДС, кардиогенный отек легкого, тромбоз, тяжелые последствия которых носят непредсказуемый характер.

Как коронавирус выглядит на КТ?

При коронавирусе на КТ отчетливо и ясно визуализируются инфильтраты в легких — участки, заполненные экссудатом (жидкостью, кровью, гноем), вследствие чего дыхание затруднено.

Особенно наглядно они представлены на 3D-реконструкции дыхательных путей. Такое изображение получается после компьютерной обработки сканов. Эти данные тоже записываются на диск, и пациент может посмотреть визуализацию его собственных легких.

По данным актуальных исследований, публикуемых в журнале Radiology, вирусная пневмония, вызванная COVID-19, чаще всего проявляется на КТ изображениях в виде двухсторонних затемнений по типу «матового стекла» и уплотнений легочной ткани, например, утолщения альвеолярных перегородок. На томограммах это, напротив, более светлые участки, поскольку они свидетельствуют о повышенной плотности легочной ткани, а она хуже пропускает рентгеновские лучи.

Наличие одиночного очага поражения по типу «матового стекла» в правой нижней доле легкого может быть интерпретировано как начальное, самое первое проявление вирусной пневмонии.

Отметим, что «матовые стекла» не являются специфическим признаком пневмонии при коронавирусе. Этот признак характерен для опухолей, кровоизлияний и других инфекций. По результатам КТ легких возможна лишь первичная дифференциальная диагностика пневмоний (бактериальной, вызванной пневмококком, грибками и др.). «Рисунок» этих заболеваний может лишь незначительно различаться. Чтобы врачи могли правильно поставить диагноз, пациенту следует пройти дополнительное обследование, например, сделать ПЦР. Лабораторная диагностика поможет выявить специфического возбудителя воспаления легких.

Когда заболевание переходит в более позднюю стадию, рисунок становится более специфическим. Коронавирусную пневмонию на КТ легких определяют по следующим признакам.

Матовое стекло при коронавирусе

«Матовые стекла» считаются основным признаком поражения легких при пневмонии. Так называют участки легочной ткани, в которых альвеолы заполнены жидкостью — это инфильтраты. Название отсылает непосредственно к визуализации этого признака при лучевой диагностике. Уплотнения по типу «матового стекла» напоминают беловатый налет, легочная ткань — светлая.

«Матовые стекла» при коронавирусе обычно локализуются с обеих сторон (двусторонняя пневмония) в нижних и боковых отделах, ближе к плевре либо сконцентрированы вокруг бронхов. При этом сохраняется видимость сосудов, бронхов и их стенок. По количеству и размерам инфильтратов определяют степень поражения легких.

Консолидация матовых стекол

Признак, который чаще всего наблюдается при среднетяжелом поражении легких. Матовых стекол уже достаточно много, и на некоторых участках можно наблюдать их объединение. Видимость воздушных просветов бронхов сохраняется, но сосуды и стенки бронхов в зоне уплотнения не видны.

Симптом булыжной мостовой

Симптом «булыжной мостовой» также называют «лоскутным одеялом». Легочная ткань на томограммах визуализируется в виде ячеек и приобретает сходство с брусчаткой. Такой рисунок наблюдается при утолщении межальвеолярных перегородок. Обширное воспаление затрагивает интерстиций, вследствие чего он уплотняется, нарушаются обменные процессы в тканях: в альвеолах накапливаются белки и липиды, сокращается воздушное пространство.

Симптом «булыжной мостовой» в сочетании с «матовыми стеклами» указывает на тяжелую, пиковую стадию пневмонии. Наблюдается на 10-12 день заболевания. При благоприятном разрешении проходит на 14-30 день.

Симптом воздушной бронхограммы

Воздушная бронхограмма — рентгенологический термин, который означает, что на фоне плотной и безвоздушной ткани легких с инфильтратами («матовых стекол» с консолидацией), сохраняется воздушное пространство в просвете бронхов. Этот отдел дыхательных путей полностью или частично визуализируются на КТ.

С одной стороны, воздушная бронхограмма говорит о проходимости проксимальных дыхательных путей, с другой — указывает на масштабную обструкцию легких, при которой практически отсутствует альвеолярный воздух.

Фиброз легких

Фиброз — это патологическое разрастание соединительной ткани, которое приводит к уменьшению размера альвеолярных пузырьков, то есть воздушного пространства. У некоторых пациентов организм таким образом реагирует на инфекционное воспаление или механическую травму. Фиброз легких напоминает рубцы и требует самостоятельного лечения. Последствия такого осложнения пневмонии могут быть необратимыми.

Симптом обратного гало

Симптом «обратного ободка» или «гало» представляет собой уплотнение легочной ткани вокруг очага воспаления. Свидетельствует о прогрессирующей пневмонии. На томограммах визуализируется светлым кольцом или ободком, опоясывающим «матовое стекло» в форме практически правильного круга или эллипса.

Симптом плеврального выпота

Плевральный выпот — это скопление жидкого экссудата в плевральной полости. Плевра представляет собой серозную оболочку, которая покрывает поверхность легких и внутреннюю часть грудной клетки. Патологическая жидкость скапливается в пространстве между легкими и грудной клеткой. В норме здесь содержится немного жидкости, около 3-5 мл, — она необходима для амортизации и уменьшения трения дыхательного органа о ребра. Дополнительная жидкость затрудняет дыхание и вызывает сдавление легких.

Важно! Интерпретировать результаты КТ легких может только врач-рентгенолог. Компьютерная томография показывает поражение легких при вирусной пневмонии. Чтобы достоверно определить тип инфекционного возбудителя воспаления легких, пациенту следует сделать ПЦР.

Текст подготовил

Котов Максим Анатольевич, главный врач центра КТ «Ами», кандидат медицинских наук, доцент. Стаж 19 лет

Если вы оставили ее с 8:00 до 22:00, мы перезвоним вам для уточнения деталей в течение 15 минут.

Если вы оставили заявку после 22:00, мы перезвоним вам после 8:00.

Источник

Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований

Полный текст

Аннотация

Обоснование. В настоящее время углубленно изучаются вопросы пато- и морфогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Актуально проведение сравнительного анализа морфологических изменений легких умерших пациентов в различные временные сроки после появления первых клинических симптомов заболевания. Клинико-морфологические сопоставления должны способствовать повышению квалифицированной медицинской помощи пациентам реанимационного профиля и снижению больничной летальности.

Цель исследования — сформировать рабочую гипотезу концептуальной схемы клинико-морфологических фаз развития COVID-19 интерстициальной пневмонии на основе проведенных аутопсийных исследований.

Методы. Проведен анализ 80 летально закончившихся случаев в COVID-центре ФГБУ ФНКЦ ФМБА России. Наряду с оценкой макро- и микроскопических изменений респираторного тракта применена дополнительная гистохимическая окраска по Ван Гизону и выполнены иммуногистохимические исследования, позволяющие оценить состояние легких при COVID-19.

Результаты. Обнаруженные особенности диффузного альвеолярного повреждения при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) позволили представить рабочую гипотезу патоморфогенеза COVID-19 интерстициальной пневмонии. Мы предлагаем три фазы — фульминантную, персистирующую и фибротическую, каждая из которых условно ограничена определенными временными параметрами и характеризуется определенными морфологическими признаками. Дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, развитие генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла, патологическая репарация, прогрессирующий внутриальвеолярный и интерстициальный фиброз — основные звенья патоморфогенеза COVID-19-интерстициальной пневмонии. В ответ на внедрение вируса SARS-CoV-2 в экссудативной и пролиферативной стадиях преобладают реакции Т-клеточного иммунитета. В фибротической стадии общее количество Т-лимфоцитов резко снижено, клеток гуморального иммунитета не выявлено. Превалирование CD8+ Т-лимфоцитов-супрессоров над CD4+ Т-лимфоцитами-хелперами, возможно, связано с механизмами аутоиммунного поражения.

Заключение. Поражение легких с развитием COVID-19-интерстициальной пневмонии — основная причина тяжелого течения заболевания и летальных исходов. Выявленные особенности патоморфогенеза клинико-морфологических фаз COVID-19-интерстициальной пневмонии позволят улучшить качество диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Ключевые слова

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — потенциально опасное острое респираторное заболевание, вызванное новым коронавирусом (SARS-CoV-2), преимущественно с аспирационным механизмом передачи. В соответствии с санитарным законодательством Российской Федерации, вирус SARS-CoV-2 отнесен ко II группе патогенности [1]. COVID-19 может протекать не только в виде легкой острой респираторной вирусной инфекции, но и в тяжелых формах, которые характеризуются развитием клинической картины острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности с высокой летальностью [2, 3].

На протяжении периода пандемии пополняются научные сведения об этиологии, эпидемиологии, патогенезе и морфологических изменениях, клинических особенностях, лечении и профилактике новой коронавирусной инфекции [4–7].

Распространение COVID-19 представляет особую опасность в отношении декомпенсации хронических заболеваний. Наиболее часто тяжелые формы COVID-19 наблюдаются у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, хроническими заболеваниями почек, злокачественными новообразованиями [8–11].

Патогенез COVID-19 находится в процессе активного изучения. В отечественной и зарубежной литературе констатировано, что основным рецептором клеток, с которым связывается S-белок (Spike Protein) оболочки SARS-CoV-2, является ангиотензинпревращающий фермент 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2). Инфицирование происходит при участии трансмембранной сериновой протеазы 2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2), необходимой для активации S-белка [12–15].

Рецептор ACE2 обнаружен на клетках различных органов (легкие, сердце, почки, тонкая кишка и др.), в том числе он присутствует на клетках иммунной системы, эндотелиальных клетках артериальных и венозных сосудов [16–19].

Основной мишенью вируса SARS-CoV-2 является респираторный тракт. Происходит поражение альвеолоцитов 1-го и 2-го типов, клеток эндотелия сосудов, что приводит к нарушению функционирования аэрогематического барьера и сурфактантного альвеолярного комплекса [15, 16].

Одной из наиболее актуальных патогенетических концепций COVID-19 является иммунная дисфункция (дисрегуляция), в основе которой лежит синдром активации макрофагов (macrophage activation syndrome, MAS) [16, 20, 21].

Дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, наблюдаемая у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, возможно, ассоциируется с гипериммунным ответом, стимулирующим моноцитарно-макрофагальную систему легких с массивным выбросом цитокинов [16, 22, 23].

При генерализации инфекционного процесса наблюдается высокая продукция провоспалительных цитокинов и хемокинов с развитием «цитокинового шторма». Тяжелое течение COVID-19 сопровождается наиболее высоким уровнем в сыворотке крови интерлейкинов (interleukin, IL) 6, 8, 18, 1β и фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor-alpha, TNFα). Риск летального исхода ассоциирован с высоким уровнем IL6 в сыворотке крови [24, 25]. Гиперергическая иммунная реакция лежит в основе развития ОРДС и полиорганной недостаточности при COVID-19 [22].

Один из предполагаемых механизмов гибели клеток, инфицированных SARS-CoV-2, — пироптоз (вид программируемой некротической гибели клетки, при котором в результате активации каспазы 1 происходит нарушение целостности плазматической мембраны с формированием пор и быстрое высвобождение наружу содержимого клетки) [26, 27]. В очагах воспаления (внутриальвеолярно и в интерстиции) активированные макрофаги кроме выработки медиаторов воспаления секретируют ростовые факторы, запускающие процесс репарации и активирующие фибробласты.

В патогенезе ранних изменений важную роль играют активированные нейтрофилы, реагируя на любое нарушение гомеостаза в органах дыхания. Активация нейтрофилов способствует повреждению эндотелия, ухудшению реологических свойств крови, активации тромбоцитов и нарушению микроциркуляции. Объем и степень поражения микроциркуляторного русла напрямую коррелируют с течением и прогнозом заболевания [20]. Активированные нейтрофилы выделяют фактор активации тромбоцитов, обусловливая тем самым агрегацию и секвестрацию тромбоцитов, синтез фактора роста тромбоцитов, стимулирующего процессы фиброзирования.

Система мононуклеарных фагоцитов легких сопоставима с системой мононуклеарных фагоцитов печени, а диффузно развивающийся фиброз ткани легкого в исходе ОРДС при COVID-19 по своему течению целесообразно сравнить с отдельными формами вирусных поражений паренхимы печени (например, при вирусных гепатитах с исходом в цирроз печени). Не исключается возможность распространения (персистенции) коронавируса SARS-CoV-2 в организме за счет инфицирования клеток иммунной системы, более вероятно, макрофагов [28].

Морфологические признаки COVID-19 на современном этапе сводятся в основном к описанию изменений ранней (экссудативной) и поздней (пролиферативной) стадий ОРДС. Также верифицируется повреждение эндотелиоцитов микроциркуляторного русла с нарушениями в системе свертывания крови, развитием ДВС-синдрома с мультифокальным микротромбозом и последующей полиорганной дисфункцией с преобладанием острой почечной недостаточности [2, 3, 29].

Некоторые специалисты считают, что в отношении определения поражения легких при COVID-19 термин «пневмония» совершенно не отражает морфологию, клинико-рентгенологические признаки патологического процесса, наблюдаемого при поражении легких вирусом SARS-CoV-2. Предлагается к использованию термин «вирусное поражение легких» (вирусный пневмонит, вирусная интерстициопатия) [30]. Ряд авторов в качестве нового названия тяжелой COVID-19 предлагает термин «микрососудистый обструктивный тромбовоспалительный синдром легких» [31].

Звенья патогенеза и морфологические особенности новой коронавирусной инфекции требуют дальнейшего комплексного изучения с применением современных методов исследований. Остаются актуальными также вопросы правильного учета летально закончившихся случаев и эпидемиологической безопасности при проведении патологоанатомических вскрытий.

Цель исследования — изучить патоморфогенез COVID-19 на основе проведенных аутопсийных исследований с формированием рабочей гипотезы концептуальной схемы клинико-морфологических фаз развития заболевания.

МЕТОДЫ

Условия проведения

Проведено комплексное патологоанатомическое исследование секционного материала, полученного после аутопсий 80 умерших пациентов в ФГБУ ФНКЦ ФМБА России с основным заболеванием COVID-19 тяжелого клинического течения, подтвержденным выявлением методом полимеразной цепной реакции как при жизни, так и посмертно РНК SARS-CoV-2.

Характеристика (градация) исследуемых групп

Учитывая широкий спектр обнаруженных морфологических изменений в легких, в основе которых лежит диффузное альвеолярное повреждение, градация исследуемых групп проведена в соответствии с тремя стадиями ОРДС — экссудативной, пролиферативной и фибротической.

Первая исследуемая группа составила 12 случаев летальных исходов в течение 10 сут от начала клинических признаков COVID-19, вторая — 28 случаев, от 11 до 20 сут, третья — 40 случаев, от 21 до 45 сут.

Во всех случаях были выполнены патологоанатомические вскрытия с соблюдением временных методических рекомендаций по исследованию умерших с подозрением на новую коронавирусную инфекцию [29].

Методы исследования

Для исследования аутопсийного материала применялись гистологические, гистохимические и иммуногистохимические методы. Фрагменты трахеи, крупных бронхов, легких и внутренних органов фиксировали в формалине не менее 72 ч, далее проводили заливку в парафин. Серийные парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону. Из парафиновых блоков изготавливали срезы толщиной 3 мкм, которые окрашивали общепринятыми методиками.

В 13 случаях были выполнены иммуногистохимические исследования с антителами к СD3, CD4, CD8, CD20, CD31 (PECAM-1), CD34, СD57, CD68, CD138, Cytokeratin 5 & 6, гладкомышечному актину (actin, smooth muscle), сурфактантассоциированному белку А (surfactant A), коллагену IV типа (collagen type IV). Депарафинирование, регидратацию, демаскировку и окраску антигенов производили при помощи специализированной автоматизированной системы BenchMark® ULTRA (Ventana, США).

Статистический анализ

Результаты патологоанатомических исследований представлены в предварительном виде, так как набор и исследование материала продолжаются. Статистическая обработка будет выполнена позднее на большем объеме наблюдений.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные результаты исследования

При аутопсийном макроскопическом и последующем гистологическом исследовании трахеи и легких пациентов, погибших от новой коронавирусной инфекции, были обнаружены морфологические признаки, отличающие ее от других острых респираторных вирусных инфекций.

Особенность макроскопической картины трахеи — неравномерность геморрагических изменений слизистой оболочки, которые чаще отсутствовали или минимально проявлялись в проксимальной части и были умеренно/резко выражены в дистальной части и главных бронхах.

При гистологическом исследовании дистальных отделов трахеи и бронхов крупного и среднего калибров были выявлены процессы нарушения кровообращения в сосудах микроциркуляторного русла подслизистого слоя в виде микроангиопатии (эритроцитарные сладжы, стазы, формирующиеся тромбы, периваскулярный отек). Нарушения кровообращения синхронно развивались с процессами повреждения, десквамации, очаговой базальноклеточной гиперплазии респираторного эпителия (рис. 1) с формированием фокусов плоскоклеточной метаплазии. Активные метапластические процессы, возможно, индуцированные вирусом, усугубляют течение инфекционного процесса, благоприятствуя распространению возбудителя, и нарушают мукоцилиарный клиренс, приводя к снижению барьерной функции эпителия.

Рис. 1. Базальноклеточная гиперплазия эпителия трахеи. Окраска гематоксилином и эозином, ×100

В 12 случаях летального исхода в течение 10 сут от начала заболевания макроскопически легкие были увеличены, тяжелые, тестоватой или плотной консистенции, маловоздушные, на разрезе с обширными участками «лакированного» вида, темно-красного (вишневого) цвета (рис. 2, А, Б). Присутствовали участки неравномерной окраски с чередованием сероватых, светло-багровых очагов, резко выраженного отека. В 5 случаях (смерть от 7 до 10 сут от начала заболевания) также отмечались единичные очаги зернистого вида, серовато-желтого цвета, и четко определялись участки геморрагических инфарктов правильной треугольной формы (рис. 2, В, Г) с наличием обтурирующих тромбов в сегментарных и субсегментарных ветвях легочных артерий.

Рис. 2. Макроскопическая картина легких при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии, 9–10-й дни болезни

Примечание. A, Б — легкие «лакированного» вида на разрезе; В — участок геморрагического инфаркта легкого; Г — геморрагические инфаркты легкого на разрезе.

При гистологическом исследовании во всех случаях обнаружены основные морфологические признаки диффузного альвеолярного повреждения. Массивная гибель альвеолоцитов 1-го типа и синхронное поражение эндотелия капилляров приводят к экссудации жидкости и белковых молекул во внутриальвеолярное пространство, развитию отека легких, представленного серозным экссудатом, с присоединением преципитатов и нитей фибрина в просветах альвеол (рис. 3, схематическое изображение 1). По контурам альвеолярных ходов, альвеолярных мешочков, альвеол и части бронхиол формируются гиалиновые мембраны в виде полосовидных гомогенных эозинофильных масс (рис. 3, схематическое изображение 2). Погибшие альвеолоциты 1-го типа начинают компенсаторно замещаться пролиферирующими альвеолоцитами 2-го типа. Происходит денудация — «оголение» базальных мембран аэрогематического барьера (рис. 3, схематическое изображение 3–4) с разрушением его «рабочей зоны».

Рис. 3. Патоморфологические фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии, соответствующие экссудативной (1–5) и пролиферативной (6–9) стадиям острого респираторного дистресс-синдрома (обозначения 1–9 приведены в тексте) [иллюстрация Ф.Г. Забозлаева]

В альвеолах среди фрагментированных гиалиновых мембран наблюдаются диффузно расположенные клеточные инфильтраты из легочных макрофагов (в том числе с формированием полинуклеарных форм), полиморфно-ядерных лейкоцитов, немногочисленных лимфоцитов, которые располагаются по типу «опавших листьев». Полиморфно-ядерные лейкоциты локализуются преимущественно вдоль межальвеолярных перегородок, в которых выявляются признаки нарушения микроциркуляции в виде эритроцитарных сладжей, стазов, фокусов экстравазации и дилатации капилляров (рис. 4).

Рис. 4. Микроскопическая картина альвеол при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии. Окраска гематоксилином и эозином, ×100

Примечание. А — внутриальвеолярный отек с процессами его резорбции; стазы в мелких капиллярах межальвеолярных перегородок; Б — сформированные гиалиновые мембраны; интерстициальный отек межальвеолярных перегородок со слабовыраженной круглоклеточной инфильтрацией; В — пролиферация альвеолоцитов 2-го типа с их десквамацией и денудацией базальной мембраны; десквамированные альвеолоциты и легочные макрофаги в просвете альвеол; выраженный интерстициальный отек.

В просветах ветвей легочных артерий — фибриновые и эритроцитарно-фибриновые тромбы. Эндотелий в зонах прикрепления тромботических масс реактивно изменен: с признаками внутриклеточного отека, набухания, укрупненными ядрами. Также имеет место отек субэндотелиального слоя с гиперплазией мышечных клеток медиального слоя. Периваскулярная воспалительно-клеточная реакция во всех случаях выражена слабо, представлена скоплениями лимфоидных клеток и макрофагов. Вместе с тем определяются посткапиллярные венулиты с диффузной лимфолейкоцитарной инфильтрацией (рис. 5).

Рис. 5. Патоморфологические изменения в сосудах легких при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии. Окраска гематоксилином и эозином

Примечание. А — фибриново-эритроцитарный тромб в мелкой ветви легочной артерии, ×40; Б — отек субэндотелиального слоя с гиперплазией мышечных клеток медиального слоя; периваскулярная воспалительно-клеточная реакция, ×100; В — посткапиллярный венулит с диффузной лимфоидной инфильтрацией, ×200.

При развитии геморрагического инфаркта из бронхиальной артерии поступает кровь, которая разрывает капилляры и изливается в просвет альвеол (рис. 3, схематическое изображение 5).

Проведено иммуногистохимическое исследование секционного материала 3 пациентов, умерших в течение 10 сут от начала заболевания. Во всех случаях обнаружено преобладание CD3+ Т-лимфоцитов над CD20+ В-лимфоцитами, CD4+ Т-хелперы превалируют над CD8+ Т-супрессорами (рис. 6, А, Б). CD20+ В-лимфоциты, CD57+ NK-клетки, CD138+ плазматические клетки немногочисленны, располагаются преимущественно в виде редких периваскулярных и перибронхиальных скоплений. Позитивная экспрессия антигена CD68 подтверждала наличие большого количества легочных макрофагов, расположенных преимущественно в просветах альвеол (рис. 6, В). Также высокая экспрессия CD31 (PECAM-1) документировалась в эндотелии кровеносных и лимфатических сосудов, макрофагах, гранулоцитах, при этом в данной стадии пролиферации кровеносных и лимфатических сосудов не выявлено (рис. 6, Г).

Рис. 6. Иммуногистохимический анализ изменений легких при фульминантной фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии

Примечание. А — экспрессия CD4 Т-лимфоцитами-хелперами, ×100; Б — экспрессия CD8 Т-лимфоцитами-супрессорами, ×100; В — экспрессия CD68, ×100; Г — экспрессия CD31 (PECAM-1), ×200.

При оценке экспрессии сурфактантассоциированного белка А отмечены его гиперпродукция пролиферирующими альвеолоцитами 2-го типа и фагоцитоз легочными макрофагами, которые, заполняя просветы альвеол, входят в состав экссудата, состоящего из погибших альвеоцитов 1-го типа, лизированных эритроцитов, фибрина. Происходит дополнительный перфузионный блок к образованным гиалиновым мембранам, что препятствует газообмену в альвеолах.

Экспрессия коллагена IV типа обнаружена в участках деформированных «оголенных» базальных мембран аэрогематического барьера без накопления данного маркера в межальвеолярных перегородках.

При макроскопическом исследовании легкие 28 умерших пациентов второй группы (11–20-е сут) были увеличены, более плотной консистенции, мало- или безвоздушные. На разрезе отмечались участки «мозаичного» вида в виде резко выраженной гиперемии, распространенных сливных и очаговых кровоизлияний в сочетании с желтовато-розовыми и серовато-белесоватыми участками. В 19 случаях определялись геморрагические инфаркты (с диффузной локализацией в сегментах легких) при наличии в ветвях легочных артерий обтурирующих белесоватых и темно-красных тромбов. В целом морфологическая картина легких на разрезе напоминала порфировидный гранит, что позволило нам образно называть их «порфировые легкие» (рис. 7, А). Также имели место кровоизлияния в висцеральной и париетальной плевре. Наряду с вышеописанными макроскопическими признаками с большим постоянством встречались в отдельных сегментах персистирующие участки слабо-/умеренно выраженного отека, зоны «лакированного» вида. В 16 случаях наблюдались очаги зернистого вида вследствие присоединения вторичной бактериальной инфекции. В субплевральных отделах верифицировались различной протяженности и топографии белесоватые участки фиброза с формированием ретикулярного/сетчатого рисунка сероватого цвета.

Рис. 7. Макро- и микроскопическая картина легких при персистирующей фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии, 18-й день болезни. Окраска гематоксилином и эозином, ×100 (Б, В, Д, Е); окраска по Ван Гизону, ×100 (Г)

Примечание. А — «порфировое» легкое; Б — участки деформированной альвеолярной паренхимы с гиалиновыми мембранами, врастанием грануляционной ткани в респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы; В — внутриальвеолярный отек, макрофаги и десквамированные альвеолоциты с формированием мультинуклеарных структур, моноциты; Г — слабо-/умеренно выраженный периваскулярный фиброз; Д, Е — гиперплазия альвеолярного и бронхиолярного эпителия с участками плоскоклеточной метаплазии и реактивной дисплазии.

При гистологическом исследовании во всех случаях имеет место персистирование морфологических признаков экссудативной стадии диффузного альвеолярного повреждения с наличием внутриальвеолярного и интерстициального отека и формированием вновь образованных гиалиновых мембран. Вместе с тем наблюдается врастание грануляционной ткани в респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы (рис. 3, схематическое изображение 8–9; рис. 7, Б). Синхронно определяются участки структурной перестройки архитектоники паренхимы легкого — зоны ателектазов и дистелектазов с компенсаторным расширением прилежащих альвеол и терминальных бронхиол. Просветы большинства альвеол щелевидной формы. В просветах альвеол определяются макрофаги, часть из которых с пенистой цитоплазмой, кариомегалией и формированием мультинуклеарных структур, клетки десквамированного альвеолярного эпителия, сливающегося в поликарионы, лимфоидные клетки и полиморфно-ядерные лейкоциты.

В интерстиции многочисленные фокусы сосудистой пролиферации, участки грануляционной ткани. Во всех случаях межальвеолярные перегородки деформированы и утолщены за счет разрастания коллагеновых волокон и воспалительно-клеточной инфильтрации, представленной макрофагами, лимфоидными клетками, полиморфно-ядерными лейкоцитами. Выявлен слабо-/умеренно выраженный периваскулярный фиброз (рис. 7, В, Г).

Отмечается гиперплазия бронхиолярного эпителия с участками плоскоклеточной метаплазии и реактивной дисплазии (рис. 3, схематическое изображение 6–7; рис. 7, Д, Е). Также имеет место смещение границ бронхоальвеолярного перехода в сторону альвеолярных ходов с бронхиолизацией альвеолярного эпителия. На фоне пролиферативных изменений отмечается массивная десквамация альвеолярного и бронхиолярного эпителия.

В случаях присоединения вторичной бактериальной инфекции в легочной паренхиме наблюдаются очаги острого воспаления вокруг бронхов или бронхиол размерами от ацинуса до сегмента. Воспалительная инфильтрация стенок бронхиол с накоплением преимущественно гнойного и смешанного экссудата в просветах альвеол, бронхиол и бронхов.

Проведено иммуногистохимическое исследование секционного материала 5 пациентов, умерших в течение 11–20 сут от начала заболевания. Во всех случаях обнаружено преобладание CD3+ Т-лимфоцитов над CD20+ В-лимфоцитами, при этом в 2 случаях пролиферативной фазы — превалирование цитотоксических CD8+ Т-супрессоров над CD4+ Т-хелперами (рис. 8, А, Б), в 3 случаях соотношение двух типов Т-лимфоцитов равное. Резко уменьшено количество CD20+ В-лимфоцитов, CD57+ NK-клеток по сравнению с экссудативной фазой. Плазматических клеток не обнаружено (реакция к CD138 отрицательная). Экспрессия антигена CD68 выявлена во всех случаях в большом количестве функционально активных макрофагов, расположенных преимущественно в просветах альвеол, меньше — в интерстиции межальвеолярных перегородок (рис. 8, В). CD31 (PECAM-1) экспрессируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, в том числе грануляционной ткани, малых лимфатических сосудов, также преимущественно в макрофагах (рис. 8, Г). При иммуногистохимическом исследовании с CD31 и CD34 выявлены признаки очагового повреждения эндотелия. Обнаружена положительная реакция к сурфактантассоциированному белку А, преимущественно в участках локализации альвеолярных макрофагов (рис. 8, Д).

Рис. 8. Иммуногистохимический анализ изменений легких при персистирующей фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии

Примечание. А — экспрессия CD4 Т-лимфоцитами-хелперами, ×200; Б — экспрессия CD8 Т-лимфоцитами-супрессорами, ×200; В — экспрессия CD68, ×100; Г — экспрессия CD31 (PECAM-1), ×200; Д — экспрессия сурфактантассоциированного белка А, ×100.

У 40 пациентов, умерших в срок 21–45 сут от начала заболевания, легкие увеличены, безвоздушные. На висцеральной плевре — множественные кровоизлияния, реже формирование спаечного процесса. На разрезе паренхима легкого пестрого вида, с четкой градацией стадий диффузного альвеолярного повреждения, в отдельных случаях — с «этажностью» изменений. Преимущественно в верхних отделах легких — чередование зон резкого полнокровия, фокальных или массивных кровоизлияний, геморрагических инфарктов, синхронно сочетающихся с обширными участками фиброза, начинающегося преимущественно в субплевральных отделах и занимающего несколько сегментов в средних и нижних отделах обоих легких. В 14 случаях имели место признаки присоединившейся вторичной бактериальной инфекции. Паренхима легких в участках фиброза плотная, «каучуковой» консистенции, при суперинфекции — мелко- и крупнодольчатого строения. Прилежащая к участкам фиброза висцеральная плевра легкого с мелкобугристой поверхностью визуально напоминала капсулу цирротически измененной печени (рис. 9, А).

Рис. 9. Макро- и микроскопическая картина, иммуногистохимический анализ изменений легких при фибротической фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии, 36-й день болезни. Окраска гематоксилином и эозином, ×100 (Б, Г–Е); окраска по Ван Гизону, ×100 (В)

Примечание. А — макропрепарат легких: прилежащая к участкам фиброза висцеральная плевра легкого с мелкобугристой поверхностью, визуально напоминает капсулу цирротически измененной печени; Б — пролиферативные, гиперпластические и метапластические изменения бронхиального и альвеолярного эпителия с формированием аденоматозных структур, очагов плоскоклеточной метаплазии с фокусами ороговения и реактивной дисплазии; В — диффузный фиброз легочной паренхимы при фибротической фазе COVID-19-интерстициальной пневмонии; Г — экспрессия гладкомышечного актина (actin, smooth muscle) пролиферирующих миофибробластов; Д — экспрессия Cytokeratin 5 & 6 в очагах плоскоклеточной метаплазии; Е — экспрессия коллагена IV типа.

При гистологическом исследовании — структурная дезорганизация паренхимы легкого с изменением нормальной гистоархитектоники за счет быстропрогрессирующего фиброза. Альвеолы преимущественно коллабированы (ателектазы и дистелектазы) с единичными щелевидными просветами (рис. 10, схематическое изображение 1–3). Межальвеолярные перегородки резко утолщены за счет отложения коллагеновых волокон с фокусами пролиферации фибробластов и миофибробластов, редукцией капиллярного русла, диффузной инфильтрацией макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами и немногочисленными лимфоцитами. Эпителиальная выстилка деформированных межальвеолярных перегородок представлена пролиферирующими альвеолоцитами 2-го типа, с признаками резко выраженных реактивных и дисрегенераторных изменений.

Рис. 10. Патоморфология фибротической фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии

Примечание. ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром [иллюстрация Ф.Г. Забозлаева]

Наблюдаются пролиферативные, гиперпластические и метапластические изменения бронхиального эпителия с формированием аденоматозных структур, очагов плоскоклеточной метаплазии с фокусами ороговения и реактивной дисплазии. В зонах аденоматозной гиперплазии — наползание метаплазированного бронхиолярного эпителия в просветы альвеолярных ходов (рис. 9, Б). Окрашивание по Ван Гизону выявляло на этой стадии диффузный фиброз легких (рис. 9, В).

Проведено иммуногистохимическое исследование секционного материала 5 пациентов, умерших в течение 21–45 сут от начала заболевания. Во всех случаях фибротической фазы обнаружено преобладание CD8+ Т-супрессоров над CD4+ Т-хелперами, при этом общее количество Т-лимфоцитов резко снижено. CD20+ В-лимфоциты, CD57+ NK- клетки не выявлены.

Положительная реакция к гладкомышечному актину (actin, smooth muscle) пролиферирующих миофибробластов и миофибробластических фокусов (рис. 9, Г). В участках плоскоклеточной метаплазии — положительная реакция к cytokeratin 5 & 6 (рис. 9, Д).

Резко выраженная экспрессия коллагена IV типа определяется по ходу утолщенных базальных мембран, в том числе сосудистого русла, бронхиального дерева, в интерстиции утолщенных и резко деформированных межальвеолярных перегородок (рис. 9, Е). На отдельных участках обнаружена более интенсивная реакция вокруг фокусов плоскоклеточной метаплазии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наш предварительный опыт патологоанатомических исследований умерших пациентов с тяжелыми формами полисегментарных, субтотальных и тотальных пневмоний, вызванных новым коронавирусом (SARS-CoV-2), в сочетании с обширной междисциплинарной информацией позволяет представить рабочую гипотезу патоморфогенеза COVID-19-интерстициальной пневмонии.

Острый респираторный дистресс-синдром при СOVID-19-интерстициальной пневмонии отличается от классической схемы развития диффузного альвеолярного повреждения, модифицированной в 2016 г. [32]. Согласно данной схеме, диффузное альвеолярное повреждение включает 2 стадии общей продолжительностью около 14 дней (рис. 11).

Рис. 11. Стадии острого респираторного дистресс-синдрома по Аnna-Luise A. Katzenstein, 2016 [32]

По нашему мнению, ОРДС при СOVID-19 имеет 3 стадии, которые сопровождают развитие соответствующих клинико-морфологических фаз COVID-19-интерстициальной пневмонии:

1) экссудативная стадия с развитием фульминантной фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии;

2) пролиферативная стадия с развитием персистирующей фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии;

3) фибротическая стадия с развитием фибротической фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии.

Каждая стадия соответствует определенному времени развития заболевания и представлена характерными макро- и микроскопическими признаками (рис. 12).

Рис. 12. Стадии острого респираторного дистресс-синдрома, соответствующие фазам развития COVID-19-интерстициальной пневмонии

Экссудативная стадия соответствует острой фазе диффузного альвеолярного повреждения с развитием распространенного отека легких и формированием в последующем гиалиновых мембран (см. рис. 3), по протяженности занимает до 10 сут от начала клинических симптомов заболевания. Отличительная особенность экссудативной стадии — дисрегуляторная активация моноцитарных фагоцитов, вероятно, ассоциированная с гипериммунным ответом, стимулирующим моноцитарно-макрофагальную систему легких с последующим развитием микротромбоза в сосудах легких, при тяжелых формах — с генерализованным микротромбозом с поражением сосудов сердца, почек, головного мозга, верхних и нижних конечностей. При летальных исходах в течение экссудативной стадии мы посчитали необходимым указать на молниеносное течение соответствующей фульминантной фазы COVID-19-интерстициальной пневмонии.

Особенность пролиферативной стадии, которая составляет до 20 сут от начала клинических симптомов заболевания, — широкий спектр морфологических проявлений, постоянное сочетание персистирующих признаков экссудативной стадии в виде вновь появляющихся фокусов внутриальвеолярного отека и гиалиновых мембран с гиперпластическими, реактивными и дисрегенераторными изменениями, начальными признаками развития фиброза. Эти морфологические изменения позволяют говорить об атипическом течении ОРДС при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). При этом непосредственные причины смерти наиболее часто связаны с тромбоэмболическими осложнениями и присоединением вторичной (бактериальной) инфекции.

При патологоанатомическом исследовании легких в фибротическую стадию (смерть от 21 до 45 сут и более от начала болезни) отмечалось субтотальное, но чаще тотальное поражение паренхимы с развитием диффузного интраальвеолярного и интерстициального фиброза при практически полном отсутствии функционально жизнеспособной легочной ткани. Примечательно, что интерстициальный фиброз, который в течение длительного времени развивается и сопровождает течение обычной интерстициальной пневмонии, а также фиброзный вариант неспецифической интерстициальной пневмонии, при фибротической фазе прогрессирующего тяжелого течения COVID-19-интерстициальной пневмонии формируется всего за 1,5–2 мес. Ранее данный признак мы также наблюдали при острой интерстициальной пневмонии (синдром Хаммена–Рича).

В случаях выживания пациентов с фибротической фазой COVID-19-интерстициальной пневмонии требуется квалифицированное катамнестическое наблюдение, поскольку можно прогнозировать их тяжелую инвалидизацию, требующую постоянной респираторной поддержки и рассмотрения вопроса о трансплантации легких вследствие высокой вероятности развития пневмоцирроза и опухолевой трансформации.

Проведенные в небольшом объеме иммуногистохимические исследования предварительно свидетельствуют, что в ответ на внедрение вируса SARS-CoV-2 преобладают реакции Т-клеточного иммунитета, который более выражен в экссудативной стадии с дальнейшим снижением. Превалирование CD8+ Т-лимфоцитов-супрессоров над CD4+ Т-лимфоцитами-хелперами при персистирующей и фибротической фазах коронавирусной (COVID-19) интерстициальной пневмонии может рассматриваться как признак вероятного аутоиммунного поражения.

Слабая выраженность реакций гуморального иммунитета при фульминантной фазе коронавирусной (COVID-19) интерстициальной пневмонии, отсутствие CD20+ В-лимфоцитов и плазматических клеток в фибротической стадии требуют дальнейшего изучения и клинико-морфологических сопоставлений.

Поражение легких с развитием COVID-19-интерстициальной пневмонии — основная причина тяжелого течения заболевания и летальных исходов. Выраженная воспалительная инфильтрация легочной ткани провоспалительными макрофагами, генерализованное поражение микроциркуляторного русла и более крупных сосудов с развитием тромбоэмболических осложнений, прогрессирующий фиброз паренхимы легких, присоединение вторичной бактериальной инфекции — предикторы неблагоприятного прогноза.

ВЫВОДЫ

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Работа выполнена при финансовой поддержке ФМБА России.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

УЧАСТИЕ АВТОРОВ

Ф.Г. Забозлаев — написание статьи, методологическое обеспечение, общее руководство; Э.В. Кравченко — корректура статьи, подготовка иллюстративного материала, обработка дополнительных методов исследования; А.Р. Галлямова — анализ литературы, обработка морфологического материала; Н.Н. Летуновский — обработка иммуногистохимических исследований. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Источник