изл легких что это лечение

Интерстициальная болезнь легких (часть 1)

Стенограмма клинического разбора, представленного доктором Рощиной Т.В. на II Международном Интернет Конгрессе специалистов по внутренним болезням.

Профессор Драпкина О.М.: – Клинико-анатомическую конференцию проведет академик Ивашкин Владимир Трофимович, она будет посвящена интерстициальной болезни легких. Случай доложит лечащий доктор той пациентки, Рощина Татьяна Викторовна.

(00:20) Заставка: Интерстициальная болезнь легких

Пациентка, которая довольно длительное время наблюдалась с диагнозом «интерстициальная болезнь легких», в очередной раз поступила в клинику, у нее развивается острая дыхательная недостаточность. Эта острая дыхательная недостаточность расценивается как результат пневмонии, пациентка умирает, а на секции, на аутопсии обнаруживают злокачественную опухоль легких и все признаки острого респираторного дистресс-синдрома. Поэтому этот треугольник – интерстициальная болезнь легких, злокачественное образование легких и острый респираторный дистресс-синдром – и составит основу, вокруг которой и будет раскручиваться вся клиническая интрига. Пожалуйста, Татьяна Викторовна.

Начиная с 2011 года, у пациентки появляется одышка при выполнении ранее привычных физических нагрузок, и появление одышки заставляет пациентку обратиться за медицинской помощью амбулаторно. Ей выполняется флюорография и в дальнейшем проводится обследование в Городской клинической больнице №83. В клинической больнице пациентке проводится спирометрия, бодиплетизмография, ей выполняется исследование лабораторных анализов, в том числе фибробронхоскопия, которая выявила двусторонний атрофический бронхит и при цитологическом исследовании пролиферацию бронхиального эпителия.

На основании проведенного обследования был установлен диагноз – интерстициальное заболевание легких: идиопатический легочный фиброз, дыхательная недостаточность 1 степени. На данном слайде представлены те критерии Американского торакального общества, Европейского респираторного общества, которые необходимы для постановки диагноза интерстициальной болезни легких при отсутствии хирургической биопсии легкого.

У нашей пациентки были набраны все критерии, за исключением возраста, пациентка была младше 50 лет. Таким образом, этот диагноз можно считать достоверным для этой пациентки, и он был установлен в 83-й больнице, и с ним она была выписана. Однако в момент проведения бронхоскопии у пациентки внезапно возникла остановка дыхания и потеря сознания, в связи с чем для дальнейшего лечения она была переведена в отделение интенсивной терапии, где наблюдалась уже неврологами по поводу острой гипоксической энцефалопатии. Спустя месяц неврологическая симптоматика регрессировала, и пациентка в удовлетворительном состоянии была выписана из 83-й больницы, однако сохраняющаяся одышка послужила поводом для обращения за медицинской помощью и госпитализации в декабре 2011 года в нашу клинику.

Какова тактика, современное лечение интерстициальных заболеваний легких, в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества и Европейского респираторного общества? Существуют несколько подходов. Это либо пробная терапия высокими дозами стероидами, либо комбинированная терапия – это преднизолон в сочетании с цитостатиками, пульс-терапия преднизолоном и препарат ацетилцистеин в высоких дозах.

Когда нужно начинать лечение? Лечение должно начинаться при постановке диагноза или получении объективных доказательств прогрессирования заболевания, или при среднетяжелом или тяжелом течении процесса. Поскольку у нашей пациентки было прогрессирование заболевания, среднетяжелое течение процесса, мы выбрали тактику и назначили препарат метипред. Метипред был назначен в дозе 20 мг/сутки. Пациентка принимала этот препарат всего на протяжении месяца, у нее начала изменяться внешность, и она самостоятельно препарат отменила.

В марте 2012 года пациентка вновь госпитализирована к нам в отделение для того, чтобы мы провели повторное обследование и определили дальнейшую тактику ведения этой больной. Учитывая прогрессирование заболевания, прогрессирование одышки, ухудшение по компьютерной томографии, была изменена лечебная тактика и уже назначено два препарата: к системным глюкокортикостероидам был добавлен препарат азатиоприн. Пациентка была выписана из отделения с рекомендациями обратиться к нам в клинику через месяц после того, как она была выписана, то есть в апреле 2012 года.

Пациентка же обратилась к нам только в августе 2012 года. За это время у нее резко усилилась одышка, усилился кашель, она практически перестала выходить из дома, перестала обслуживать себя и отметила изменение концевых фаланг пальцев: у нее появились «барабанные пальцы» и изменение ногтей в виде часовых стеклышек. И 28 августа 2012 года пациентка госпитализирована к нам в отделение.

Пациентка родилась в Москве, по профессии она администратор, в 1997 году пациентка перенесла холецистэктомию, из аллергологического анамнеза на виферон у пациентки наблюдалась крапивница. Пациентка не курит, вредных привычек не имеет. При поступлении состояние пациентки средней тяжести. Обращал на себя внимание диффузный цианоз, частота дыхательных движений 22/мин, сатурация по пульсоксиметру 92%. Обращала на себя внимание деформация фаланг пальцев в виде барабанных палочек и ногтей в виде часовых стеклышек. Перкуторно-коробочный звук, дыхание жесткое, выслушивалась крепитация по всем легочным полям. Тоны сердца были ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений – 120/мин, артериальное давление – 120/70. Живот был мягкий, безболезненный, периферических отеков не было, печень не увеличена.

На данном слайде представлены причины быстропрогрессирующей одышки у больных с интерстициальными заболеваниями легких. Это возможно присоединение гнойного воспалительного процесса, развитие опухоли, пневмоторакса, тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. Все эти возможные причины мы имели в виду, когда проводили обследование, когда встретились с этой пациенткой вновь, однако провести компьютерную томографию мы не успели, поскольку пациентка провела в нашей клинике всего 17 часов. На данном слайде мы видим, что в клиническом анализе крови обращал на себя внимание лейкоцитоз – 17,7*109/л, повышение уровня калия, аланиновой и аспарагиновой трансаминаз, креатинина и глюкозы.

Основное заболевание – интерстициальное заболевание легких: идиопатический легочный фиброз в стадии формирования «сотового легкого», длительно леченный глюкокортикостероидами и цитостатиками. Эмфизема легких, пневмосклероз, легочное сердце. Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония.

Осложнения: хроническая дыхательная недостаточность, острая дыхательная недостаточность от 29 августа 2012 года, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, терминальный отек легких, терминальный отек головного мозга, реанимационные мероприятия. Сопутствующие заболевания: желчно-каменная болезнь, холецистоэктомия в 1997 году и хронический билиарный панкреатит вне обострения.

Здесь показана периневральная инвазия клеток аденокарциномы, опять-таки на фоне диффузной воспалительной реакции. То есть, в процесс вовлечены нервы, нервная система. Далее, сосудистая инвазия, поражение стенки сосудов клетками злокачественной опухоли. Видите, метастаз аденокарциномы в лимфатический узел, отчетливо совершенно прослеживаются атипичные клетки, которые как бы врываются в этот воспалительный инфильтрат. А это метастаз аденокарциномы в надпочечнике. То есть, неврологически ничего в надпоечниках не было, но при секции мы видим метастаз аденокарциномы в надпочечнике.

Что привлекает особое внимание и что, по всей вероятности, объясняет это острейшее развитие финальной стадии болезни у нашей пациентки с нарастанием тяжелой одышки, цианоза, тахипноэ и так далее, и так далее, и с полиорганными изменениями – это обнаружение гиалиновых мембран. Гиалиновые мембраны покрывают значительные площади альвеол, видны также участки слущенного эпителия в альвеолах, и гиалиновые мембраны служат как бы замещающим фактором. Это говорит о том, что пациентка умирала в статусе острого респираторного дистресс-синдрома. Вот гиалиновые мембраны, они здесь хорошо показаны. Гиалиновые мембраны патогномоничный морфологический признак острого респираторного дистресс-синдрома.

Это крупнокапельная жировая дистрофия печени – вы помните значительное повышение аланиновой и аспарониновой трансаминазы. По всей вероятности, это исходное состояние печени, жировая дистрофия, и острая реакция с повышением активности ферментов была усугублена развившейся на фоне острого респираторного дистресс-синдрома гипоксемии, то есть гипоксическим повреждением печени. Вы помните также подъем глюкозы у нашей пациентки, и вы видите на этой картинке мелкий жировой некроз поджелудочной железы, следовательно, поджелудочная железа тоже отреагировала на этот респираторный дистресс-синдром.

Далее почка. Если клубочки находятся в относительно сохранном состоянии, то в правом верхнем углу наверху вы видите канальцы в состоянии некротических изменений. То есть, речь идет о некротическом поражении канальцев почек. Таким образом, патологоанатомический диагноз после гистологического исследования звучал так. Основное комбинированное заболевание включало два конкурирующих заболевания.

Во-первых, множественный периферический рак нижних долей обоих легких (гистологически – очаги инвазивной и минимально инвазивной смешанной аденокарциномы – участки муцинозной, микропапиллярной и немуцинозной аденокарциномы с бронхиоло-альвеолярным характером роста) с прорастанием париетальной плевры и распространенной – я нотирую внимание, уважаемые коллеги, с прорастанием париетальной плевры, это важно нам для дальнейших рассуждений – и распространенной периневральной и васкулярной инвазии. Метастазы рака в перибронхиальный лимфатический узел и левый надпочечник.

Второе конкурирующее заболевание – это идиопатический легочный фиброз (гистологически – обычная интерстициальная пневмония). Может возникнуть вопрос, почему наряду с периферическим раком легкого в качестве конкурирующего заболевания поставлен идиопатический легочный фиброз, который по своим первоначальным проявлениям, конечно, не мог вызвать такую картину. Я думаю, из наших дальнейших рассуждений станет понятным.

Осложнения – это жировая дистрофия миокарда, диффузный жировой гепатоз, некротический нефроз, который обусловил развитие острой почечной недостаточности, и острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и реанимационные мероприятия. В связи с этим возник вопрос: можно ли раньше было, на более раннем этапе, догадываться о возможности этой бронхиоло-альвеолярной карциномы легких? Речь идет о бронхиоло-альвеолярной карциноме легких, можно ли было догадываться на основании клинических или рентгенологических данных? И второй вопрос, очень важный: осложнением чего явился острый респираторный дистресс-синдром? Осложнением легочного фиброза, обычной интерстициальной пневмонии – или он явился осложнением бронхиолоальвеолярноклеточной карциномы?

Это очень важные вопросы для нас. Как вы помните, у пациентки «барабанные пальцы» и «часовые стекла» образовались за три месяца до ее смерти. Обычно в учебниках пишут: «барабанные пальцы», «часовые стекла» у пациентов с легочным заболеванием, основные причины – это или хроническая инфекция, или рак легкого. Но никогда ни в одном учебнике не нотируется внимание, сколько требуется времени для того, чтобы развились «барабанные пальцы» и «часовые стекла». И как учитывать?

И на примере этой пациентки мы видим, что наличие злокачественной опухоли может вызывать развитие изменений концевых фаланг пальцев и ногтевого ложа по типу «часовых стекол» быстро, в течение трех месяцев. Следовательно, будущим клиницистам и молодым клиницистам, и не очень молодым клиницистам следует обращать внимание на этот, казалось бы, классический симптом, которым пользовались наши великие предшественники, а мы начинаем об этом забывать.

Источник

Интерстициальные болезни легких

Интерстициальные болезни легких – группа заболеваний, протекающих с развитием диффузного воспаления стромы легких, главным образом бронхиол и альвеол. Отражением подобных изменений являются лихорадка, общее недомогание, потеря массы тела, непродуктивный кашель, сухие инспираторные хрипы, легочная недостаточность (одышка, тахипноэ), правожелудочковая сердечная недостаточность. Диагноз интерстициальных болезней подтверждается данными рентгенографии и КТ легких, исследования ФВД, биопсии легкого. В качестве лечения назначается стероидная терапия (или цитостатики), бронходилататоры, оксигенотерапия.

МКБ-10

Общие сведения

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ) – различные поражения легких, патоморфологической основой которых являются хроническая диффузная воспалительная инфильтрация альвеол, мелких бронхов, легочных капилляров с исходом в фиброз. В число ИБЛ входят 130 заболеваний ясной и неясной этиологии. У пациентов, госпитализируемых в отделения пульмонологии, те или иные интерстициальные болезни легких диагностируются в 10-15% случаев. Преобладающим контингентом больных являются мужчины в возрасте 40-70 лет, в большинстве случаев курящие. Одни заболевания этой группы имеют обратимый характер течения и относительно благоприятный прогноз, другие рано приводят к инвалидизации и даже летальным исходам.

Классификация интерстициальных болезней легких

В настоящее время за основу принята классификация ИБЛ, выработанная в 2002 г. Американским торакальным обществом (ATS) и Европейским респираторным обществом (ERS). Согласно данной классификации выделяют интерстициальные болезни легких:

1. С установленной этиологией:

2. Идиопатические интерстициальные пневмонии:

4. Ассоциированные с другими заболеваниями:

Патоморфологическая классификация интерстициальных болезней легких различает следующие виды интерстициального фиброза: простой, десквамативный, лимфоцитарный, гигантоклеточный, а также облитерирующий бронхиолит с пневмонией.

Причины интерстициальных болезней легких

На сегодняшний день этиологические механизмы большинства ИБЛ остаются невыясненными. Достоверно можно говорить лишь о причинах интерстициальных болезней легких с известной этиологией. В их числе – ингалирование неорганических веществ, органической пыли, паров ртути; прием токсичных лекарственных средств (циклофосфамида, пеницилламина, блеомицина и др.), лучевая терапия.

В основе развития ИБЛ могут лежать рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные пневмонии, туберкулез органов дыхания, респираторный дистресс-синдром, бронхоальвеолярный рак. Кроме этого, интерстициальные болезни легких могут сопутствовать коллагенозам, болезням крови (гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуре, хроническому лимфолейкозу), наследственным заболеваниям и др. Самым значимым фактором риска ИБЛ является курение.

В патогенезе интерстициальных болезней легких выделяют острую, хроническую и терминальную стадии. В острую стадию поражение затрагивает легочные капилляры и альвеолярный эпителий, развивается внутриальвеолярный отек. В этот период может иметь место полная обратимость изменений или их прогрессирование. При переходе ИБЛ в хроническое течение отмечаются обширные повреждения легких (распространённый фиброз). В терминальную стадию происходит полное замещение альвеол и капиллярной сети фиброзной тканью с формированием расширенных полостей (легкое в виде «пчелиных сот»).

Симптомы интерстициальных болезней легких

Несмотря на многообразие этиологических форм ИБЛ, их клиническое течение во многом похоже и характеризуется общими и респираторными симптомами. Часто заболевание начинается исподволь, а проявления носят нечеткий, неспецифический характер.

Общая симптоматика может включать лихорадку, недомогание и быструю утомляемость, потерю массы тела. Определяющую роль в клинической картине интерстициальных болезней легких играют признаки дыхательной недостаточности. Наиболее ранним и постоянным симптомом служит одышка: вначале она возникает или усиливается только при нагрузке, затем становится постоянной и прогрессирующей. Одышка обычно носит инспираторный характер и сопровождается свистящими хрипами, что может быть ошибочно принято за бронхиальную астму.

Характерным симптомом ИБЛ является непродуктивный кашель – сухой или со скудной слизистой мокротой. К более поздним признакам ИБЛ относятся цианоз и формирование «пальцев Гиппократа». С большой частотой встречаются деформации грудной клетки. При тяжелых формах развивается легочно-сердечная недостаточность.

У детей интерстициальные болезни легких протекают с постоянным кашлем, стридором, часто сопровождаются формированием бронхоэктазов. Лица старше 70 лет болеют крайне редко, однако в старшем возрасте ИБЛ часто сопровождаются аритмиями, инфарктом миокарда, ОНМК.

Диагностика интерстициальных болезней легких

При осмотре больного пульмонологом обращает внимание тахипноэ, несоответствие выраженности одышки физикальным изменениям в легких. Во время аускультации на вдохе прослушиваются крепитирующие хрипы различной локализации. В крови – умеренный лейкоцитоз и повышение СОЭ; по данным ИФА – отрицательные серологические тесты на наличие Ат к микоплазме, легионеллам, риккетсиям. Проводится анализ газового состава крови и КЩС (артериальная гипоксемия на ранних этапах сменяется гиперкапнией в терминальной стадии).

Большую информационную ценность в диагностики интерстициальных болезней легких представляют рентгенологические методы (рентгенография и КТ легких). На ранних стадиях на рентгено- и томограммах можно увидеть деформацию и усиление легочного рисунка, мелкоочаговые тени, снижение прозрачности легочных полей ( феномен «матового стекла»); в дальнейшем развивается рентгенологическая картина интерстициального фиброза и картина «сотового легкого».

По данным спирометрии чаще обнаруживается рестриктивный тип нарушений легочной вентиляции, снижение легочных объемов. При развитии легочной гипертензии на ЭКГ обнаруживается гипертрофия миокарда правых отделов сердца. Диагностическая бронхоскопия позволяет провести бронхоальвеолярный лаваж; при ИБЛ в промывных вод бронхов преобладают нейтрофилы. Кроме этого, в ходе эндоскопического исследования может быть выполнена трансбронхиальная биопсия легких. Также в отдельных случаях прибегают к открытой или трансторакальной биопсии легочной ткани.

Лечение и прогноз интерстициальных болезней легких

Первым шагом в лечении ИБЛ должен стать отказ от курения, взаимодействия с вредными производственными факторами, токсическими лекарственными препаратами. Вся последующая терапия проводится параллельно с лечением основного заболевания.

В большинстве случаев препаратами первой линии при интерстициальных болезнях легких являются кортикостероиды (преднизолон), которые в течение 1–3 мес. назначаются в высоких дозировках с последующим переходом на поддерживающую дозу. При отсутствии положительной динамики в течение года назначаются цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил). Из других фармпрепаратов используются бронходилататоры (внутрь и в виде ингаляций), однако они эффективны только на стадии обратимой бронхиальной обструкции. При артериальной гипоксемии (РаО2 кислородотерапия. В случае тяжелого течения интерстициальной болезни легких единственно эффективным методом может стать пересадка легкого.

Исходами ИБЛ могут быть улучшение, стабилизация состояния, прогрессирование легочного фиброза, летальный исход, реже – спонтанный регресс изменений (например, при неспецифической интерстициальной пневмонии). Средняя продолжительность жизни пациентов колеблется от 1 года при болезни Хаммана-Рича до 10 и более лет при респираторном бронхиолите. Профилактика интерстициальных болезней легких возможна только в случае известной этиологии.

Источник

Интерстициальное поражение легких при ревматических заболеваниях: новые возможности антипролиферативной/антифибротической терапии

Понятие «интерстициальное заболевание легких» (ИЗЛ) объединяет разнородную группу патологий, обусловленных в том числе ревматическими болезнями, такими как системная склеродермия, ревматоидный артрит. ИЗЛ ассоциируется с тяжелым течением и риском ранней смерти пациентов.
Длительное время арсенал ревматологов при ИЗЛ был ограничен несколькими препаратами, в частности циклофосфамидом и микофенолата мофетилом. Однако они не позволяют контролировать все возможные ситуации. В настоящее время, после публикации результатов клинических исследований SENCSIS и INBUILD, для лечения ИЗЛ при системной склеродермии и других ревматических болезнях зарегистрирован антипролиферативный и антифиброзный препарат нинтеданиб, что значительно расширило терапевтические возможности.
В статье рассмотрены патогенетические основы применения нинтеданиба. Представлены результаты лечения с фокусом на ИЗЛ пациентов ревматологического профиля.

Понятие «интерстициальное заболевание легких» (ИЗЛ) объединяет разнородную группу патологий, обусловленных в том числе ревматическими болезнями, такими как системная склеродермия, ревматоидный артрит. ИЗЛ ассоциируется с тяжелым течением и риском ранней смерти пациентов.
Длительное время арсенал ревматологов при ИЗЛ был ограничен несколькими препаратами, в частности циклофосфамидом и микофенолата мофетилом. Однако они не позволяют контролировать все возможные ситуации. В настоящее время, после публикации результатов клинических исследований SENCSIS и INBUILD, для лечения ИЗЛ при системной склеродермии и других ревматических болезнях зарегистрирован антипролиферативный и антифиброзный препарат нинтеданиб, что значительно расширило терапевтические возможности.
В статье рассмотрены патогенетические основы применения нинтеданиба. Представлены результаты лечения с фокусом на ИЗЛ пациентов ревматологического профиля.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) – широко распространенный синдром, включающий в себя большую и разнородную группу паренхиматозных заболеваний легких, которые могут быть связаны с системными ревматическими заболеваниями, воздействием экзогенных факторов или иметь неизвестную этиологию (идиопатическое заболевание) [1]. В отечественной литературе для обозначения данного синдрома ревматологи часто используют термин «интерстициальное поражение легких» [2, 3]. Однако с учетом того, что при описании отечественной пульмонологической и общетерапевтической практики, как правило, применяется термин «интерстициальное заболевание легких» [4], а также общепринятости последнего в зарубежной литературе [5], в данной публикации мы будем придерживаться именно его.

У ряда пациентов развивается прогрессирующий фенотип ИЗЛ (ПФ-ИЗЛ), который характеризуется прогредиентным ухудшением функции легких, нарастанием дыхательной недостаточности и снижением качества жизни, а также риском ранней смерти (рис. 1) [1, 6].

Наиболее часто ПФ-ИЗЛ наблюдается при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). Идиопатический легочный фиброз относится к ИЗЛ неизвестной причины. Данная патология отличается неизменным прогрессированием и ассоциируется со средней выживаемостью три-четыре года [6–8]. Прогрессирующий фенотип фиброзирования легких также встречается у пациентов с другим ИЗЛ, в частности развивающимся на фоне ревматоидного артрита (РА) [2, 9], системной склеродермии (ССД) [3, 10], дерматомиозита/полимиозита (ДМ/ПМ) [11], саркоидоза [12], хронического гиперчувствительного пневмонита (ГП) [13] и иных вариантов ИЗЛ [6].

Прогрессирующий фенотип ИЗЛ при различных состояниях имеет много общих патогенетических механизмов, которые управляют процессом фиброзирования и приводят к необратимой потере целостности эпителиального/эндотелиального барьера, разрушению архитектуры легкого и потере им своей функции [6, 14, 15].

Клиническое значение при ревматических заболеваниях

Интерстициальное заболевание легких встречается при разных ревматических заболеваниях, преимущественно при классических аутоиммунных, для которых характерна выработка аутоантител. Наиболее типично ИЗЛ для ССД, РА, ДМ/ПМ, смешанного заболевания соединительной ткани (СЗСТ), болезни Шегрена (БШ), менее типично – для системной красной волчанки (СКВ), системных васкулитов (СВ) (рис. 2) [5, 16, 17]. Однако ИЗЛ не единственный вариант поражения легких при указанных заболеваниях. Могут развиваться инфильтративные изменения, сухой и выпотной плеврит, легочный васкулит, геморрагический альвеолит, бронхиолит и др. Для ИЗЛ наиболее характерно хроническое прогрессирующее течение с развитием необратимых изменений в легких.

Пациенты с ревматическими заболеваниями и ИЗЛ составляют существенную часть больных ИЗЛ. Согласно данным, представленным P. Rivera-Ortega и соавт. [18], на ИЗЛ при ревматических заболеваниях приходится от 2,9 до 34,8%. Доля пациентов с ПФ-ИЗЛ неизвестна. Однако, по оценкам экспертов и данным систематических обзоров, она может колебаться от 13 до 40% от общего числа больных ИЗЛ, ассоциированным с ревматическим заболеванием [5].

Системная склеродермия – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, которое характеризуется прогрессирующим избыточным фиброзом кожи и внутренних органов, вазоспастическими реакциями (феномен Рейно) с фиброинтимальной пролиферацией микрососудов [19]. Одним из наиболее характерных висцеральных проявлений ССД наряду с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) считается ИЗЛ.

В конце XX в. пятилетняя выживаемость при ССД составляла 77,9%, десятилетняя – 55,1%. Однако отмечена отчетливая тенденция к возрастанию числа летальных исходов в связи с поражением легких (ИЗЛ и ЛАГ). В настоящее время поражение легких признано ведущей причиной смерти при ССД [3].

Несмотря на значительные различия в разных когортах, частота выявления ИЗЛ при ССД достаточно велика. По данным реестра CSRG, ИЗЛ с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) было диагностировано у 64% больных ССД [5]. Согласно обзору данных 21 центра в Испании, из 1374 пациентов с ССД у 43% обнаружены признаки легочного фиброза при рентгенографии грудной клетки или КТВР [20]. По другим данным, частота выявления ИЗЛ при ССД составляет до 70–80% [21, 22].

К факторам риска развития или прогрессирования ИЗЛ у пациентов с ССД относятся диффузное поражение кожи (диффузная склеродермия), принадлежность к афроамериканцам, пожилой возраст в дебюте заболевания, более короткая продолжительность заболевания, наличие антител к топоизомеразе 1 (анти-Scl-70) или отсутствие антицентромерных антител [22, 23].

Несмотря на то что для ССД, как и для большинства других ревматических заболеваний, за исключением РА, характерен паттерн неспецифической интерстициальной пневмонии [24, 25], прогрессирующее течение ИЗЛ является типичным. Скорее всего, это связано с определенным субтипом ССД, ассоциированным с наличием анти-Scl-70 [3, 23, 25]. ИЗЛ обычно развивается в течение первых трех лет от дебюта ССД, у 40–75% пациентов отмечается снижение функции легких [26]. В рамках проекта EUSTAR (European League Against Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Research Group) установлено, что примерно у трети из 695 пациентов с ССД прогнозируемый уровень диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) снижается более чем на 50% в течение трех лет после появления первых симптомов (феномена Рейно) [27]. В целом ПФ-ИЗЛ встречается у 25–30% больных ССД в зависимости от критериев диагностики [22].

Для мониторинга состояния таких больных предложен алгоритм клинико-инструментальных исследований в зависимости от клинического сценария (табл. 1) [26]. Для него характерна комплексность обследования и высокая частота проведения КТВР.

Необходимо отметить, что для выявления ПФ-ИЗЛ при ССД были предприняты попытки использовать КТВР и функциональные легочные тесты (ФЛТ). В исследованиях SLS I (NCT00004563) и II (NCT00883129) более высокий исходный кожный счет, пожилой возраст, снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и DLCO в течение двух лет были независимо связаны с повышенным риском смерти [28]. Система, часто называемая критериями Goh, выделяет пациентов с распространенным (более 20% поражения легких по данным КТВР или 10–20% по КТВР и ФЖЕЛ менее 70% от прогнозируемой) или ограниченным заболеванием (менее 20% поражения легких по данным КТВР или 10–20% по КТВР и ФЖЕЛ 70% и более от прогнозируемой). Наличие указанных критериев было предиктором смертности (отношение рисков (ОР) 3,46 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 2,19–5,46) [29]. В другом исследовании наиболее точным предиктором смертности было относительное снижение ФЖЕЛ на 10% и более или относительное снижение ФЖЕЛ на 5–9% с относительным снижением DLCO более 15% [30]. Однако широких исследований критериев ПФ-ИЗЛ при ССД не проводилось [22].

Ревматоидный артрит признан наиболее распространенным ревматическим заболеванием – порядка 1000 случаев на 100 тыс. населения, или 1% общей численности, что на порядок превосходит встречаемость ССД [17, 25]. ИЗЛ – одно из типичных системных проявлений РА [34]. По некоторым данным, приблизительно у 10% пациентов с РА наблюдаются клинические симптомы ИЗЛ, у 30% – субклиническое течение [35, 36]. В разных исследованиях заболеваемость ИЗЛ варьировалась в зависимости от исследуемой популяции и критериев его определения [5]. В целом при применении КТВР выявляемость ИЗЛ при РА достаточно высокая. Так, в одном британском центре при анализе данных 150 амбулаторных пациентов с РА установлено, что у 28 (19%) ИЗЛ было выявлено после проведения КТВР [36]. Аналогичные результаты получены итальянскими исследователями [37]. В китайском ретроспективном исследовании с участием 550 пациентов с РА, которым была выполнена КТВР, показано, что данный метод позволил выявить ИЗЛ у 43,1%. При этом у 13,5% больных оно было выявлено до начала РА, у 69,6% – в течение десяти лет от начала РА, у 16,9% – более чем через десять лет от дебюта РА [38].

По расчетным данным, распространенность ИЗЛ, ассоциированного с РА, при активном обследовании может составлять от 100 до 400 случаев на 100 тыс. населения, что многократно превышает таковую при других вариантах ИЗЛ.

Длительное время обсуждается роль метотрексата, широко применяемого при РА, в развитии ИЗЛ. Необходимо подчеркнуть, что пневмонит, ассоциированный с терапией метотрексатом, отличается от ИЗЛ характером течения [41]. Поскольку метотрексат – один из ключевых препаратов для достижения целей терапии РА и распространенность потенциально связанных с ним осложнений невелика, решение о его назначении должно быть взвешенным [42]. Последние данные многоцентровых наблюдательных исследований ERAS и ERAN свидетельствуют об отсутствии прямой связи между назначением метотрексата и развитием ИЗЛ при РА [43]. Это подтверждают и результаты наблюдения за большой когортой BRASS (n = 1419) [44]. Кроме того, получены данные о возможности метотрексата предотвращать развитие ИЗЛ [43] и увеличивать выживаемость больных РА с ИЗЛ [45].

Основными факторами риска развития ИЗЛ при РА считаются курение, мужской пол, пожилой возраст, высокие титры ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду, высокая активность РА [2, 37, 43, 44].

Как было отмечено ранее, при РА в существенном количестве случаев ИЗЛ длительно протекает субклинически [2]. Для РА в отличие от других ревматических заболеваний характерен паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), что само по себе определяет большую склонность к прогрессированию легочного фиброза и неблагоприятному прогнозу [24, 25, 46]. Прогрессирующее ухудшение ФЛТ наблюдалось в течение пяти лет у 8–11% пациентов с ИЗЛ [5]. В уже упоминавшемся ранее исследовании ERAS наличие ИЗЛ у больных ранним РА ассоциировалось с неблагоприятным жизненным прогнозом. Так, медиана выживаемости составила три года [47]. В американском наблюдательном исследовании пациенты с ИЗЛ при РА с паттерном ОИП по данным КТВР имели худшую выживаемость по сравнению с другими больными РА – 3,2 против 6,6 года [48]. В относительно небольшой финской когорте (n = 59), находившейся под длительным наблюдением, у больных ИЗЛ при РА отмечено различие в отношении количества госпитализаций по респираторным причинам (1,9 ± 2,6 у пациентов с ОИП против 0,5 ± 0,9 у больных без ОИП, p = 0,004), использования кислородной терапии (22,9 против 0%, p = 0,016), количества смертей (65,7 против 41,7%, p = 0,046) и снижения DLCO (56 ± 20,6 против 69 ± 20,2%, p = 0,021). ИЗЛ было наиболее частой причиной смерти больных РА – 39,4% [49].

Другие системные ревматические заболевания

При других ревматических заболеваниях, так же как при ССД и РА, достаточно велика доля случаев развития ПФ-ИЗЛ. Высокая частота ИЗЛ наблюдается при БШ. Так, в исследовании P. Guisado-Vasco и соавт. из 102 последовательных пациентов с БШ у 35,3% диагностировано ИЗЛ. При этом у значительной части отмечалось прогрессирующее течение [50]. В исследовании, проведенном J.G. Parambil и соавт., при анализе данных 18 пациентов с БШ и ИЗЛ, наблюдавшихся в среднем в течение 38 месяцев, у пяти (28%) было прогнозируемое снижение ФЖЕЛ ≥ 10% или прогнозируемое снижение DLCO ≥ 15%, несмотря на иммуносупрессию [51]. Согласно данным Y. Enomoto и соавт., у таких пациентов прогноз в целом может быть относительно благоприятным [52]. Пятилетняя выживаемость составила 87,3% от общей популяции пациентов независимо от паттерна поражения легких по данным КТВР. В исследовании I. Marie и соавт. установлено, что из 107 пациентов с ИЗЛ, ассоциированным с ПМ/ДМ, получавших иммуносупрессанты, у 16% было прогнозируемое снижение ФЖЕЛ ≥ 10% и/или снижение DLCO ≥ 15% в течение периода наблюдения в среднем 34 месяца [11]. H. Yamakawa и соавт. при анализе данных 75 пациентов с антисинтетазным синдромом и ИЗЛ, получавших противовоспалительную терапию, выявили, что у шести (8%) больных наблюдалось снижение ФЖЕЛ > 10% и/или DLCO > 15% от прогнозируемого через год после диагностики ИЗЛ [53]. Из 36 пациентов, у которых ожидалось увеличение ФЖЕЛ > 10% и/или DLCO > 15% через год, у 12 (33%) наблюдалось ухудшение в течение следующих двух лет [53].

Традиционные методы медикаментозной терапии

Возможности традиционных иммуносупрессивных и противовоспалительных препаратов при ИЗЛ, ассоциированном с ревматическими заболеваниями, весьма ограничены (табл. 2) [2, 5, 17, 54–59].

Клиническая практика основывается на результатах исследований в отношении ССД. Положительный эффект циклофосфамида и микофенолата мофетила у пациентов с ССД доказан в рандомизированных конт­ролируемых исследованиях (РКИ) [57–59]. Другие препараты, которые относительно успешно применяются для лечения ИЗЛ при ревматических заболеваниях, такие как азатиоприн, метотрексат, ритуксимаб, оценивались только в наблюдательных и ретроспективных исследованиях с низким уровнем доказательности [5, 60, 61]. Это касается как ССД, так и РА, БШ, ДМ/ПМ, СВ. Другие методы медикаментозной терапии оказались неэффективными [56]. Именно поэтому в рекомендации EULAR по лечению ССД для субтипа с ИЗЛ фактически вошел только циклофосфамид. Российские клинические рекомендации содержат также указание на возможность применения микофенолата мофетила, азатиоприна и ритуксимаба.

Однако указанные препараты имеют достаточно ограниченный терапевтический потенциал в отношении торможения легочного фиброза, будучи более иммуносупрессивными, чем антипролиферативными. Кроме того, часто возникают проблемы с их переносимостью (циклофосфамид) или доступностью (азатиоприн).

Конкретных рекомендаций врачебных сообществ по лечению ИЗЛ при РА пока не существует.

Нинтеданиб – новый препарат для лечения интерстициального заболевания легких

Для того чтобы замедлить прогрессирование фиброзирующего ИЗЛ у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, целесообразно добавить к иммуносупрессантам собственно антипролиферативные/антифиброзные препараты. Как уже упоминалось, у ИЗЛ, ассоциированного с аутоиммунными заболеваниями, и ИЗЛ, вызванного другими причинами, включая ИЛФ, есть общие механизмы, управляющие прогрессирующим фиброзом [5]. Согласно существующим представлениям, ПФ-ИЗЛ развивается на фоне повторных повреждений альвеолярного эпителия или микрососудистого эндотелия, что приводит к разрушению клеток и нерегулируемому их восстановлению. Фибробласты, расположенные в местах повреждения, активируются, превращаются в миофибробласты, которые секретируют чрезмерное количество внеклеточного матрикса. Как следствие, увеличивается жесткость ткани, что в свою очередь дополнительно активирует и стимулирует фибробласты [62, 63]. Макрофаги и лимфоциты, привлеченные к месту повреждения, высвобождают как провоспалительные медиаторы, так и медиаторы, стимулирующие пролиферацию (факторы роста) [62]. Этот процесс усиливается за счет повреждения сосудов и приводит к активации и дегрануляции тромбоцитов [64]. Под воздействием указанных факторов развивается самоподдерживающийся процесс прогрессирующего фиброза. При накоплении внеклеточного матрикса увеличивается расстояние диффузии между кровеносными сосудами и клетками. В результате снижается снабжение тканей кислородом. Тканевая гипоксия может стимулировать дальнейшую продукцию белков матрикса [65]. Дополнительное значение может иметь персистенция антигенов, стимулирующих иммунный локальный ответ. При РА таковыми считаются цитруллинированные пептиды, способствующие развитию иммунного воспаления в суставах и прогрессированию пролиферативных процессов в легких [62, 66]. Кроме того, в последних исследовательских работах у больных ИЛФ выявлено повышение уровня антицитруллиновых антител [67].

Таким образом, общность патогенеза идиопатических и связанных с ревматическими заболеваниями интерстициальных фибротических процессов в легких обосновывает целесообразность применения антифиброзной/антипролиферативной терапии у данной категории больных.

В настоящее время наиболее ярким представителем препаратов указанной группы является нинтеданиб (Варгатеф, номер регистрационного удостоверения ЛП-002830).

Нинтеданиб – ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул. Он блокирует киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α, β (PDGFR α, β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые участвуют в ремоделировании фиброзной ткани при интерстициальном заболевании легких [68].

По основному механизму действия нинтеданиб представляет собой тройной ингибитор тирозинкиназ. Он обладает антифибролитическими, противовоспалительными свойствами и эффектами, направленными на сосудистое ремоделирование.

В настоящее время уже накоплен российский клинический опыт применения нинтеданиба. Он подтверждает эффективность данного препарата [70, 71].

Применение нинтеданиба при системной склеродермии

Следующим этапом внедрения стало исследование нинтеданиба при ССД как естественной модели фибротических процессов на фоне аутоиммунной патологии. В 2019 г. опубликованы результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования SENCSIS [72]. В него были включены 576 больных ССД, рандомизированных на группу нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день перорально и группу плацебо. Критериями включения выбраны возраст пациента ≥ 18 лет, подтвержденный диагноз ССД по критериям ACR/EULAR 2013 г. [73], при начале заболевания первый симптом, отличный от феномена Рейно, не ранее чем за семь лет до скрининга, ИЗЛ по данным КТВР грудной клетки не ранее чем за 12 месяцев до скрининга при степени охвата легкого фиброзом ≥ 10%, ФЖЕЛ ≥ 40%, DLCO от 30 до 89%. В исследование не включали больных с уровнями аланин­аминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы/билирубина, более чем в полтора раза превышающими норму, риском кровотечения, инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией менее чем за шесть месяцев до скрининга, тромботическим событием в анамнезе не ранее чем за 12 месяцев до скрининга, более чем тремя очагами изъязвления пальцев или их некрозом в анамнезе в тяжелой форме, потребовавшим госпитализации, выраженной легочной гипертензией, склеродермическим почечным кризом в анамнезе.

Допускавшаяся в исследовании терапия основного заболевания включала преднизолон в дозе 10 мг/сут и менее или его эквивалент. Курс стабильной терапии микофенолата мофетилом или метотрексатом за шесть месяцев и более до рандомизации.

Первичной конечной точкой выбрано снижение ФЖЕЛ за год с оценкой в течение 52 недель. Ключевые вторичные конечные точки включали абсолютное изменение модифицированного кожного счета Роднана [17] и абсолютное изменение комплексной оценки по опроснику SGRQ [74] на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

В общей сложности 576 пациентов с ССД в 177 центрах из 32 стран получили по крайней мере одну дозу нинтеданиба (назначался внутрь по 150 мг два раза в день) или плацебо.

У 51,9% имела место диффузная склеродермия, 48,4% исходно получали микофенолата мофетил.

При первичном анализе конечных точек скорректированная скорость изменения ФЖЕЛ в группе нинтеданиба составила 52,4 мл/год, в группе плацебо – 93,3 мл/год. Разница – 41,0 мл/год (95% ДИ 2,9–79,0, p = 0,04) (рис. 3). Кожный счет Роднана и общая оценка по SGRQ через 52 недели существенно не различались.

Таким образом, лечение нинтеданибом достоверно тормозило развитие легочного фиброза и, соответственно, снижение легочной функции у больных ССД.

Полученные результаты стали основанием для регистрации препарата по показанию «интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии».

Нинтеданиб и другие иммуновоспалительные заболевания

Успех нинтеданиба при ССД способствовал инициации исследований в отношении других иммуновоспалительных заболеваний. Предварительно были получены экспериментальные данные, поддерживающие гипотезу об эффективности нинтеданиба при различных ИЗЛ. Так, E.F. Redente и соавт. оценили влияние нинтеданиба на развитие фиброза легких и заболеваний суставов у самок мышей линии SKG, у которых артрит был вызван внутрибрюшинной инъекцией зимозана в дозе 5 мг [75]. Показатели исходов в отношении артрита и фиброза легких определяли через шесть недель лечения. Значительное снижение уровня коллагена в легких, установленное с помощью измерения гидроксипролина и окрашивания на коллаген, наблюдалось у получавших нинтеданиб. Раннее вмешательство с применением нинтеданиба значительно снизило риск развития артрита.

Эффективность нинтеданиба при разных прогрессирующих ИЗЛ была продемонстрирована в исследовании INBUILD [76]. В этом двойном слепом плацебоконтролируемом РКИ фазы III, проведенном в 15 странах, участвовали пациенты с фиброзирующими заболеваниями легких, которым назначали нинтеданиб в дозе 150 мг два раза в день перорально или плацебо. В исследование включали лиц с признаками фиброза легких более 10% по данным КТВР, ФЖЕЛ 45% или более от прогнозируемой и DLCO от 30 до 80% от прогнозируемого. В исследование не включали получавших азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус, ритуксимаб, циклофосфамид или пероральные глюкокортикостероиды в дозе более 20 мг/сут.

Первичной конечной точкой стала скорость снижения ФЖЕЛ в год по оценке за 52 недели.

Спирометрия выполнялась исходно, на второй, четвертой, шестой, 12, 24, 36 и 52-й неделях.

Рандомизацию прошли и получили хотя бы одну дозу нинтеданиба или плацебо 663 пациента (332 в группе нинтеданиба и 331 в группе плацебо). Средний возраст составил 65,8 ± 9,8 года, ФЖЕЛ – 69,0 ± 15,6%, DLCO – 46,1 ± 13,6% от прогнозируемого.

Из 663 пациентов у 412 (62,1%) имел место паттерн ОИП. Самыми частыми диагнозами были хронический ГП (26,1%) и аутоиммунные ИЗЛ (25,6%). У 170 больных (82 в группе нинтеданиба и 88 в группе плацебо) отмечены системные ревматические заболевания, такие как ССД, РА, СЗСТ.

В общей популяции скорректированная скорость снижения ФЖЕЛ составила 80,8 мл/год в группе нинтеданиба и 187,8 мл/год в группе плацебо. Разница между группами – 107,0 мл/год (95% ДИ 65,4–148,5, p

Источник