Таблетки левоноргестрел для чего
Левоноргестрел (Levonorgestrel)
Гестаген, контрацептивное средство, фармакологически активный изомер норгестрела. Оказывает влияние на гонадотропную функцию гипофиза, что приводит к незначительному снижению пика ФСГ и ЛГ. Вызывает изменения в эндометрии, которые приводят к нарушению процесса имплантации яйцеклетки. Способствует увеличению вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
Левоноргестрел в 2 раза сильнее, чем норгестрел.
Гормональная контрацепция (в т.ч. экстренная).
Заместительная гормонотерапия (в составе комбинированной терапии).
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.
Со стороны половой системы: ациклические кровянистые выделения/кровотечения, боль внизу живота, задержка менструации, изменения процесса менструации, дисменорея, хлоазма, напряженность, увеличение, появление секрета из молочных желез, вагинальный кандидоз, изменение цервикальной секреции.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.
Общие реакции: чувство усталости, подавленное настроение.
Противопоказан к применению при беременности (в т.ч. предполагаемой).
Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.
Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени, острых заболеваниях печени, опухолях печени. С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе).
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет.
Применение левоноргестрела в форме внутриматочного контрацептива показано только после наступления менархе (установления менструального цикла).
С осторожностью следует применять левоноргестрел у пациенток с заболеваниями печени и желчевыводящих путей, желтухой (в т.ч. в анамнезе), болезнью Крона, с наличием наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам, с врожденными пороками сердца или заболеваниями клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита), сахарным диабетом.
При применении внутриматочного контрацептива следует проконсультироваться с врачом при наличии или первом возникновении любого из перечисленных состояний: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.
У пациенток, имеющих избыточную массу тела, контрацептивное действие левоноргестрела менее эффективно.
Если на фоне действия левоноргестрела ожидаемая менструация не наступила в течение 6 нед. от начала предыдущей менструации или менструальноподобной реакции, необходимо исключить наличие беременности.
При длительных и упорных межменструальных кровянистых выделениях необходимо дополнительное обследование для верификации диагноза.
При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, примидоном, барбитуратами уменьшается контрацептивный эффект левоноргестрела вследствие повышения метаболизма стероидов, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени.
При одновременном применении с ампициллином, сульфаметоксипиридазином, хлорамфениколом, нитрофурантоином, феноксиметипенициллином и неомицином возможно усиление межменструального кровотечения. Это обусловлено угнетением энтерогепатической рециркуляции половых стероидов, что связано с изменением кишечной флоры.
Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин. такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericumperforatum); а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
Левоноргестрел снижает эффективность антикоагулянтов для приема внутрь, антигипертензивных, противосудорожных и гипогликемических средств. Повышает плазменные концентрации ГКС. Женщинам, принимающим эти препараты, следует обратиться к врачу за консультацией.
Левоноргестрел может нарушать процессы окислительного метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что приводит к кумуляции в плазме последних.
Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.
Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.
Левоноргестрел: ренессанс безопасности и доступности. Марченко Л.А.
Вера Петровна Сметник, профессор, доктор медицинских наук:
– Я с удовольствием предоставляю слово, хочу просить уважаемую Ларису Андреевну Марченко, все вы знаете Ларису Андреевну, профессор нашего отделения гинекологической эндокринологии. Название доклада очень специфическое: «Левоноргестрел: Ренессанс доступности и безопасности».
Лариса Андреевна Марченко, профессор:
– Уважаемые коллеги! Надо сказать, что оральные контрацептивы относятся к наиболее изученным и безопасным препаратам вообще и гормональным препаратам, в частности, потому что мы назначаем их для регуляции рождаемости абсолютно здоровым женщинам в репродуктивном возрасте. И на сегодняшний день понятно, 80 миллионов женщин во все мире пользуются этими средствами. Что касается частоты использования гормональной терапии, то, к сожалению, Россия, как всегда, на третьем месте, но, к сожалению, с конца. И радует только то, что за нами Япония – такая высокоразвитая страна. Вот огромное количество препаратов, которые представлены на российском рынке, и как же разобраться нам в этих препаратах, что же назначить сегодня нашим пациентам. Мы образно показали все эстрогены и гестагены, которые входят в состав оральных контрацептивов, и видите, микрофоллин как ненатуральный, как синтетический этинилэстрадиол исполняет роль, по-видимому, барьерной акулы, его больше всего боятся, и несколько в сторонке уже появился и натуральный эстроген, который входит в состав оральных контрацептивов. И огромное количество различных гормональных гестагенов, которые представлены на сегодняшнем рынке.
И в зависимости от того, какой гестаген соединен с эстрогеном, и появляется оригинальный препарат или дженериковский препарат. Мы хорошо знаем, что гормональные препараты на сегодняшний день используют не только по основному своему показанию, предохранение от нежелательной беременности, но благодаря большому количеству лечебных эффектов прогестагенов и, прежде всего, прогестагенов, мы на сегодняшний день уже отошли от огромного количества дисфункциональных маточных кровотечений. Вера Петровна поддержит меня, мы не видим уже при синдроме поликистозных яичников такого высокого процента гиперпластических процессов эндометрия. Мы не видим перехода гиперплазии при этой патологии в рак эндометрия. Мы идеально умеем лечить пациенток с дисменореей, с предменструальным синдромом. Мы вторглись в новую область, мы лечим и ревматоидные процессы, мы лечим анемию, и это все положительные лечебные эффекты прогестагенов, которые теоретически позволили бы нам продвинуться на рынке оральных контрацептивов. И я думаю, со временем все-таки от этих пресловутых 4-7% использования этих препаратов в России мы отойдем и приблизимся, по крайней мере, к Германии, где каждая третья женщина получает оральный контрацептив.
Но что же останавливает наших пациенток? Побочные эффекты прогестагенов. И, безусловно, вы понимаете, нет препаратов, которые бы не имели каких-либо побочных эффектов. И в зависимости от того гестагена, который входит в оральный контрацептив, мы, конечно, на заре оральной контрацепции видели и acne vulgaris. А наши пациентки, которые приходят, у них заказ единый всегда бывает: надо, чтобы препарат, оральный контрацептив не дал им ощущения нагрубания молочных желез, чтобы не было прибавки в весе, чтобы не было головных болей. То есть надо было создавать новые и новые гестагены, которые были бы лишены ненужных глюкокортикоидных, андрогенных свойств. И, в общем-то, на сегодняшний день эта проблема решена, и левая половина этого прогестагенного дерева показывает идеальные с точки зрения фармакологов гестагены, которые были созданы на протяжении последних 10-15 лет, и мы воочию видели, и вы видели это. И, казалось бы, что гестагены и оральные контрацептивы стали абсолютно безопасными, и мы, в общем-то, во многом забыли те принципы, по которым мы их назначали. Мы стали назначать оральные контрацептивы женщинам полным, курящим, мы не стали подробно изучать их анамнез. И, естественно, все чаще и чаще стали появляться указания, особенно в СМИ, о неблагоприятных эффектах оральных контрацептивов. И это, в общем-то, в какой-то мере иногда и приводило к тому, что наши пациентки стали бояться оральной контрацепции. Но мы должны всегда помнить оценки риска и пользы.
Посмотрите, на 10 тысяч женщин, как часто в повседневной жизни ее ждет какое-то тромботическое осложнение. Практически 2 случая на 10 тысяч, и не видны эти нижние темные риски. Эта величина увеличивается в 2 раза у пользователей современных оральных контрацептивов, притом, что мы сейчас широко в последние годы внедряли оральные контрацептивы-гестагены, которые относились к гестагенам третьего и четвертого поколения. Они именно обладали положительными лечебными действиями, антиминералокортикоидным эффектом, лишены были глюкокортикоидных эффектов, андрогенных эффектов, а тромбозы, тем не менее, возникали, в чем же дело? И посмотрите, какой риск тромбозов во время абсолютно физиологической ситуации, к которой стремится каждая женщина, это беременность. Резко увеличивается риск тромбозов при этом физиологическом состоянии. Итак, мы с вами сегодня четко видим, что на фоне оральных контрацептивов риск тромбозов увеличивается по сравнению с женщинами, которые не используют оральные контрацептивы, в 2 раза, в то время как в период беременности этот риск увеличивается в 6 раз.
Но, опять, я не хочу пугать вас, я хочу подчеркнуть, как фатальное событие этот риск очень невелик по отношению к когорте женщин, у которых его нет, на 10 тысяч считается. Но почему же возникают все-таки эти осложнения, которые мы стараемся избежать, потому что как во время беременности, так и на фоне приема оральных контрацептивов, идет активация проантикоагулянтного звена гемостаза, это неизбежно, падает антикоагулянтный потенциал, и в большей степени надо обратить внимание и запомнить понятие, снижается резистентность к антитромбину III. И очень имеет большое значение снижение уровня PAI, снижение TAP1 и других показателей, о которых необходимо помнить. И на сегодняшний день мы говорим, что на фоне оральных контрацептивов начинает формироваться некое состояние, которое приближает женщину по состоянию ее гемостаза к носительницами гетерозиготной мутации, лейденской мутации, когда есть мутация в пятом факторе. И это обусловлено тем, что появляется резистентность к активированному протеину С. И надо об этом помнить, особенно когда мы используем оральные контрацептивы, как ни странно, третьего поколения, в состав которых входят гестагены с особыми положительными лечебными действиями, мы усиливаем этот эффект и получаем двойной нокаут.
И поэтому очень важно женщинам, которым мы стараемся назначить самые благоприятные, с нашей точки зрения, гормональные препараты, обязательно изучать их анамнез, и если появляются малейшие указания на какие-то неблагоприятные тромботические осложнения в анамнезе у этих пациенток, обязательно рекомендовать исследование на носительство наследственных тромбофилий, прежде всего. Естественно, понятно, носителям лейденской мутации вы никогда не назначите оральные контрацептивы, но имеет значение в данной ситуации полиморфизм гена PAI и полиморфизм TAP1. Это необходимо помнить нашим пациентам, потому что на примере гомозиготного носительства, лейденской мутации мы видим, что при этой ситуации риск развития тромбозов на фоне оральных контрацептивов с 6,9 раз увеличивается до 35 раз. И понятно, все как раз эти фатальные неприятности и возникают у наших пациенток, если их обследовать по принципу случай-контроль, мы выявим обязательно какие-то нарушения в системе гемостаза. И не далее буквально чем несколько дней тому назад у нас был консилиум, мы с Верой Петровной участвовали в нем, когда пришла к нам пациентка от нейрохирургов, у которой по абсолютным показаниям… У нее было четыре апоплексии яичников, и два раза закончилась эта ситуация оперативным вмешательством на яичнике. И в этой ситуации ей назначили оральные контрацептивы, на этом фоне развились головные боли, шаткость походки.
К сожалению, врачи не обратили на это внимание, она попала к нейрохирургам, ей сделали МРТ и нашли тромбоз поперечного венозного синуса. И когда постфактум мы уже посмотрели ее, у нее был полиморфизм гена PAI. Естественно, тут же был отменен препарат, но возник вопрос, а что же делать. Будут опять апоплексии, как мы сможем бороться с этими апоплексиями, которые у нее в анамнезе в ее 26-летнем возрасте уже четвертый раз были. Это сложный вопрос, который должны решать доктора. И, по-видимому, надо, конечно, отказываться в некоторых ситуациях от приема оральных контрацептивов, но это должна быть только весомая ситуация. Мы знаем сегодня, что оральные контрацептивы третьего поколения, гестагены в которых входят, по сравнению со вторым, к сожалению, в 1,7 раз повышают риск тромбозов. И хорошо изученный левоноргестрел, который входил в гестагены на заре нашей профессиональной юности, на сегодняшний день все лучше и лучше зарекомендовал себя в клинике. И мы склоняемся к этим препаратам с безопасным левоноргестрелом в составе оральных контрацептивов, потому что, создавая новые гестагены и новые оральные контрацептивы, мы стремились создать дополнительную эстрогенность оральных контрацептивов, чтобы получить положительное действие за счет повышения уровня половые стероиды связывающего глобулина. Но, к сожалению, эта дополнительная эстрогенность и привела к этим неблагоприятным эффектам. В то время как левоноргестрел как представитель гестагена второго поколения обладает мощным антиэстрогенныым эффектом, нет дополнительной эстрогенности, поэтому на нем реже бывают тромботические осложнения.
На слайде показано, что на дезогестреле в сравнении с левоноргестрелом у дезогестрела, конечно, лучше эффект в плане снижения свободного тестостерона, антиэстрогенного эффекта за счет того, что резко повышается уровень половые стероиды связывающего глобулина в 3 раза. В то время, как на левоноргестреле этого нет, и поэтому на нем-то и значительно реже возникает развитие тромботических осложнений, потому что на нем не формируется усиление резистентности к активированному протеину С. Венозные тромбозы – это серьезная ситуация или нет? Я должна сказать, что как-то к этой теме до того, как появились обзоры эпидемиолога скандинавского Лидегаарда, не было такого прицельного внимания. Но им была опубликована работа, мета-анализ, где проанализировали работы с 2001 по 2009 год. И он первый нацелил общественность медицинскую на то, что именно на препаратах левоноргестрела событий тромботических в 2 раза меньше, нежели на наших, в общем-то, любимых дозогестреле и гестодене, которые мы, конечно, шире назначали, потому что думали, что эти гестагены более безопасны. И особенно такой конфликт яркий интересов возник в этом году в Копенгагене, когда была мощная дискуссия между фармакологами, экспертами.
Естественно, в этот конфликт вовлечены невольно и больные, и врачи, мы с вами, потому что два таких монстра как Лидегаард и Дингер профессор были инициаторами дискуссии, что же назначать, какие сегодня гестагены в составе орального контрацептива, второго или третьего, или четвертого поколения, что лучше. Но должна сказать вам, что даже председателю было трудно поддерживать порядок в зале, потому что четкого ответа в результате этой дискуссии получено не было. И поэтому все ждут поездки в Лиссабон в этом году в июне, где-то май, конец, июнь. Эти два серьезных исследователя, эпидемиолога дали слово, что они за эти полгода серьезно будут разбираться в этой проблеме, и мы с вами все-таки скажем, что увеличивается риск развития тромбозов на гестагенах нового поколения. Да, кстати, говоря о той пациентке, которую я привела в виде примера. К сожалению, у нее на «Жанине», на диеногесте эти тромботические осложнения возникли, а ранее она получала «Ярину». Но я думаю, что все трудности этой ситуации заключались в том, что больная четко жаловалась на протяжении года на эти головокружения, боли головные, шаткость походки, и ей не снимали оральные контрацептивы, и возникло это неблагоприятное осложнение. Поэтому на сегодняшний день во многих исследованиях левоноргестрел считается золотым стандартом при тестировании препаратов, прогестагенов в плане возможных развитий тромботических осложнений. Мы должны помнить это и подходить к этому препарату…
Недаром лекция называется «Ренессанс», потому что левоноргестрел обладает хорошим прогестагенным действием, антиандрогенным действием достаточно хорошим, уже никто не говорит о дополнительных андрогенных эффектах на этих препаратах. Он не связывается практически глюкокортикоидными рецепторами, к сожалению, не обладает мощным антиминералокортикоидным эффектом, и очень слабым эстрогенным эффектом обладает, но, в общем, достаточно современный гестагенный препарат. Поэтому в последних статьях 2012, 2013 года прагматичные наши коллеги из Германии показывают, что они все чаще и чаще начинают выписывать оральные контрацептивы, в состав которых входит левоноргестрел, девочкам 12-15 лет, потому что они нуждаются в самых безопасных препаратах в этом возрастном периоде. По-видимому, нам надо с них тоже брать пример. Опять же, подчеркиваю, миф об андрогенизации на фоне левоноргестрела на сегодняшний день развеян, потому что многое было взять из экспериментальных работ, что нельзя экстраполировать на женскую популяцию. То же касается исследований, которые показали, что нет прибавки в весе, нет головных болей, нет отечностей, нет нагрубания молочных желез на этом гестагенном препарате. И дополнительные самые главные неконтрацептивные эффекты левоноргестрела.
Сейчас у нас на рынке «Оралкон», препарат низкодозированный, 30 микрограмм этинилэстрадиола и 150 микрограмм левоноргестрела, который не только обладает эффектом регуляции рождаемости, но и на сегодняшний день мы пользуемся им при патологии аномальных маточных кровотечениях, при такой патологии, как овуляторная дисфункция. И наравне с уже хорошо зарекомендовавшим препаратом, системой «Мирена», и препаратом «Клайра», который рекомендован и для больных с дисфункциональным, как сейчас правильнее говорить, аномальными маточными кровотечениями, «Оралкон» также широко представлен на нашем рынке. И несмотря на то, что это неоригинальный препарат, тем не менее, он хорошо проверен, об этом будет разговор, мой коллега на следующей лекции представит этот материал. И уже известно, что объем маточных кровотечений на «Оралконе» уменьшается в 2 раза, и он практически такой дает эффект, как и транексамовая кислота, как негормональный препарат, конечно, уступая «Мирене», это мы должны сказать, но это совершенно другой подход к лечению. Поэтому на сегодняшний день и в России, как ни странно, но я это приятно, что в 2013 году каждая пятая женщина уже пользовалась оральными контрацептивами, в состав которых входил левоноргестрел, в то время как согласно данным, правда, 2007 года в мировой практике этот препарат использовала каждая третья женщина.
Поэтому, безусловно, если подойти к практическим рекомендациям Европейского общества по контрацепции и Российского общества по контрацепции, мы должны сказать, да, тромботические осложнения – это достаточно серьезные осложнения, но опять подчеркиваю, редкие. Но чтобы не было ситуаций неприятных, надо, конечно, пользоваться медицинскими критериями приемлемости препаратов, которые разработаны и нашей ассоциацией по оральной контрацепции, и Всемирной организацией здравоохранения. Безусловно, мы знаем, что мы назначаем с учетом подъемов давления, мы никогда не имеем права оральные контрацептивы назначать женщинам, которые страдают гипертензией тяжелой. И, к сожалению, контролируем, согласно инструкции, подъемами давления: высокие подъемы давления – прерываем. У нашей пациентки также, я забыла сказать, стали подъемы давления в 26 лет, 150, она стала отмечать транзиторную гипертензию, но все-таки, коль у нее появились головные боли, это должно было насторожить врачей и, конечно, раньше следовало прекратить прием препаратов и исследовать ее на наследственные тромбофилии. Это основное, что я хотела сказать.
Левоноргестрел
Инструкция по применению
Фармакологическое действие
Левоноргестрел — синтетический гестаген с контрацептивным действием, выраженными гестагенными и антиэстрогенными свойствами.
Вызывает торможение овуляции, изменений эндометрия, препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки, если половой контакт произошёл в предовуляционную фазу, когда возможность оплодотворения наибольшая. Увеличивает вязкость цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов. Левоноргестрел неэффективен, если имплантация уже произошла. Приём левоноргестрела рекомендуется начинать как можно скорее (но не позднее 72 часов) после полового акта, если не применялись никакие защитные меры контрацепции. Чем больше времени прошло между половым актом и приёмом препарата, тем ниже его эффективность (95 % в течение первых 24 часов, 85 % — от 24 до 48 часов и 58 % — от 48 до 72 часов). В рекомендуемой дозе левоноргестрел не оказывает существенное влияние на факторы свёртываемости крови, липидный и углеводный обмен.
В составе внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел оказывает прямое локальное воздействие на эндометрий, маточные трубы и вязкость слизи цервикального канала. Левоноргестрел высвобождается непосредственно в полость матки, что позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение спермы в матку. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы предупреждает оплодотворение вследствие угнетения подвижности и функции сперматозоидов в матке и маточных трубах. У некоторых женщин происходит и угнетение овуляции. Предшествующее применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не оказывает влияние на детородную функцию. Приблизительно у 80 % женщин, желающих иметь ребёнка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления внутриматочной терапевтической системы.
В первые месяцы применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы вследствие процесса угнетения пролиферации эндометрия может наблюдаться первоначальное усиление мажущих кровянистых выделений из влагалища. Вслед за этим выраженное подавление пролиферации эндометрия ведёт к уменьшению продолжительности и объёма менструальных кровотечений у женщин, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы. Скудные кровотечения часто трансформируются в олиго- или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными.
Левоноргестрел может применяться для лечения идиопатической меноррагии, то есть меноррагии при отсутствии гиперпластических процессов в эндометрии (рак эндометрия, метастатические поражения матки, субмукозный или крупный интерстициальный миоматозный узел, приводящий к деформации полости матки, аденомиоз), эндометрита, экстрагенитальных заболеваний и состояний, сопровождающихся выраженной гипокоагуляцией (например болезнь Виллебранда, тяжёлая тромбоцитопения), симптомами которых является меноррагия. Через 3 месяца применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы менструальная кровопотеря у женщин с меноррагией снижается на 62–94 % и на 71–95 % через 6 месяцев применения. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в течение 2 лет его эффективность (снижение менструальной кровопотери) сопоставима с хирургическими методами лечения (аблация или резекция эндометрия). Менее благоприятный ответ на лечение возможен при меноррагиях, обусловленных субмукозной миомой матки. Уменьшение менструальных кровопотерь снижает риск железодефицитной анемии. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы уменьшает выраженность симптомов дисменореи.
Эффективность левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в предупреждении гиперплазии эндометрия во время постоянной терапии эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при чрескожном применении эстрогена.
Фармакокинетика
Пероральный приём
При пероральном приёме левоноргестрел быстро и практически полностью всасывается. После приёма 0,75 мг левоноргестрела максимальная плазменная концентрация (Cmax), равная 14,1 нг/мг, достигается через 1,6 часа. После достижения максимального уровня концентрации, содержание левоноргестрела уменьшается, и период полувыведения (T½) составляет около 26 часов.
Левоноргестрел выводится примерно в равной степени почками и через кишечник исключительно в форме метаболитов. Биотрансформация левоноргестрела соответствует метаболизму стероидов. Левоноргестрел гидроксилируется в печени и метаболиты выводятся в форме конъюгированных глюкуронидов. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны. Левоноргестрел связывается с альбумином сыворотки крови и с глобулином, связывающим половые гормоны. Лишь 1,5 % всей дозы находится в свободной форме, а 65 % связано с глобулином, связывающим половые гормоны. Абсолютная биодоступность составляет практически 100 % от принятой дозы.
Внутриматочная терапевтическая система
Абсорбция
После введения внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел начинает немедленно высвобождаться в полость матки, о чём свидетельствуют данные измерений его концентрации в плазме крови. Высокая местная экспозиция левоноргестрела в полости матки, необходимая для его местного воздействия на эндометрий, обеспечивает высокий градиент концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низкие концентрации левоноргестрела в плазме крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в плазме крови более чем в 1 000 раз). Скорость высвобождения левоноргестрела в полость матки in vivo первоначально составляет приблизительно 20 мкг/сут, а через 5 лет снижается до 10 мкг/сут.
Распределение
Во время применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы концентрация глобулина, связывающего половые гормоны снижается. Соответственно, фракция, связанная с глобулином, связывающим половые гормоны, в этот период уменьшается, а свободная фракция увеличивается. Средний кажущийся объём распределения (Vd) левоноргестрела составляет около 106 л.
После начала введения в составе внутриматочной терапевтической системы левоноргестрел обнаруживается в плазме крови спустя час, TCmax составляет 2 недели. В соответствии со снижающейся скоростью высвобождения медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови у женщин репродуктивного возраста с массой тела выше 55 кг уменьшается с 206 пг/мл (25–75-й перцентили: 151–264 пг/мл), определяемых через 6 месяцев, до 194 пг/мл (146–266 пг/мл) через 12 месяцев и до 131 пг/мл (113–161 пг/мл) через 60 месяцев.
Было показано, что масса тела и концентрация глобулина, связывающего половые гормоны в плазме крови влияют на системную концентрацию левоноргестрела, то есть при низкой массе тела и/или высокой концентрации глобулина, связывающего половые гормоны концентрация левоноргестрела выше. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (37–55 кг) медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови примерно в 1,5 раза выше.
У женщин в постменопаузе, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы одновременно с применением эстрогенов интравагинально или трансдермально, медианная концентрация левоноргестрела в плазме крови уменьшается с 257 пг/мл (25–75-й перцентили: 186–326 пг/мл), определяемых через 12 месяцев, до 149 пг/мл (122–180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы одновременно с пероральным приёмом эстрогенов концентрация левоноргестрела в плазме крови, определяемая через 12 месяцев, увеличивается примерно до 478 пг/мл (25–75-й перцентили: 341–655 пг/мл), что обусловлено индукцией синтеза глобулина, связывающего половые гормоны.
Биотрансформация
Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме крови являются неконъюгированные и конъюгированные формы 3α-, 5β-тетрагидролевоноргестрела. Фармакологически активные метаболиты левоноргестрела неизвестны. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным изоферментом, участвующим в метаболизме левоноргестрела, является CYP3A4. В метаболизме левоноргестрела также могут участвовать изоферменты CYP2E1, CYP2C19 и CYP2C9, однако в меньшей степени.
Элиминация
Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет примерно 1 мл/мин/кг. В неизменённом виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками с коэффициентом экскреции, равным приблизительно 1,77. T½ при применении левоногестрела в составе внутриматочной терапевтической системы (в терминальной фазе, представленной главным образом метаболитами), составляет около суток.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, на которую, в свою очередь, оказывают влияние эстрогены и андрогены. При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы наблюдалось снижение средней концентрации глобулина, связывающего половые гормоны приблизительно на 30 %, что сопровождалось снижением концентрации левоноргестрела в плазме крови. Это указывает на нелинейность фармакокинетики левоноргестрела в течение времени его применения в составе внутриматочной терапевтической системы. С учётом преимущественно местного действия левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы, влияние изменений системных концентраций левоноргестрела на его эффективность в данном случае маловероятно.
Показания
Пероральный приём
Экстренная посткоитальная контрацепция у женщин с регулярным менструальным циклом (в том числе после незащищённого полового контакта и, если применённый способ контрацепции не может считаться надёжным).
Внутриматочная терапевтическая система
Контрацепция (длительная), идиопатическая меноррагия, профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами.
Противопоказания
Пероральный приём
Повышенная чувствительность к левоноргестрелу; тяжёлая печёночная недостаточность; беременность (в том числе предполагаемая); период грудного вскармливания; возраст до 16 лет; непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).
Внутриматочная терапевтическая система
Повышенная чувствительность к левоноргестрелу, беременность или подозрение на неё; имеющиеся или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза; инфекции нижних отделов мочевыводящих и половых путей; послеродовый эндометрит; септический аборт в течение трёх последних месяцев; цервицит; заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям; дисплазия шейки матки; злокачественные новообразования матки или шейки матки; прогестагензависимые опухоли, в том числе рак молочной железы; патологическое маточное кровотечение неясной этиологии; врождённые или приобретённые аномалии матки, в том числе фибромиомы, ведущие к деформации полости матки; острые заболевания или опухоли печени; повышенная чувствительность к левоноргестрелу.
Применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не изучалось у женщин старше 65 лет, поэтому не рекомендуется для данной категории пациенток.
С осторожностью
Пероральный приём
Заболевания печени или желчевыводящих путей, желтуха (в том числе в анамнезе), болезнь Крона; наличие в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза или внематочной беременности; наличие наследственной или приобретённой предрасположенности к тромбозам.
Внутриматочная терапевтическая система
После консультации со специалистом: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжёлые нарушения кровообращения, в том числе инсульт и инфаркт миокарда; врождённые пороки сердца или заболевания клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита); сахарный диабет.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Левоноргестрел нельзя принимать во время беременности. Если беременность развилась на фоне его приёма, то, на основании имеющихся данных, неблагоприятного эффекта левоноргестрела на плод не ожидается.
Внутриматочная терапевтическая система
Применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы противопоказано при беременности или подозрении на неё. Беременность у женщин, у которых установлена внутриматочная терапевтическая система, содержащая левоноргестрел, явление крайне редкое. Но если произошло выпадение внутриматочной терапевтической системы из полости матки, женщина больше не защищена от беременности, и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом.
Во время применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения. Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желёз), то необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.
Если беременность возникает у женщины во время применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы, рекомендуется удалить внутриматочную терапевтическую систему, так как любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции или преждевременных родов. Удаление внутриматочной терапевтической системы или зондирование матки могут привести к самопроизвольному аборту. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и внутриматочную терапевтическую систему удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности — о возможном риске септического аборта во втором триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также возможных последствиях преждевременных родов для ребёнка.
В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Необходимо исключить эктопическую беременность. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности о появлении боли спастического характера внизу живота, кровотечения или кровянистых выделений из влагалища, повышении температуры тела. Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы высвобождается в полость матки. Это означает, что плод подвергается воздействию относительно высокой местной концентрации гормона, хотя через кровь и плаценту гормон поступает в него в незначительных количествах. Из-за внутриматочного применения и местного действия гормона необходимо принять во внимание возможность возникновения вирилизирующего действия на плод. В связи с высокой противозачаточной эффективностью левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы клинический опыт, относящийся к исходам беременности при его применении, ограничен. Однако женщине следует сообщить, что на данный момент времени свидетельства о врождённых деффектах, вызванных применением левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в случаях продолжения беременности до родов без удаления внутриматочной терапевтической системы, отсутствуют.
Применение в период грудного вскармливания
Левоноргестрел проникает в материнское молоко. После его приёма грудное вскармливание следует прекратить на 24 часа.
Внутриматочная терапевтическая система
Грудное вскармливание ребёнка при применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не противопоказано. Около 0,1 % дозы левоноргестрела может поступить в организм ребёнка в процессе грудного вскармливания. Тем не менее, маловероятно, чтобы он представлял риск для ребёнка при дозах, высвобождающихся в полость матки после установки внутриматочной терапевтической системы.
Считается, что применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы через 6 недель после родов не оказывает вредное влияние на рост и развитие ребёнка. Монотерапия гестагенами не оказывает влияние на количество и качество грудного молока. Сообщалось о редких случаях маточного кровотечения у женщин, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы, во время периода лактации.
Фертильность
После удаления внутриматочной терапевтической системы у женщин происходит восстановление фертильности.
Способ применения и дозы
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.
Побочные действия
Пероральный приём
Частота побочных эффектов после приёма левоноргестрела внутрь: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, * Часто по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами».
** Очень часто по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами».
Для описания определённых реакций, их синонимов и связанных с ними состояний в большинстве случаев использована терминология, соответствующая MedDRA.
Передозировка
Пероральный приём
Симптомы
Усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение
Симптоматическая терапия, специфического антидота нет.
Внутриматочная терапевтическая система
Взаимодействие
Пероральный приём
При одновременном приёме препаратов-индукторов ферментов печени происходит ускорение метаболизма левоноргестрела.
Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампрекавил, лансопразол, невирапин, окскарбазепин, такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты, включая примидон, фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
Снижает эффективность гипогликемических и антикоагулянтных (производные кумарина, фениндион) лекарственных средств.
Повышает плазменные концентрации глюкокортикостероидов.
Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина, вследствие подавления его метаболизма.
Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путём конкурентного воздействия на рецептор прогестерона. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих левоноргестрел, с препаратами улипристала.
Внутриматочная терапевтическая система
Влияние индукторов микросомальных ферментов печени на эффективность левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы неизвестно, но полагается, что оно несущественно, поскольку левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы обладает главным образом местным действием.
Особые указания
Пероральный приём
Левоноргестрел следует принимать исключительно для экстренной контрацепции. Повторное приём в течение одного менструального цикла не рекомендуется.
Левоноргестрел следует принять как можно скорее, но не позднее 72 часов после незащищённого полового акта. Эффективность экстренной контрацепции при отсроченном применении существенно снижается.
Левоноргестрел не заменяет применение постоянных методов контрацепции. В большинстве случаев он не оказывает влияние на характер менструального цикла. Однако возможны появление ациклических кровянистых выделений и задержка менструации на несколько дней. При задержке менструации более чем на 5–7 дней и изменении её характера (скудные или обильные выделения) необходимо исключить беременность. Появление болей внизу живота, обморока может свидетельствовать о внематочной (эктопической) беременности.
У подростков до 16 лет применение левоноргестрела возможно только в исключительных случаях (в том числе при изнасиловании) и только после консультации гинеколога. После проведения экстренной контрацепции рекомендована повторная консультация гинеколога.
При заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например болезнь Крона), а также у женщин с избыточной массой тела эффективность левоноргестрела может снижаться.
Левоноргестрел следует применять с осторожностью у женщин с заболеваниями печени или желчевыводящих путей, с наличием в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза или внематочной беременности, с наследственной или приобретённой предрасположенностью к тромбозам.
Внутриматочная терапевтическая система
До установки внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, следует исключить патологические процессы в эндометрии, поскольку в первые месяцы его применения часто отмечаются нерегулярные кровотечения/мажущие кровянистые выделения. Также следует исключить патологические процессы в эндометрии при возникновении кровотечений после начала заместительной терапии эстрогенами у женщины, которая продолжает применять левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы, ранее установленной для контрацепции. Соответствующие диагностические меры необходимо принять также, когда нерегулярные кровотечения развиваются во время длительного лечения.
Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы не применяется для посткоитальной контрацепции.
Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы следует с осторожностью использовать у женщин с врожденными или приобретенными клапанными пороками сердца, имея в виду риск септического эндокардита. При установке или удалении внутриматочной терапевтической системы этим больным следует назначать антибиотики с целью профилактики.
Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем её концентрацию в плазме крови следует регулярно контролировать у женщин с сахарным диабетом, применяющих левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы. Как правило, коррекция дозы гипогликемических средств не требуется.
Некоторые проявления полипоза или рака эндометрия могут маскироваться нерегулярными кровотечениями. В таких случаях необходимо дополнительное обследование для уточнения диагноза.
Левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы не относится к средствам первого выбора ни для молодых, ранее не беременевших женщин, ни для женщин в постменопаузальном периоде с выраженной атрофией матки.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде в возрасте до 50 лет. В связи с ограниченными данными, полученными в ходе исследования этого препарата по показанию «профилактика гиперплазии эндометрия при проведении заместительной терапии эстрогенами», риск возникновения рака молочной железы при его применении по данному показанию не может быть подтверждён или опровергнут.
Олиго- и аменорея
Олиго- и аменорея у женщин фертильного возраста развивается постепенно, примерно в 57 и 16 % случаев к концу первого года применения левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы соответственно. Если менструации отсутствуют в течение 6-й недели после начала последней менструации, следует исключить беременность. Повторные тесты на беременность при аменорее не обязательны, если отсутствуют другие признаки беременности.
Когда левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы применяют в комбинации с заместительной терапией эстрогенами в непрерывном режиме, у большинства женщин постепенно развивается аменорея в течение первого года.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ)
Трубка-проводник помогает защитить внутриматочную терапевтическую систему, содержащую левоноргестрел, от инфицирования во время установки, а устройство для введения внутриматочной терапевтической системы специально сконструировано так, чтобы свести к минимуму риск инфекции. ВЗОМТ у больных, использующих внутриматочную терапевтическую систему, часто относятся к заболеваниям, передаваемым половым путём. Установлено, что наличие множества половых партнёров является фактором риска ВЗОМТ. ВЗОМТ могут иметь серьёзные последствия: они способны нарушать детородную функцию и повышать риск эктопической беременности.
Как и при других гинекологических или хирургических процедурах, тяжёлая инфекция или сепсис (включая стрептококковый сепсис группы A) может развиваться после установки внутриматочной терапевтической системы, хотя это случается крайне редко.
При рецидивирующем эндометрите или ВЗОМТ, а также при тяжёлых или острых инфекциях, резистентных к лечению в течение нескольких дней, внутриматочная терапевтическая система, содержащая левоноргестрел, должна быть удалена. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменялся характер выделений из влагалища следует немедленно проконсультироваться с врачом. Сильная боль или повышение температуры, которые появляются в скором времени после установки внутриматочной терапевтической системы, могут свидетельствовать о наличии тяжёлой инфекции, которую необходимо лечить незамедлительно. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показано бактериологическое исследование и мониторинг.
Экспульсия
Возможные признаки частичной или полной экспульсии любой внутриматочной терапевтической системы — кровотечение и боль. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению внутриматочной терапевтической системы или даже к выталкиванию её из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел. Поскольку левоноргестрел в составе внутриматочной терапевтической системы уменьшает менструальную кровопотерю, её увеличение может указывать на экспульсию внутриматочной терапевтической системы. Женщине рекомендуется проверять нити пальцами, например во время приёма душа. Если женщина обнаружила признаки смещения или выпадения внутриматочной терапевтической системы или не нащупала нитей, следует избегать половых актов или применять другие методы контрацепции, а также как можно быстрее обратиться к врачу.
При неправильном положении в полости матки внутриматочная терапевтическая система должна быть удалена. В это же время может быть установлена новая система.
Перфорация и пенетрация
Перфорация или пенетрация тела или шейки матки внутриматочной терапевтической системы происходит редко, в основном во время установки, и может снизить эффективность левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы. В этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции внутриматочной терапевтической системы могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов. Риск перфорации матки повышен у женщин при грудном вскармливании. Возможно повышение риска перфорации при установке внутриматочной терапевтической системы после родов и у женщин с фиксированным загибом матки.
Эктопическая беременность
Женщины с эктопической (внематочной) беременностью в анамнезе, перенёсшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза, подвержены более высокому риску эктопической беременности. Возможность эктопической беременности следует учитывать в случае боли внизу живота, особенно если она сочетается с прекращением менструаций или, когда у женщины с аменореей начинается кровотечение. Частота эктопической беременности при применении внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, составляет примерно 0,1% в год. Абсолютный риск эктопической беременности у женщин, применяющих этот препарат, является низким. Однако если у женщины с установленной внутриматочной терапевтической системы, содержащей левоноргестрел, наступает беременность, относительная вероятность эктопической беременности выше.
Потеря нитей
Если при гинекологическом исследовании нити для удаления внутриматочной терапевтической системы не удаётся обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или канал шейки матки и становиться вновь видимыми после очередной менструации. Если беременность исключена, место расположения нитей обычно удаётся определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удаётся, возможно, что произошла экспульсия внутриматочной терапевтической системы из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать УЗИ. В случае его недоступности или безуспешности для определения локализации внутриматочной терапевтической системы используют рентгенологическое исследование.
Кисты яичников
Поскольку контрацептивный эффект левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы обусловлен, главным образом его местным действием, у женщин фертильного возраста обычно наблюдаются овуляторные циклы с разрывом фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и их развитие может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичника. О кистах яичников в качестве побочной реакции сообщалось приблизительно у 7% женщин, применявших внутриматочную терапевтическую систему, содержащую левоноргестрел. В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они сопровождаются болью внизу живота или болью при половом акте.
Как правило, кисты яичников исчезают самостоятельно на протяжении двух-трёх месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также проведение лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.
Применение левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в комбинации с заместительной терапией эстрогенами
При применении левоноргестрела в составе внутриматочной терапевтической системы в комбинации с эстрогенами необходимо дополнительно учитывать информацию, указанную в инструкции по применению соответствующего эстрогена.
Управление транспортом
Влияние левоноргестрела на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не исследовалось. В случае развития головокружения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.