Таблетки топирамат для чего они
Регистрационный номер
Действующее вещество
Лекарственная форма
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: топирамат 25 мг;
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 65 мг, крахмал прежелатинизированный 70,5 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) 30 мг, магния стеарат 1,5 мг, повидон 8 мг;
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Активное вещество: топирамат 100 мг;
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 120 мг, крахмал прежелатинизированный 111 мг, магния гидроксикарбонат (магния карбонат тяжелый) 50 мг, магния стеарат 3 мг, повидон 16 мг;
Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
АТХ :
N.03.A.X
Фармакодинамика
Фармакокинетика
По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественный почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов.
Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени.
Топирамат допускается принимать независимо от приема пищи. Мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.
Топирамат всасывается быстро и эффективно. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (Сmax) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (tmax). После приема 100 мг 14 С-мечсного топирамата 81% радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата.
Неизмененный
топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81% от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизмененного 14 С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно.
Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.
Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентраций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя Сmax после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полу выведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21ч.
При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.
У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинииа (КК) 5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушения зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижсние массы тела.
Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в >2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушения засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.
Нежелательные реакции, возникшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.
Нежелательные реакции приведены с распределением но частотам и системам органов. Частоту нежелательные реакции классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100. 1/1000 и 1/10000 и
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 24,15/96,60 мг, лактозы моногидрат 21,15/84,60 мг, крахмал прежелатинизированный 5,50/22,00 мг, кармеллоза натрия 4,00/16,00 мг, магния стеарат 0,20/0,80 мг;
таблетки 25 мг : опадрай белый 2,78 мг [титана диоксид 0,87 мг, гипромеллоза-ЗсР 0,83 мг,
гипромеллоза-бсР 0,83 мг, макрогол-400 0,22 мг, полисорбат-80 0,03 мг];
таблетки 100 мг : опадрай желтый 11,11 мг [титана диоксид 2,19 мг, гипромеллоза-ЗсР 3,67
мг, гипромеллоза-бсР 3,67 мг, макрогол-400 0,89 мг, полисорбат-80 0,11 мг, краситель железа оксид желтый 0,58 мг].
Описание
Таблетки с дозировкой 25 мг.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «22» на одной стороне и гравировкой «Е» на другой стороне, нанесенной методом тиснения.
Таблетки с дозировкой 100 мг.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого
цвета, с гравировкой «23» на одной стороне и гравировкой «Е» на другой стороне, нанесенной методом тиснения.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Топирамат является противоэпилептическим препаратом относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точные механизмы противосудорожного и противомигренезного действия не известны. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении ГАМКА— рецепторов и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны таким образом топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора. Указанный эффект не блокируется флумазенилом антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии что отличает его от барбитуратов которые модулируют активность ГАМК-рецепторов.
Противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов: топирамат может модулировать действия подтипов ГАМК-рецепторов не чувствительных к бензодиазепинам. Топирамат (препятствует активации каинатом подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)- рецепторов глутамата не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата зависят от его концентрации в плазме в диапазоне 1-200 мкмоль/л с минимальной активностью в пределах 1-10 мкмоль/л.
Фармакокинетика:
По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения линейная кинетика преимущественный почечный клиренс низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых метаболитов. Топирамату не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени его допускается принимать независимо от приема пищи мониторинг концентрации топирамата не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.
Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата средняя максимальная концентрация в плазме (Сmах) У здоровых добровольцев составляет 15 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (tmax).
После приема 100 мг 14 С-меченого топирамата 81 % радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топирамата. Распределение
Около 13-17 % топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирмата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100- 1200 мг средний объем распределения составляет 055-08 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений наблюдаемых у мужчин что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.
Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81 % от принятой дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизмененного 14 С- топирамата. После приеме 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.
Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентраций т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна плазменный клиренс остается постоянным а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя Cmax после многократного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 676 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.
При одновременном применении топирмата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.
У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) Общие положения
При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. В тех случаях когда по соображениям безопасности необходимость резкой отмены сопутствующих противосудорожных средств отсутствует дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.
При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких ситуациях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.
При подборе дозы и ее коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Если пациент не переносит такой режим повышения дозы то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно.
Рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100- 200 мг/сут разделенная на 2 приема. Максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг в 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг в сутки. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности.
При подборе дозы и ее коррекции следует руководствоваться клинической реакцией. У детей с 6 лет в первую неделю лечения доза топирамата составляет 05-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 05-1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы то можно увеличить интервалы между повышениями дозы или повышать дозу более плавно. В зависимости от клинического эффекта рекомендуемая начальная доза при монотерапии топираматом у детей с 6 лет составляет 100 мг/сут (что соответствует примерно 2 мг/кг/сут для детей 6-16 лет).
Лечение эпилепсии в составе комплексной терапии (парциальные с вторичной генерализацией или без или генерализованные тонико-клонические судороги судороги обусловленные синдромом Леннокса-Гасто)
Лечение следует начинать с дозы 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Возможно начало приема с более низких доз однако такое должным образом не изучалось. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). У некоторых пациентов противосудорожный эффект может достигаться при приеме топирамата 1 раз в сутки.
Минимальная эффективная доза по результатам клинических исследований составляет 200 мг/сут. Обычно общая суточная доза составляет 200-400 мг в 2 приема. Представленные рекомендации по дозированию распространяются на всех взрослых включая пожилых пациентов без сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел «Особые указания»).
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в комплексной терапии составляет от 5- 9мг/кг в 2 приема. Лечение необходимо начать с 25 мг (или менее основываясь на начальной дозе 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 1-3 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема) до
достижения оптимального клинического эффекта.
Мигрень
Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг в 2 приема. Лечение следует начинать с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг в сутки. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы то можно увеличить интервалы между повышениями дозы.
У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата но не более 200 мг в сутки. У некоторых пациентов такая доза может быть эффективной однако следует соблюдать осторожность при ее применении в силу увеличения частоты нежелательных реакций.
Топирамат не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей (недостаточно данных по эффективности и безопасности).
Особые группы пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью (КК Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени топирамат следует
применять с осторожностью так как его клиренс снижается.
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.
Побочные эффекты:
часто: > 1/100 1/1000 1/10000 5 % по сравнению с группой плацебо отмечавшиеся по крайней мере в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия снижение аппетита замедление умственной деятельности депрессия невнятная речь бессонница нарушение координации движений нарушение внимания головокружение дизартрия нарушение вкусовых ощущений гипестезия вялость снижение памяти нистагм парестезии сонливость тремор диплопия нарушение зрения диарея тошнота повышенная утомляемость раздражительность снижение массы тела.
Нежелательные реакции которые по результатам двойных слепых клинических исследований в >2 раза чаще встречались у детей чем у взрослых: снижение аппетита повышение аппетита гиперхлоремический ацидоз гипокалиемия нарушение поведения агрессия апатия нарушение засыпания суицидальные мысли нарушение внимания сонливость нарушение суточного ритма сна низкое качество сна повышенное слезотечение синусовая брадикардия общее неудовлетворительное состояние нарушение походки.
Нежелательные реакции возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия психомоторное возбуждение вертиго рвота гипертермия лихорадка нарушение обучения.
Таблица 1. Нежелательные реакции топирамата
Инфекции и инвазии
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Ангионевро- тический отек* отек
Со стороны метаболизма и питания
Метаболический ацидоз гипокалиемия повышение аппетита полидипсия
Со стороны психики
беспокойство спутанность сознания дезориентация
изменения настроения ажитация
перепады настроения депрессивное настроение гнев нарушение поведения
речинарушение сна эмоциональная лабильность
Парестезии сонливость вертиго
Нарушение внимания нарушение памяти амнезия нарушение когнитивных функций нарушение умственных функций нарушение психомоторных навыков судороги нарушение координации движений тремор летаргия гипестезия нистагм дисгевзия нарушение равновесия дизартрия интенционный тремор едация
Угнетение сознания большие судорожные припадки
психомоторное возбуждение обморок нарушение чувствительности
слюнотечение гиперсомния афазия повторение
гипокинезия дискинезия постуральное головокружение низкое качество сна чувство
жжение потеря чувствительности паросмия мозжечковый синдром дизестезия гипогевзия ступор неуклюжесть
Апраксия нарушение циркадного ритма сна гиперестезия гипосмия аносмия потеря обоняния акинезия отсутствие реакции на раздражители
потеря слуха нейросенсорная тугоухость дискомфорт в ухе снижение слуха
Недержание мочи гематурия императивные позывы к мочеиспускани ю почечная колика боль в почке
Почечный канальцевый ацидоз
* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.
Частота рассчитана по данным клинических исследований.
Передозировка:
Симптомы
Признаки и симптомы передозировки топираматом: судороги сонливость нарушение речи и зрения диплопия нарушения мышления нарушение координации движений летаргия ступор снижение артериального давления боль в животе ажитация головокружение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов включавшей топирамат.
Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел
Лечение
При острой передозировке топираматом если пациент недавно принял препарат необходимо немедленно промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованияхinvitroпоказано что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию и обеспечить адекватную гидратацию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.
Взаимодействие:
Влияние топирамата на другие противосудорожные средств (ПСС) Одновременное применение топирамата с другими ПСС (фенитоин карбамазепин вальпроевая кислота фенобарбитал примидон) не оказывает влияния на их равновесную концентрацию в плазме; в исключительных случаях у некоторых пациентов добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации последнего в плазме. Это может быть связано с угнетением определенной изоформы полиморфного изофермента CYP2C19. Поэтому у каждого пациента принимающего фенитоин у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19 в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например диазепамом имипрамином моклобемидом прогуанилом омепразолом).
Воздействие других противосудорожных средств на топирамат
Фенитоин и карбамазепин снижают плазменную концентрацию топирамата. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина к терапии топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать ориентируясь на клинический эффект. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений плазменной концентрации топирамата и следовательно не требует коррекции дозы последнего. Результаты описанных взаимодействий представлены ниже:
Прочие лекарственные взаимодействия
В исследовании с применением однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этой находки неизвестна. При назначении или отмене топирамата пациентам принимающим дигоксин необходимо уделить особое внимание мониторингу плазменной концентрации последнего.
Средства угнетающие ЦНС
В клинических исследованиях последствия одновременного приема топирамата с алкоголем или другими средствами угнетающими ЦНС не изучались. Одновременное применение топирамата с алкоголем или другими средствами угнетающими ЦНС не рекомендуется.
При одновременном применении зверобоя продырявленного и топирамата может отмечаться снижение плазменной концентрации и эффективности последнего. Клинические исследования направленные на изучение такого взаимодействия не проводились.
В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами в котором применялся комбинированный препарат содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг) топирамат в дозах 50-200 мг/сут (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов. В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200 400 и 800 мг/сут в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержания этинилэстрадиола (на 18 21 и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50-200 мг/сут у здоровых добровольцев и 200-800 мг/сут у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг/сут (у пациентов с эпилепсией) топирамат в дозах 50-200 мг/сут (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна. У пациентов принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления «прорывных» кровотечений. Пациентам принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.
При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18 %. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышалась на 26 %. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Исследования лекарственного взаимодействия проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в возрастающих дозах: 100 250 и 400 мг/сут AUC рисперидона принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки снижается на 16 и 33 % соответственно (при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Тем не менее различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы.
Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9- гидроксирисперидона) изменялась незначительно фармакокинетика 9- гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидоном (1-6 мг/сут) нежелательные реакция регистрировались чаще чем при лечении топираматом (250-400 мг/сут): 90 и 54 % соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27 и 12%) парестезии (22 и 0%) и тошнота (18 и 9 %).
Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12). Результаты исследований показали что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Сmах топирамата на 27 % и его AUC на 29 %. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам принимающим топирамат может потребовать коррекции дозы последнего. При сопутствующей терапии топираматом равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению. По результатам лабораторных исследований установлено что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше чем монторапии последним. Метформин
Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Сmах и AUC0-12 ч последнего на 18 и на 25 % соответственно тогда как клиренс метформина при этом снижается на 20 %. Топирамат не влияет на tmax метформина. Клиническая значимость изменения фармакокинетики метформина под влиянием топирамата не известна. При одновременном приеме с метформином общий плазменный клиренс топирамата снижается. Значимость указанного явления не известна. Клиническая значимость влияния метформина на фармакокинетику топирамата не изучена. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.
Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUCt пиоглитазона на 15 % без изменения равновесной Сmах. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение равновесных Сmах и AUCt на 13 и 16 % соответственно а для активного кетометаболита снижение равновесных Сmах и AUCt составило 60 %. Клиническая значимость этих данных не установлена. При одновременном применении топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета. Глибенкламид
Проведено исследование фармакокинетического лекарственного взаимодействия глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC244 глибенкламида снижалась на 25%. Системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида (Ml) и 3-цис-гидроксиглибенкламида (М2) также снижалась (соответственно на 13 и 15 %). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.
При назначении топирамата пациентам получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида пациентам получающим топирамат) следует тщательно контролировать их состояние для надлежащего контроля сахарного диабета.
Другие формы взаимодействия
Лекарственные препараты предрасполагающие к развитию нефролитиаза
При одновременном применении топирамата с лекарственными препаратами предрасполагающими к развитию нефролитиаза может повышать риск возникновения мочекаменной болезни. При лечении топираматом следует избегать применения лекарственных препаратов предрасполагающих к развитию нефролитиаза поскольку они могут вызывать физиологические изменения способствующие образованию мочевых конкрементов.
Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов хорошо переносящих каждый препарат в отдельности сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это нежелательное явление не обусловлено фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.
При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и топирамата так и при увеличении суточной дозы последнего.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия
Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Ниже представлены изменения Сmах и AUC вследствие таких взаимодействий. Во втором столбце (концентрация добавляемого лекарственного препарата) описывается направление изменения концентрации лекарственного препарата указанного в первом столбце при одновременном его применении с топираматом. В третьем столбце (концентрация топирамата) описывается направление изменения концентрации топирамата под воздействием добавляемого лекарственного препарата.
Резюме фармакокинетических исследований лекарственного взаимодействия