Тахикардия после химиотерапии что делать
Сердечно-сосудистые заболевания у онкологических больных
Общее описание
Актуальность проблемы развития сердечно-сосудистых заболеваний у онкологических больных стала причиной появления нового направления в медицине — кардиоонкологии. Это современная дисциплина, которая занимается проблемами и факторами риска развития и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) у пациентов с онкологическими болезнями.
Заболевания сердца и сосудов у людей с онкологическими заболеваниями стали одной из самых значимых проблем современной медицины. Успешное лечение больных раком, к сожалению, порой сопровождается развитием болезней сердца и сосудов.
Причины этого связывают с кардиотоксическими эффектами противоопухолевых препаратов и лучевых методов, а также тем, что само онкологическое заболевание провоцирует появление сердечно-сосудистых проблем, особенно у пациентов, имеющих к этому предпосылки. Сердечно-сосудистые заболевания у онкологических больных — вторая по частоте причина смерти.
К сожалению, изучение этой проблемы пока находится на начальном этапе, и дать какой-либо прогноз о вероятности развития сердечно-сосудистой патологии у конкретного онкологического больного пока еще невозможно. Это действительно сложная клиническая проблема, которая требует участия специалистов всех групп помощи пациентам: онкологов, кардиологов, хирургов. Получить консультации и рекомендации по лечению вы можете у специалистов ФНКЦ ФМБА.
Присоединение кардиологического заболевания снижает качество жизни онкопациентов, а иногда делает невозможной продолжение химиотерапии.
Как показала практика, самыми частыми сердечно-сосудистыми патологиями, которые развиваются у пациентов с онкологической патологией, являются:
Факторы риска
Сочетания онкологического заболевания и сердечно-сосудистых заболеваний активно изучаются, уже есть данные по их возможным факторам риска. Это
В список кардиотоксичных препаратов для химиотерапии онкологических заболеваний входят:
Способы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний
Современные рекомендации подразумевают, что необходимо оценить риск развития сердечно-сосудистых патологий у пациентов с онкологией еще на этапе подбора и назначения противоопухолевой терапии. Для оценки используются:
Из инструментальных методов используются:
Точные объемы исследований, сроки и частота их проведения определяются в индивидуальном порядке в зависимости от вида противоопухолевого лечения, его кардиотоксичности, результатов оценки сердечно-сосудистого риска у пациента.
В связи с этим очень важно, что в ФНКЦ ФМБА в г. Москва имеются все возможности для проведения комплексных лечебно-диагностических мероприятий по выявлению риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов с онкологическими патологиями. У нас с 2016 года работает специализированный кардиологический центр, в числе отделений которого — кардиоонкология, направление пока еще редкое в других стационарах.
Существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений пациентов данной группы, улучшить прогноз выживаемости позволяют:
Лечение сердечно-сосудистых заболеваний у онкологических больных
Если в процессе противоопухолевого лечения выявлена сердечно-сосудистая патология или ухудшаются контрольные показатели, то необходим мультидисциплинарный подход для возможной коррекции схемы лечения.
В каждом конкретном случае методы лечения будут индивидуальными, в зависимости от типа опухоли и ее стадии, вида осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, применяемого лечения и особенностей организма пациента:
В отделении кардиоонкологии ФНКЦ ФМБА России осуществляется комплексное ведение онкологических пациентов с учетом рисков развития у них заболеваний сердца и сосудистой патологии. В случае необходимости проводится профессиональная диагностика состояния, подготовка и проведение операции для коррекции болезней сердца, а также профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов из групп риска.
Запишитесь на прием к нашим специалистам, мы проведем комплексное обследование состояния сердечно-сосудистой системы и лечение при выявлении патологических изменений. Оставить заявку вы можете через форму на сайте или по телефону.
Профилактика и лечение кардиотоксического действия химиотерапевтических средств
Геннадий Ефимович Гендлин, профессор, доктор медицинских наук:
– …с очень важным сообщением «Профилактика и лечение кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов». Всем известный, наверное, кардиолог Юрий Александрович Васюк, прошу вас.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Председатель Общества сердечной недостаточности.
Юрий Александрович Васюк, профессор:
– Спасибо. Уважаемые коллеги, Евгений Леонидович говорил о причинах развития кардиотоксичности, о кардиопатии, а я хотел бы остановить ваше внимание на прогнозе при этом заболевании и о возможностях терапии и профилактики этого очень грозного в прогностическом отношении состоянии. Я не зря говорю «грозное». Обратите внимание на этот слайд. Смертность при кардиомиопатиях различного генеза, как вам хорошо известно, отличается. Но вот антрациклиновая кардиомиопатия характеризуется очень ранним наступлением смертности у большей части пациентов.
Вот как следует из этого слайда, примерно 70% больных с диагнозом «антрациклиновая кардиомиопатия» погибают в течение первых 18 месяцев. Это существенно более значимо, чем при идиопатической или ВИЧ-ассоциированной кардиомиопатии. Но надо сказать, так уж сложилось, что при лечении сердечной недостаточности, развившейся у этих пациентов, используются традиционные рекомендации Европейской ассоциации кардиологов так же, как и рекомендации нашего Российского общества. Но при этом необходимо отметить, что доказательной базы для экстраполяции вот этих рекомендаций по лечению сердечной недостаточности ишемического, неишемического генеза больных с токсической кардиопатией достаточно скромна. Есть лишь единичные исследования, в которых показано, что использование ингибиторов АПФ, а также их комбинация с бета-блокаторами приводит к некоторому клиническому улучшению состояния.
Вы видите, на левой панели этого слайда – снижение функционального класса пациентов с токсической кардиопатией на фоне терапии комбинации ингибиторов АПФ и бета-блокаторы. Однако, как следует из правой панели этого слайда, можем констатировать, что такое лечение, несмотря на некоторое улучшение клинического состояния, не сопровождается снижением выживаемости этих больных. И вот до последнего времени, пожалуй, единственным эффективным методом лечения была и остается фактически трансплантация сердца. И обратите внимание на левую панель. Вы можете видеть существенное увеличение количества пациентов с трансплантацией сердца при антрациклиновой кардиомиопатии. При этом, как следует из правой части слайда, выживаемость этих больных лучше. Вы видите, прерывистая линия – это пациенты после трансплантации в связи с антрациклиновой кардиомиопатией. Выживаемость у этих больных оказалась несколько лучше, чем при использовании традиционных методов лечения.
Надо сказать, что в последнее время наши представления о механизмах развития этой патологии существенно обогатились. Появилось достаточно много исследований, в которых убедительно продемонстрировано изменение метаболизма кардиомиоцитов, в частности нарушение структуры и функции митохондрий, которое проявляется в нарушении функции дыхательной цепи переноса электронов, разобщением дыхания, снижением мембранного потенциала, увеличением митохондриальной проницаемости, отека митохондрий. Кроме того, в этих исследования констатируется нарушение утилизации энергетических субстратов, прежде всего снижение утилизации глюкозы и свободных жирных кислот. Ну и, конечно, нарушение транспорта энергии и сигнального взаимодействия, что приводит к нарушению работы креатинкиназной системы. Как следствие, имеет место снижение выработки аденозинтрифосфорной кислоты и фосфокреатинина.
На этом слайде продемонстрировано влияние антрациклина или доксорубицина на синтез фосфокреатинина и АТФ. Но прежде всего высвобождается митохондриальная креатинкиназа, затем нарушение синтеза АТФ сопровождается ферментной инактивацией митохондриальной креатинкиназы и диссоциация октамеров. Все это вместе взятое, как уже отмечал профессор Школьник, сопровождается нарушением обмена кальция, избыточным его накоплением в клетке, нарушением сократимости, нарушением релаксации, апоптозом и формированием фиброза миокарда. Еще одним аспектом неблагоприятного влияния доксорубицина является его воздействие на АМФ-активируемую протеинкиназу на фоне комплексной терапии, и как следствие, нарушение обмена белково-углеводных комплексов, нарушение утилизации свободных жирных кислот и протеин-углеводных комплексов, как я уже говорил.
В последние годы появились очень интересные исследования, в которых продемонстрирована возможность ратифицировать риск развития осложнений, прежде всего сердечной недостаточности, у этих пациентов. Оказалось, что динамика фракции выброса и формирование систолической дисфункции очень тесно связаны с уровнем тропонина I. У части больных с антрациклиновой кардиомиопатией при нормальном негативном уровне тропонинов фракция выброса сохраняется достаточно долгое время в пределах нормальных величин. И частота осложнений у таких пациентов весьма невелика – в пределах 1%, как следует из правой панели этого слайда. У пациентов даже с незначительными периодическими повышениями тропонина частота осложнения существенно и достоверно возрастает, достигая 37% от всех пациентов, включенных в эту группу. И у пациентов с постоянным, хотя даже умеренным повышением тропонина, вероятность осложнения чрезвычайно велика – достигает 84%.
Последнее время, как я уже говорил, появились работы, в которых показана возможность предупреждать развитие антрациклиновой кардиомиопатии. Вот, в частности, в этом исследовании использование ингибитора АПФ эналаприла у пациентов в контрольной группе фактически предупредило развитие этих осложнений, в частности снижение фракции выброса. В то время как в контрольной группе у 43% эти изменения, нарушения систолической функции, развитие систолической дисфункции было отмечено у 43% пациентов. И вот обратите внимание, на этом слайде на левой панели видна динамика фракции выброса у пациентов без ингибитора АПФ. Мы видим четкое и достоверное снижение фракции выброса. На правой панели отмечается достаточно долгое сохранение систолической функции, и фракция выброса остается в пределах исходных величин.
Последние годы ознаменовались очень активным поиском различных фармакологических воздействий, направленных на профилактику антрациклиновой кардиомиопатии. В частности, в последние годы опубликованы целый ряд работ – только часть из них приведена на этом слайде – в которых изучалась возможность использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сартанов, бета-адреноблокаторов и спиронолактонов. Вот в данном исследовании изучалась возможность карведилола в профилактике развития сердечной недостаточности. В общем, довольно успешное исследование. Вот на последнем Европейском конгрессе кардиологов, о котором уже упоминал Евгений Леонидович, было продемонстрировано одно исследование, в котором изучалась возможность использования статинов для профилактики антрациклиновой кардиотоксичности.
Как вы видите, на этом слайде показано, что в группе больных, получавших статины, сердечная недостаточность и систолическая дисфункция развивалась в 2 раза реже – таких больных было около 5% – в сравнении с контрольной группой без статинов. И вот совсем недавно опубликован систематический мета-анализ, в котором изучалась возможность различных фармакологических агентов предупреждать токсическую кардиомиопатию. И было показано, что и «Дексразоксан», и бета-блокаторы, и статины, и ингибиторы АПФ, сартаны снижают риск развития осложнения в целом в среднем на 69%. Однако при этом необходимо отметить, что большая часть из этих препаратов сопровождается снижением артериального давления, что весьма негативно сказывается на общем состоянии, самочувствии больных, поскольку большая часть из них не имеет сопутствующей артериальной гипертензии. И последние два десятилетия очень активно обсуждается стратегия метаболической коррекции этих изменений, о которых я уже говорил. И надо сказать, что к настоящему времени из многих цитопротекторов, которые фактически широко используются в нашей клинической практике, только триметазидин имеет доказательную базу. Вот в данном случае на данном слайде демонстрируется возможность триметазидина восстанавливать соотношение высокоэнергетичных субстратов: соотношение фосфокреатинина и аденозинтрифосфорной кислоты. Причем назначение триметазидина ассоциируется с 33-процентным увеличением выработки этих самых высокоэнергетичных субстратов.
На правой панели – отмена триметазидина сопровождается резким снижением синтеза этих самых субстратов, которые обеспечивают полноценное сокращение миокарда. Сравнительно недавно было показано, что триметазидин восстанавливает активность той самой АМФ-активируемой протеинкиназы, негативно влияющей на белково-липидный комплекс, и в конечном итоге приводящей к развитию апоптоза и фиброза. И также была показана возможность триметазидина усиливать активность антиоксидантных систем, что чрезвычайно важно в коррекции метаболических расстройств, возникающих на фоне химиотерапевтического лечения. И еще один аспект, который заслуживает достаточно подробного обсуждения – появились исследования, в которых продемонстрировано влияние триметазидина на фиброз, на предупреждение фиброза, в частности подавление фактора роста соединительной ткани, предупреждение пролиферации фибробластов и подавление синтеза коллагена. А мы с вами знаем, что фиброз – это всегда снижение сократимости, и это, конечно, один из факторов, предшествующих формированию сердечной недостаточности. Вот в этом исследовании продемонстрирована возможность триметазидина предупреждать развитие систолической дисфункции.
Показано, что в группе пациентов, которые дополнительно к химиотерапевтическому лечению получали триметазидин, фракция выброса практически не изменилась на протяжении трех месяцев, точно так же как и достоверно не изменились конечные диастолические и конечные систолические объемы, то есть не формировалось ремоделирование. В то же время в контрольной группе без триметазидина фракция выброса достоверно снизилась, а конечный диастолический и конечный систолический объемы значимо возросли. Еще одно исследование, в котором сравнивались возможности триметазидина по влиянию на сократимость, на фракцию выброса в сопоставлении с «Дексразоксаном». В этом исследовании было показано, что триметазидин имеет ряд преимуществ, в частности не предупреждает развитие диастолической дисфункции и, самое главное, не предупреждает формирование систолической дисфункции. Видно в верхней части слайда, вот красным квадратиком выделена динамика фракции выброса – недостоверные изменения. А препарат «Дексразоксан», который достаточно широко использовался онкологами – все-таки при его использовании отмечено снижении фракции выброса. Вы видите, самая нижняя строка этой таблицы. Все эти пилотные исследования натолкнули нас на мысль провести такое небольшое исследование в условиях нашей клиники.
Мы попытались оценить эффективность триметазидина в профилактике антрациклиновой кардиотоксичности у больных раком молочной железы. В наше исследование было включено 30 пациенток, причем 14 из них получали триметазидин, естественно, в комбинации с химиотерапевтическим препаратом, а контрольная группа – 16 пациенток, получала только химиотерапевтическое лечение. Первичными точками была оценка динамики фракции выброса, глобальная деформация левого желудочка, о которой говорил Евгений Леонидович, ну и целый ряд вторичных точек. Кроме того, мы оцениваем качество жизни этих больных и биохимические маркеры фиброза, в частности проколлаген. Запланирован визит всех пациенток через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Исследование только началось, и поэтому мы предоставим вам предварительные результаты, но и они уже говорят о многом.
Вот обратите внимание на этот слайд. На левой части этого слайда продемонстрирована динамика фракции выброса. Оказалось, что у 10% пациенток, включенных в это исследование, на фоне трехмесячного химиотерапевтического лечения отмечено снижение фракции выброса более чем на 5%. В то же время оценка продольной деформации с использованием технологии Speckle tracking позволила выявить у этих же пациентов уже 22% с ранними нарушениями сократимости. Чрезвычайно важный факт, и Евгений Леонидович уже говорил о том, что эффективным лечение может быть только в том случае, если мы используем любой из перечисленных препаратов в первые несколько месяцев от формирования этой кардиотоксичности, а если точнее – в первые четыре месяца, а лучше даже – в первые два месяца. Только в этом случае мы можем обеспечить эффективность этой терапии, и то не у всех, а у порядка 60-70% больных. Если мы начинаем терапию через четыре месяца – только 50% больных могут рассчитывать на эффективное лечение. Поэтому еще раз подчеркиваю значимость вот этой технологии выявления нарушений деформации миокарда. И мы, понятно, использовали эту технологию, как главную, в оценке эффективности терапии.
Обратите внимание, на данном слайде показана динамика показателя глобальной деформации на фоне лечения в контрольной группе. Вы можете отметить, практически у всех пациенток отмечалось снижение сократимости миокарда. И вот уже через три месяца – умеренное, но достоверное снижение продольной деформации свидетельствовало о необходимости, конечно, вмешательства, в том числе фармакологического. Вот тот самый показатель продольной деформации. В верхней части слайда продемонстрирована динамика этого показателя. А чтобы это было более понятно для вас, мы графически изобразили динамику этого показателя на нижней части слайда. У пациентки в исходном состоянии этот параметр был на нормальных величинах, через месяц сохранялся примерно на том же уровне. Но через три месяца этот показатель оказался ниже нормы, который обозначен на данном слайде красной горизонтальной линией. В то же время у пациенток в группе триметазидина – вот здесь продемонстрировано три пациентки – на протяжении трех месяцев параметр менялся незначительно и не снизился ниже вот этих нормальных величин.
Я еще раз хочу повторить, что наше исследование носит пока предварительный характер, но тем не менее позволяет заключить, что медикаментозная коррекция клинически выраженной антрациклиновой токсической кардиопатии проводится в настоящее время в соответствии с рекомендациями по лечению сердечной недостаточности. И некоторые кардиологические препараты, в том числе триметазидин, в пилотных исследованиях, в том числе и в нашем, продемонстрировали эффективность в профилактике антрациклиновой кардиотоксичности. А вот выбор между первичной профилактикой всем больным, получающим химиотерапевтическое лечение, либо пациентам только в группах высокого риска кардиотоксичности пока остается предметом дальнейших исследований. Думаю, что в самое ближайшее время мы сможем ответить на вопрос: нужно ли проводить профилактику кардиотоксичности всем пациентам либо пациентам с высоким уровнем тропонина или даже с умеренно повышенным. Благодарю вас за внимание.
Восстановление сердца после химиотерапии
Содержание:
Пациенты, ранее проходившие химиотерапию, возможно, сталкивались с неприятными последствиями ее действия. Но, негативные явления в виде интоксикации различной степени интенсивности – это не все, что может ожидать человека. Повреждение сердечной мышцы (миокардит) или кардиотоксичность коварна тем, что имеет склонность к проявлению как во время курса лечения, так и спустя годы.
У кого высок риск осложнений со стороны сердца?
Специалисты уделяют особое внимание оценке состояния людей, страдающих следующими патологиями:
В подобных ситуациях химиотерапевты сотрудничают в тандеме с онкокардиологами, которые проводят профилактические мероприятия для предупреждения обострений основного заболевания. В группу повышенного риска также входят онкологические больные старше 65 лет, лица с отягощенной наследственностью, ожирением, алкогольной и табачной зависимостью.
Какие проблемы ССС способны вызвать цитостатики?
На фоне лекарственной терапии возникают патологии сердца и кровеносных сосудов или усугубляется симптоматика существующих. Особенно часто это происходит при увеличенных дозировках препаратов, вызывающих резкий спазм коронарных артерий и ишемию миокарда, вплоть до развития инфаркта. Кардиотоксичность может спровоцировать и другие тяжелые изменения:
Раннее выявление кардиотоксичности позволяет своевременно снизить дозировку, увеличить скорость выведения противоопухолевого лекарства или поменять на другое.
Симптомы, указывающие на осложнения
Ухудшение состояния при проведении курса цитостатиками иногда заставляет отказаться от его продолжения, когда больные предъявляют жалобы по поводу:
Как защитить сердце во время курса химиотерапии и после него?
Конечно, терапия угрожающей жизни болезни сердца должна быть в приоритете. Тем не менее, пациенты с онкологией не смогут получать в полном объеме кардиологическую помощь, так как продолжительный прием антикоагулянтов при ишемической болезни может спровоцировать кровотечение. Поэтому разработка схемы должна осуществляться персонально в каждом отдельном случае.
Вследствие того, что многие кардиальные осложнения протекают бессимптомно, то для своевременного их обнаружения проводится дифференциальный мониторинг. И чем раньше выявлены отклонения, тем эффективнее будет лечение кардиопротекторами. Для этого, не прерывая химиотерапии, проводят ЭКГ, эхокардиографию, суточную СМ-ЭКГ, оценку сердечных биомаркеров.
Мы рекомендуем принимать капсулы ВИАЛАЙФ или раствор ВИАЛАЙФ, ведь в них содержатся максимально возможная концентрация хлорофилла, который:
Образ жизни для поддержания сердца
До того, как начать лечение противоопухолевыми препаратами, необходимо поставить в известность доктора о наличии того или иного заболевания. В период прохождения курса уточните, какие нагрузки допустимы и какие упражнения помогут сохранить физическую форму. Старайтесь придерживаться здорового образа жизни, откажитесь от алкогольных напитков и курения.
Восстановление сердечной мышцы после химиотерапии пройдет гораздо быстрее при соблюдении режима питания, сна и отдыха. Подержать баланс поможет диета, насыщенная витаминами, микроэлементами и антиоксидантами:
В умеренных количествах позволено употреблять рис, картофель, яйца, белый хлеб, варенье. Противопоказаны жиры животного происхождения, маргарин, сыры, сливки, кондитерские товары. Способы приготовления пищи – на пару, запеченное в духовке или сваренное на плите. Допустимый объем воды при отеках не более 1,5 л в сутки.
Попросите близких создать в доме атмосферу душевного покоя, так как любые стрессы и негативные факторы сильно ухудшают состояние. Нелишней будет и консультация специалиста. При прохождении курса лечения в нашей клинике Вы можете получить помощь онкопсихолога абсолютно бесплатно. Подробнее Вы можете ознакомиться на нашем сайте в разделе Онкопсихология.
Фотодинамическая терапия в реабилитации сердечно-сосудистой системы после химии
Сегодня лечение рака вышло на новый уровень. Разработанная уникальная техника, степень эффективности которой доказана уже более чем двадцатилетней практикой, дает надежду многим пациентам. Действие уникальной методики, используемой в нашей клинике доктора Борисова, называемая Избирательная хронофототерапия (ИХФТ) в основе которой лежит фотодинамическая терапия способна активируя каскад биохимических и клеточных реакций регулировать уровень показателей иммунного статуса, демонстрирует прекрасный результат как при самостоятельном применении, так и в комплексе с другими методами. Что значительно снижает опасность рецидивов онкозаболеваний и тяжесть побочных явлений от цитостатических средств, при этом усиливая их действие на пораженные клетки.
Щадящая методика доктора Борисова может использоваться неоднократно, рекомендуется курсовое лечение. Количество процедур регулируется схемой лечения и достижением необходимого результата.
Сроки и цены
Мы рады будем ответить на все ваши вопросы по поводу нашего уникального метода доктора Борисова. Запись на консультацию осуществляется по указанному на сайте номеру телефона.
Кардиопатии, обусловленные воздействием химиотерапии
Данная работа представляет собой систематический обзор литературы Национальной медицинской библиотеки США по теме «кардиопатии, обусловленные воздействием химиотерапии». Ключевые слова: «cardiopathy-induced chemotherapy»
Рак и сердечно-сосудистые заболевания являются двумя ведущими причинами заболеваемости и смертности на нашей планете. Примерно 17 миллионов людей во всём мире умирает от кардиоваскулярных заболеваний и 7, 6 миллионов от онкологических [1].
В настоящее время в США насчитывается более 12 миллионов онкологических больных [2]. В последнее время выживаемость таких пациентов значительно улучшилась благодаря применению современных химиопрепаратов в сочетании или без с радиационной терапией, однако, растёт частота сердечных событий, значительно ухудшающих прогноз таких пациентов. Так среди вторичных причин смертности данной группы больных кардиоваскулярные заболевания занимают первой место [3].
Кардиотоксичность химиопрепаратов является одной из основных причин смертности онкологических пациентов, в первую очередь это касается детей, пациентов с гемабластозами, больных раком молочной железы и лимфомой Ходжкина 5. Она может проявляется гипертонией и разного вида аритмиями, инфарктом миокарда и внезапной сердечной смертью, бессимптомным снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и клинически выраженной сердечной недостаточностью (СН) 9.
Первый опубликованный случай развития СН у пациента, получавшего химиотерапию датируется 1967 годом, и в настоящее время насчитывается более 40 противоопухолевых препаратов, за которыми замечен кардиотоксический эффект [2]. (Таблица 1).
Таблица 1
Кардиотоксические эффекты противоопухолевых препаратов 20
Название группы
Представители
Сердечно-сосудистая токсичность
Антрациклины
Кардиопатия в 3-26% случаев
Кардиопатия в 0, 9-3, 3% случаев
Кардиопатия в 5-18% случаев
Кардиопатия в 0, 2-30% случаев
Алкилирующие агенты
Кардиопатия в 7-28% случаев
Кардиопатия в 17% случаев
Аритмии, вплоть до асистолии
Антиметаболиты
Кардиопатия в 20% случаев
Перикардиты, тампонада серца
Кардиопатия в 2-20% случаев
Ишемия миокарда, инфаркт миокарда
Кардиопатия в 2-7% случаев
Коронароспазм, ишемия миокарда, инфаркты
Боль в груди, стенокардия
Препараты платины
Вазоспазм с ишемией миокарда, головного мозга, кишечника
Антимикротубулярные агенты
Кардиопатия в 25% случаев
Ишемия миокард, инфаркт
Кардиопатия в 2-8% случаев
Желудочковая тахикардия в 0, 26% случаев
Внезапная сердечная смерть
Моноклональные антитела
Кардиопатия в 1, 7-3% случаев
Кардиопатия в 2-28% случаев
Кардиопатия в 3-7% случаев
Моноклональные антитела
Маломолекулярные блокаторы тирозинкиназы
Кардиопатия в 2-4% случаев
Кардиопатия в 0, 5-1, 7% случаев
Гемоперикард, тампонада сердца
Кардиопатия в 1, 5-2-2% случаев
Кардиопатия в 3-15% случаев
Кардиопатия в 4-28% случаев
Кардиопатия в 7-13% случаев
Ингибиторы гистонодеацитилазы
Удлинения интервала QT
Внезапная сердечная смерть
Ингибиторы протеасомы
Кардиопатия в 2-5% случаев
Прочие препараты
Кардиопатия в 6% случаев
Кардиопатия в 3-10% случаев
Кардиопатия в 25% случаев
Внезапная сердечная смерть
Кардиопатия в 1-6, 8% случаев
Удлинения интервала QT
Тромбоз глубоких вен
Кардиопатии, вызванные воздействие химиопрепаратов
В противоположность I типу, II тип кардиотоксичности, связан с новейшими препаратами разных групп: Трастузумаб, Бевацизумаб, Лапатиниб, Синитиниб, Иматиниб и, которые способны оказывать дозонезависимые, обратимые функциональные нарушения миокарда. Оба типа кардиотоксичности могут присутствовать у одного и того же пациента [22].
Антрациклины — это антибиотики, обладающие цитостатическим действием, блокирующие синтез ДНК и РНК в быстрорастущих раковых клетках. Среди них наиболее известен Доксорубицин, который успешно используется в онкологии более 30 лет и является главным химиопрепаратом, способным вызвать терминальную СН [23].
На основании клинических данных антрациклинновая кардиомиопатия подразделяется на острую, хроническую с ранним началом (в течение 1 года после инфузии) и хроническую с поздним началом (спустя более 1 года после инфузии).
Острая антрациклинновая кардитоксичность наблюдается в 1% случаев спустя часы или дни после инфузии, является обратимым состоянием, независящим от дозы препарата. Острое антрациклинновое повреждение миокарда не является предиктором развития СН в будущем.
Обе хронические формы являются необратимыми и дозозависимыми, поэтому очень важно максимально ограничивать суммарную дозу антрациклинновых агентов, принимая во внимание возраст пациента, его сердечно-сосудистый риск, наличие сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии.
Ранние и поздние формы антрациклинновой кардиотоксичности проявляются дилатационной кардиомиопатией, а у детей могут быть признаки рестриктивной [4]. Также описаны случаи развитие под воздействие противоопухолевых препаратов острой СН по типу стресс-индуцированной кардиомиопатии Такотцубо [27, 28].
Суммарная доза менее 250 мг/м2 для детей и менее 300 мг/м2 для взрослых имеют низкий риск возникновения кардиопатии, однако возникновение её не исключается на низких дозах, если имеется полиморфизм ферментов, отвечающих за метаболизм антрациклинов, в частности карбонилредуктазы 3 [29].
Кардиопатия, вызванная воздействием химиопрепаратов, в особенности антрациклинновая, имеет худший прогноз по сравнению с другими кардиомиопатиями, ишемической или дилатационной, за счёт низкой выживаемости пациентов [32].
Патогенез
Велика роль в повреждении кардиомиоцитов принадлежит свободным радикалам, чья активация приводит к запуску апоптоза опосредовано через ионы железы, кальция, NO-оксидазу, глутатион пероксидазу, нейрегулин-1, протеинкиназу В, факторы роста, цитокины и их рецепторы 33.
Теория оксидативного стресса в развитии Доксоциклин-индуцированной кардиопатии является наиболее популярной среди исследователей данной проблемы, и зачастую служит экспериментальной моделью для изучения причин апоптической гибели клетки и подбора средств антиоксидантной защиты [43].
Именно преждевременная гибель кардиомиоцитов, проявляющаяся развитием ХСН иногда спустя десятилетия после проведения химиотерапии, является главной целью изучения. Потеря миоцитов в результате апоптоза — основное морфологическое проявление данной токсической кардиопатии, в развитии которой задействованы практическая каждая структурно-функциональная единица клетки, начиная от огромного множества регулирующих генов, митохондрий, убиквитин-протеасомного комплекса, занимающегося внутриклеточной утилизацией метаболитов и заканчивая короткоживущими белковыми молекулами, регулирующими гомеостаз, например, такой как гипоксия-индуцируемый фактор-1, включающий во время стресса механизмы адаптации к кислородному голоданию 45.
Из предыдущей теории вытекает другая, согласно которой антрациклины вызывают снижения транскрипции гена TCL1A (T-cell leukemia/lymphoma 1A), являющегося коактиватором протеинкиназы В, ключевого фермента пролиферации и выживания клеток. В результате этого повышается чувствительность кардиомиоцитов к апоптозу. Вторым звеном в развитии кардиотоксичности, служит снижение экспрессии гена АВСВ 1, кодирующего мембранный белок множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеин или MDR1). Данный транспортный белок способствует уменьшению внутриклеточной концентрации Доксирубицина и в случае его дефицита происходит усиление токсического действия последнего [23].
На различных животных моделях было установлено участие в развитии антрациклинновой кардиопатии таких молекул как: белок теплового шока-1, представляющий собой регулятор большого количества проапоптических генов [46], интерлейкин-1 [47], блокада рецепторов которого способствует сохранению ФВ ЛЖ после приёма Доксорубицина и резистин — гормон жировой ткани, способный оказывать прямое протективное действие на кардиомиоциты в виде увеличения захвата глюкозы и повышения сократительной функции сердца [48].
Механизмы кардитоксичности Трастузумаба также окончательно не определены, но предположительно их связывают с блокадой HER-рецепторов 49.
Гены нейрегулина-1 NRG и HER-рецепторы в норме играют очень важную защитную роль от оксидатного стресса, препятствую развитию апоптоза. Их блокирование Трастузумабом приводит к усилению продукции свободных радикалов и как следствие развитие апоптоза, который распространяется не только на опухолевые клетки, но и на кардиомиоциты.
Так есть исследования, показывающие улучшение систолической функции при назначении рекомбинантного человеческого нейрегулина-1. Однако, кардиотоксическое действие Трастузумаба не ограничивается только воздействием на HER-рецепторы, так на примере Лапатиниба, блокатора тирозинкиназы, было выявлено воздействие на эпидермальный фактор роста (EGF), а также возможность уменьшать токсичность Трастузумаба при их совместном применении. По другим данным Трастузумаб посредством генов BCL-X нарушает работу митохондрий и тем самым вызывает расстройство трофики и внутриклеточного транспорта [51].
На примере Иматиниба мезилата [52], ещё одного блокатора тирозинкиназы, на животной модели было впервые продемонстрировано развитие некроза кардиомиоцитов в результате повреждения структур эндоплазматического ретикулума и нарушений функций митоходрий, однако наличие кардиотоксичности у всех представителей блокаторов тирозинкиназы в настоящее время оспаривается [53, 54].
Множество патогенетических звеньев, задействованных в генезе кардиопатии, вызванной химиотерапией, с одной стороны говорит о нашей относительной безоружности против этого состояния, а с другой стороны представляет огромнейшее поле для создания целевых средств профилактического воздействия. (Рисунок 1)
Диагностика
Несмотря на все недочёты, ФВ ЛЖ является проверенным временем показателем функции сердца, наиболее часто измеряемым в повседневной практике. Для повышения валидности измерения подсчёт ФВ ЛЖ производят по Симпсону, увеличивая чувствительность измерения с помощью двухмерной и/или трёхмерной ЭХОКГ.
Для точного определения дисфункции миокарда независимым комитетом по оценки сердечной деятельности (Cardiac Review and Evaluation Committee) были созданы следующие критерии, согласно которым диагноз токсической кардиопатии можно выставить, если имеется один из следующих критериев:
Согласно последним рекомендациям специалистов проведение ЭХОКГ следует производить перед началом и после окончание терапии антрациклинами, а в педиатрической практике после введения каждой новой дозы. После последнего курса антрациклинов необходимо провести ЭХОКГ через 3, 6, 12 месяцев. Выявленное более чем 10%-ное снижение ФВ ЛЖ от более чем 50%-ной исходной ФВ является абсолютным критерием приостановки курса химиотерапии. Соблюдение указанных рекомендаций позволило снизить частоту развития ХСН у онкологических больных на 5% [55, 56].
Хотя по мнению других экспертов, приём антрациклинов, как наиболее мощных противоопухолевых препаратов, может быть продолжен даже в случае умеренного снижения ФВ ЛЖ до 40% [57].
В нескольких исследованиях с использованием малых групп пациентов было продемонстрирована потенциальная прогностическая ценность диастолической дисфункции миокарда, однако при дальнейшем изучении было показано, что изменение параметров наполнения ЛЖ может происходить после каждой инфузии Доксоциклина, и эти нарушения никак не коррелируют с развитием систолической дисфункции в будущем. В настоящее время ни один из показателей диастолической функции миокарда не обладает должным прогностическим значением в отношении кардиопатии.
В отношении прогностической ценности стресс-ЭХОКГ с применением физической нагрузки и добутамина так же, как и тканевой допплерографии имеются противоречивые данные, требующие дальнейшего изучения данных методик [58, 59].
Набирает обороты методика спекл-трэкинг ЭХОКГ (speckle tracking) по оценке продольной деформации миокарда в качестве ранней диагностики кардиотоксичности. Так на группе пациентов, получавших комплексную химиотерапию по поводу рака молочной железы было выявлено изменение глобальной продольной деформации миокарда, которая коррелировала с возникновением спустя 15 месяцев систолической дисфункции [60].
В отношении лабораторных показателей наибольшей прогностической ценностью обладает тропонин I, для которого на основании анализа 7 рандомизированных исследований с участием более 1500 онкологических пациентов были сформулированы следующие критерии:
определение уровня тропонина обладает мощным прогностическим значение в отношении возможного развития СН в последующие 3 месяца после проведенного курса химиотерапии,
ранее повышение концентрации тропонина может свидетельствовать о более тяжёлой систолической дисфункции,
у пациентов с сохраняющимся высоким уровнем тропонина в течение 1 месяца после последнего курса химиотерапии есть высокая вероятность развития сердечных событий в последующем году,
сохраняющийся отрицательный уровень тропонина в крови с вероятностью в 99% говорит об отсутствии сердечных осложнений в последующем году 61.
Натрий-уретические пептиды не имеют столь большой доказательной базы, и лишь в одном исследовании для N- концевого фрагмента proBNP найдена корреляция со снижением ФВ ЛЖ в последующие 12 месяцев после проведения химиотерапии. Однако оценку простого BNP может использовать в качестве скрининга для определения показаний к проведению ЭХОКГ [66].
В ряде работ исследуются потенциальные возможности использования в качестве биомаркёра антрациклин-индуцированной кардиопатии плазменную концентрацию гликогенфосфорилалы ВВ [67] и экспрессию гена топоизомеразы 2β [68].
В качестве дополнительных диагностических исследований химиотоксической кардиопатии рекомендуется применять однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию сердца высокого разрешения, радионуклидную вентрикулографию, а также различных сцинтиграфические методики с использованием йобенгуана (123I MIBG) для визуализации состояния симпатической нервной системы сердца, антимиозинновых антител, меченных радиоактивным индием и аннексина с радиоактивным технецием для выявления апоптоза кардиомиоцитов 71.
Золотым стандартом в диагностики антрациклинновой кардиопатии остаётся эндокардиальная биопсия миокарда [75].
В случае терапии Трастузумабом большинство экспертов рекомендуют проводить ЭХОКГ до начала химиотерапии и через каждые 3 месяца, а случае исходного значения ФВ ЛЖ ниже 50% каждые 1, 5 месяца [76].
В отношении остальных противоопухолевых препаратов разработаны стратификационные таблицы, позволяющие определить общий риск кардиотоксического эффекта и составить план мониторного наблюдения и лечения (Рисунок 2). Несмотря на это в современной онкокардиологии остаются вопросы, касающиеся критериев прекращения химиотерапии и своевременного назначения лечения [56].
Стоит отдельно остановится на использовании химиопрепаратов во время беременности. Так к настоящему времени неизвестно, как беременность влияет на эффективность и токсичность различных противоопухолевых агентов. Данные регистров предполагают, что частота токсических эффектов, существенно не увеличивается во время беременности и в современной литературе нет упоминаний о повышенной частоте СН или дисфункции ЛЖ во время её протекания.
По данный ограниченного числа исследований можно предположить об относительной безопасности для матери антрациклинов во втором и третьем семестре беременности за счёт их низкой плацентарной проходимости. До сих пор нет никаких сведений о повышенном риске развития врождённых пороков сердца. На небольшой группе детей в возрасте от 9 до 29 лет, подвергнутых химиотерапии во внутриутробном периоде, было показано незначительное уменьшение толщины стенок ЛЖ со снижением его индекса массы.
При проведении антрациклинновой химиотерапии рекомендуется мониторинг ЭХОКГ матери до начала курса и после трёх доз или перед родами и проведение ультразвукового исследования плода спустя 1-2 недели после каждой инфузии препарата.
Трастузумаб к настоящему времени был проведен 15 беременным женщинам и ни у одной не произошло нормального развития плода. В связи с чем Трастузумаб противопоказан во время беременности [76].
Кардиопротекция
Современные стратегии профилактики антрациклинновой кардиотоксичности включают в себя ограничение суммарной и разовой дозы, снижение кумуляции препарата с помощью различных режимов введения, использование структурных аналогов антрациклина и липосомальных инкапсулированных форм 77.
Факторами риска развития антрациклинной кардиопатии являются высокие однократные дозы препаратов в сочетании с радиационной терапией, молодой возраст и женский пол.
Если дозозависимый эффект антрациклинов уже хорошо известен, то режим введения (болюсный или многодневный) у детей больных лимфобластным лейкозом не влиял на долгосрочный прогноз [80].
В качестве аналогов Доксоциклина меньшим токсическим действием на сердца обладают Эпирубицин и Идарубицин [40].
Несмотря на большое количество работ, посвящённых защите сердца при проведении химиотерапии, в настоящее время только один препарат официально используется для профилактики антрациклинновой кардиопатии — это Дексразоксон, способный нарушать формирование комплекса антрациклин-железо, предотвращать тем самым появление железосодержащих свободных радикалов, а также препятствовать дезактивации топоизомеразы 2β. Однако его применение способно снижать противоопухолевую активность, и поэтому он используется лишь в случае превышения суммарной дозы более 300 мг/м2 или во время лучевой терапии рака молочной железы 83.
В отношении других препаратов, способных препятствовать развитию кардиопатии или снижению ФВ ЛЖ достаточная доказательная база есть, только у Эналаприла 88 и Карведиола 90, при отдельном и совместном их применении [94]. Примечательно, что оба этих препарата оказывают именно профилактическое действие на пациентов с исходно сохранной систолической функцией, например, у детей, подвергнутых химиотерапии, поэтому в настоящее время рассматривается вопрос о превентивном приёме этих двух препаратов в случае высокого кардиотоксического риска. А это в первую очередь пациенты с наличием артериальной гипертонии и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые по возможности должны быть скорректированы.
Стоит отметить, что комбинация Эналаприла и Метапролола не показала защитных качеств против доксорубицинновой кардиопатии, что связано, по видимому, с наличием у Карведиола дополнительных антиоксидантных свойств [95].
На малых выборках пациентов свою кардиопротективную эффективность также показали Валсартан и Телмисартан [96, 97].
В противоположность антрациклинам развитие Трастузумаб-индуцированной кардиопатии доставерно не связано с возрастом и классическими факторами риска ИБС, но отягощающим моментом может служить исходная систолическая дисфункция и предшествующая антрациклинновая терапия в суммарной дозе более 300 мг/м2 [98].
Для снижения кардиотоксического действия Трастузумаба существуют следующие методики:
использование Трастузумаба без предшествующего использование антрациклинов.
использование конъюгатов Трастузумаба, такого какТрастузумаб эмтанзин [51].
На схеме 1 [40, 99-110 ] приведены все известны препараты, обладающие противокардиопатическим действием при использовании противоопухолевой химиотерапии.
Лечение
Лечение уже сформировавшейся систолической дисфункции с или без клиники СН проводится согласно международным рекомендациям по лечению ХСН с единственным лишь дополнением о как можно более раннем применении комбинации Эналаприла и Карведиола. Данная позиция, как показывает исследование Ammon M. со авторами, пока ещё имеет малое распространение: так как менее 60% онкологических больных с ХСН получают необходимую кардиотропную терапию [111].
Обнадёживающей во всех отношениях является новость об успешном использовании внутрисердечных вспомогательных устройств для ЛЖ у пациентов с химиотерапевтической кардиопатией, ожидающих трансплантацию сердца [112].
В отношении самой трансплантации, пациенты с кардиопатией, обусловленной химиотерапией, несмотря на количественную разницу по сравнению с другими видами кардиопатий, всего лишь 0, 4% (по данным International Society of Heart and Lung Transplantation Registry), более частое использование бивентрикулярной механической поддержки кровообращения в дооперационном периоде, более высокую частоту кровотечений и инфекционных осложнений после трансплантации, имеют сходную выживаемость через 1, 3 и 5 лет, (87%, 81% и 74% соответственно) [113, 114].
Список литературы
Law H. Chemotherapy-induced myocardial infarction. Eur Heart J. 1996 Jun;17 (6): 966-7. http: //dx. doi. org/ 966-967
Singal PK, Deally CM, Weinberg LE. Subcellular effects of adriamycin in the heart: a concise review. J Mol Cell Cardiol. 1987 Aug; 19 (8): 817-28. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1016/S0022-2828 (87) 80392-9.
Lenneman C. G. Neuregulin-1 signaling in the pathogenesis of chemotherapy-induced heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2014 Jun;11 (2): 134-8. doi: 10. 1007/s11897-014-0193-9.
Zhu J, et al. (2010) Recombinant human interleukin-1 receptor antagonist protects mice against acute doxorubicin-induced cardiotoxicity. Eur J Pharmacol. 643: 247-53. doi: 10. 1016/j. ejphar. 2010. 06. 024.
Chien KR. Herceptin and the heart—a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med. 2006 Feb 23; 354 (8): 789-90. DOI: 10. 1056/NEJMp058315
Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet. 2007;370: 2011-2019. DOI: http: //dx. doi. org/10. 1016/S0140-6736 (07) 61865-0
Cardinale, D. and Sandri, M. T. Role of biomarkers in chemotherapy-induced cardiotoxicity. Prog Cardiovasc Dis. 2010; 53: 121–129. doi: 10. 1016/j. pcad. 2010. 04. 002
Gertz M. A. Troponin in hematologic oncology. Leuk Lymphoma. 2008 Feb;49 (2): 194-203. Doi: 10. 1080/10428190701813026.
de Geus-Oei LF, Mavinkurve-Groothuis AM, Bellersen L, Gotthardt M, Oyen WJ, Kapusta L, van Laarhoven HW. Scintigraphic techniques for early detection of cancer treatment-induced cardiotoxicity. J Nucl Med. 2011 Apr; 52 (4): 560-71. doi: 10. 2967/jnumed. 110. 082784
Iarussi D, Indolfi P, Casale F, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children with cancer: strategies for prevention and management. Paediatr Drugs. 2005;7: 67-76. http: //dx. doi. org/10. 2165/00148581-200507020-00001
Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, et al: Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: The Dana-Farber 91-01 acute lymphoblastic leukemia protocol. J Clin Oncol 20: 1677-1682, 2002. doi: 10. 1200/JCO. 20. 6. 1677
Lopez M. Dexrazoxane. Current status and prospectives of cardiotoxicity of chemotherapy. Clin Ter. 1999 Jan-Feb;150 (1): 37-49.
D. Cardinale, A. Colombo, M. T. Sandri, et al. Prevention of high-risk chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation, 114 (2006), pp. 2474–2481. doi: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 106. 635144
2010 Nov; 85 (11): 894-6. doi: 10. 1002/ajh. 21840.
Sayed-Ahmed M. M. Role of carnitine in cancer chemotherapy-induced multiple organ toxicity. Saudi Pharm J. 2010 Oct;18 (4): 195-206. doi: 10. 1016/j. jsps. 2010. 07. 008. Epub 2010 Aug 5.
Тdoi: 10. 1016/j. taap. 2010. 12. 012.
Daosukho C, Chen Y, Noel T, et al. Phenylbutyrate, a histone deacetylase inhibitor, protects against Adriamycin-induced cardiac injury. Free Radic Biol Med. 2007;42: 1818-1825. doi: 10. 1016/j. freeradbiomed. 2007. 03. 007
Ikegami E, Fukazawa R, Kanbe M, et al. Edaravone, a potent free radical scavenger, prevents anthracycline-induced myocardial cell death. Circ J. 2007;71: 1815-1820. http: //doi. org/10. 1253/circj. 71. 1815
Bruynzeel AM, Niessens HW, Bronzwaer JG, et al. The effect of monohydroxyethylrutoside on doxorubicin-induced cardiotoxicity in patients treated for metastatic cancer in a phase II study. Br J Cancer. 2007;97: 1084-1089. doi: 10. 1038/sj. bjc. 6603994
Статья добавлена 13 июля 2015 г.