Тербинафин или итраконазол что безопаснее
Тербинафин или итраконазол что безопаснее
Кафедра кожных болезней и косметологии ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва
Распространенность грибковых инфекций в мире увеличивается с каждым годом,
несмотря на большое количество информации об этих заболеваниях и наличии широкого спектра различных лекарственных препаратов для их лечения. Наиболее часто микозы и онихомикозы встречаются в старших возрастных группах. По данным зарубежных исследователей, онихомикозом страдают от 2,0 до 18,5 % от общего числа жителей планеты, а в возрастной группе 70 лет и старше
этим недугом поражено 50 % населения [1–3]. Грибковые инфекции стоп в Европе регистрируются у трети всего населения [4, 5].
По данным ряда авторов, 28 % больных микозами стоп заразились в общественных местах. Примерно столько же обследованных (22–28 %) обратили внимание на наличие больных микозами стоп в своем ближайшем окружении: как правило, это были старшие члены семьи [6–8]. По нашим данным,
полученным при детальном опросе пациентов и осмотре родственников, онихомикоз выявлялся в семьях у 55 % больных, что является огромной социальной проблемой. Как правило, источником заражения в семьях являются старшие родственники (в 31 % случаев), которые зачастую не имеют
возможности или желания лечиться от грибковой инфекции или не знают о ее наличии [9].
По сведениям разных исследователей и нашим данным, средняя длительность онихомикоза составляет
9 лет – это очень много, особенно если учесть, что это инфекционное заболевание, поддающееся терапии.
Важной причиной столь длительного существования онихомикоза является недостаточная осведомленность населения об этом заболевании. Многие, страдающие микозом, не подозревают о грибковой природе болезни, причем пациенты с различными ониходистрофиями самостоятельно начинают лечение от грибковой инфекции самыми разными способами, в т. ч. народными средствами, которые не дают желаемого эффекта [10, 11].
В связи с этим перед врачом стоит задача выбора высокоэффективного системного антимикотика с широким спектром противогрибковой активности и минимальным риском развития побочных эффектов. Этим требованиям отвечает тербинафин, обладающий высокой активностью в отношении дерматофитов, а также некоторых видов дрожжеподобных и плесневых грибов, характеризующийся
хорошей переносимостью и безопасностью [12].
К важным преимуществам препарата относятся его высокая специфичность и избирательность действия именно на грибковые клетки, т. к. скваленовая эпоксидаза грибов в 10 тыс. раз чувствительнее к тербинафину, чем аналогичный фермент человека. Тербинафин хорошо переносится как при приеме внутрь, так и при наружном использовании. Высокая терапевтическая эффективность антимикотика сочетается с высокой безопасностью, т. к. он имеет наименьшую минимальную подавляющую концентрацию в отношении дерматофитов (0,001 мг/л) по сравнению с системными антимикотиками азольной группы (0,01–0,1 мг/л). Необходимо отметить то обстоятельство, что тербинафин не действует на систему цитохрома Р450 и не оказывает влияния на метаболизм лекарственных препаратов. Побочные эффекты, как правило, незначительны и носят
транзиторный характер. Тербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, через 2 часа после приема абсорбируется более 70 % препарата.
Выраженная липофильность тербинафина обеспечивает его накопление в богатых кератином и липидами тканях – в дерме, эпидермисе, ногтях и волосах. Через 2 недели после начала лечения концентрация препарата в роговом слое значительно превышает терапевтические значения и длительно сохраняется на высоком уровне после прекращения приема. В ногтевые пластинки тербинафин проникает медленнее, но терапевтическая концентрация сохраняется в них в течение 36–48 недель.
Эффективность тербинафина при назначении его в дозе 250 мг в течение 6–8 недель при онихомикозе кистей составляла 92,6–94,0 %, онихомикоз стоп излечивался за 9–12 недель. Необходимо помнить, что микологическое излечение наступает раньше, чем клиническое, для полного восстановления ногтевых пластинок кистей необходимо около 6, стоп – 12–18 месяцев, особенно при тотальном поражении [7].
По данным разных авторов, микологическое излечение непосредственно по окончании приема препарата отмечается у 80 % больных, достигая 94 % через 6 месяцев [13, 14].
Отечественными микологами была разработана оригинальная схема применения тербинафина. В первый месяц препарат назначается в дозе 250 мг/сут, во 2-й и 3-й – в той же дозе через день, а во все последующие месяцы до отрастания здоровых ногтей – по 250 мг 1 раз в неделю. Прием тербинафина по этой методике сопоставим по эффективности с традиционной схемой применения, но лучше переносится [15].
Тербинафин достаточно редко (в 5,0–10,4 % случаях) вызывает побочные эффекты. Чаще всего пациентов беспокоят нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспепсии, тошноты, болей. Транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось всего у 3,3 % больных, в то время как при приеме итраконазола частота печеночных нарушений встречалась
в 2, а при приеме кетоконазола – в 57 раз чаще. Препарат не обладает эмбриотоксичностью, тератогенными и мутагенными эффектами [16].
Важным условием системной терапии является хорошая переносимость и относительно невысокая стоимость используемого лекарственного средства. Всем необходимым требованиям с точки зрения эффективности и безопасности отвечает препарат тербинафина Экзифин, выпускаемый компанией Dr. Reddy`s Laboratories, который был зарегистрирован в России в 2000 г. При появлении нового лекарственного средства, являющегося аналогом уже существующего, как правило, встает вопрос о его качестве. Многочисленные исследования, проведенные разными авторами, продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость Экзифина.
Так, отечественными исследователями было проведено изучение клинической эффективности и безопасности применения Экзифина для лечения онихомикоза кистей и стоп. Под наблюдением находились 11 больных с онихомикозом в возрасте от 18 до 50 лет, из них 10 мужчин и 1 женщина. У 6 больных были поражены ногтевые пластинки и гладкая кожа стоп, у 5 – ногтевые пластинки кистей
и стоп. Препарат назначался внутрь в дозе 250 мг/сут непосредственно перед завтраком. Продолжительность лечения составляла от 30 дней до 3 месяцев. У большинства пациентов на четвертой-пятой неделе приема Экзифина наблюдалось исчезновение или значительное уменьшение
интенсивности и распространенности кожных проявлений (гиперкератоза, шелушения), а также прекращение зуда. Через 2 месяца после начала приема препарата у 6 больных с поражением кистей и стоп отмечено восстановление ногтевых пластинок на кистях на 50 %, на стопах – на 30 %. Полное клиническое излечение наступило через 3 месяца [17].
И.В. Куценко была проведена оценка эффективности Экзифина при лечении 63 больных онихомикозом
в возрасте от 4 до 73 лет. Показаны положительный клинический эффект и хорошая переносимость препарата у пациентов во всех возрастных группах [18].
Аналогичные результаты получены Е.В. Файзуллиной и Н.И. Глушко при терапии 15 больных онихомикозом. Длительность лечения у 13 пациентов составила 12 недель, у 2 пожилых больных – 18 недель. Микологическое излечение достигалось в 100 % случаев [19].
Было проведено проспективное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности непрерывного лечения тербинафином по сравнению с пульсерапией итраконазолом больных онихомикозом стоп. Частота клинического и микологического излечения была достоверно выше при применении тербинафина, составив через 72 недели 75,7 и 80,8 % в группах, получавших тербинафин в течение 12 и 16 недель, соответственно против 38,3 и 49,1 % в группах, принимавших итраконазол [20].
Безусловным достоинством тербинафина по сравнению с итраконазолом является то обстоятельство, что он не ингибируют метаболическую систему, поэтому может применяться вместе со многими лекарственными препаратами, которые не совместимы с азолами. Это очень важный аспект, поскольку онихомикоз часто встречается у пожилых пациентов с большим числом сопутствующих заболеваний
[21, 22].
Экзифин (тербинафин) можно также применять больным хроническими диффузными заболеваниями
печени, он не обладает иммунносупрессивным действием, эффективен при лечении пациентов с иммуно-супрессивными состояниями, ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов и т. д. [23].
Немаловажное значение имеет и экономический фактор. Далеко не все пациенты могут позволить себе лечение оригинальными, довольно дорогостоящими системными противогрибковыми средствами,
поэтому Экзифин, который находится в среднем ценовом диапазоне, может быть рекомендован многим
больным.
Литература
1. Мальколм Б. Эпидермофития стоп //Лечащий врач 1998. № 6.
2. Baran R. Onychomycosis: the current approach to diagnosis and therapy. London: Malden MA, 1999.
3. Faergemann J, Baran R. Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of onychomycosis. Br J Dermatol 2003;149(65):1–4.
4. Schmid-Wendtner MH, Korting H. Topical terbinafine. Reduction of duration of therapy for tinea pedis. Hautarzt 2008;59(12):986–91.
5. Stock I. Antimycotic therapy of Tinea pedis and other foot mycoses. Med Monatsschr Pharm 2008;31(7):247–56.
6. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Проект “Горячая линия”: итоги и результаты // Успехи медицинской микологии 2003. Т. 2. С. 153–54.
7. Белоусова Т.А., Горячкина М.В. Терапевтические возможности системной фармакотерапии дерматомикозов // РМЖ 2004. № 5. С. 316.
8. Svejgaard EL, Nilsson J. Onychomycosis in Denmark: prevalence of fungal nail infection in general practice. Mycoses 2004;47(3–4):131–35.
9. Васенова В.Ю. Иммунопатогенез, морфофункциональная характеристика, клиника, комплексная терапия и профилактика онихомикозов. Дисс. докт. мед. наук. М., 2008.
10. Cribier BJ, Paul C. Long-term efficacy of antifungals in toenail onychomycosis: a critical review. Br J Dermatol 2001:145(3):446–52.
11. Nandedkar-Thomas MA, Scher RK. An update on disorders of the nails. J Am Acad Dermatol 2005;52(5):877–87.
12. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. “Медицина для всех”. 2003.
13. Потекаев Н.С. Программа лечения онихомикоза у взрослых // РМЖ 2005. Т. 13. № 5. С. 249–50.
14. Gill D, Marks R. A review of the epidemiology and treatment of tinea unguinum in the community. Austral J Dermatol 1999;40(1):6–13.
15. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н., Рукавишникова В.М. Ламизил 10 лет в России. М., 2003.
16. Ryder NS. Activity of terbinafine against serious fungal hathogtns. Satellite Symp. in V ECMM, Dresden. 1999.
17. Елоев М.С., Гладько В.В., Комаристов И.А., Трушкин А.И. Опыт применения Экзифина для лечения онихомикоза стоп // Consilium medicum 2001. Т. 3. № 4.
18. Куценко И.В. Онихомикоз // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология 2002. № 1–2(5). С. 45–50.
19. Файзуллина Е.В., Глушко Н. И. Лечение онихомикоза экзифином // Успехи медицинской микологии 2003. Т. 2.С. 42–43.
20. Evans EG, Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail onychomycosis. Br Med J 1999;318:1031–35.
21. Новоселов В.С., Новоселов А.В. Стопы: грибковые заболевания, взгляд клинициста // Медицинский вестник 2006. № 23–24.С. 16–17.
22. Халдин А.А., Новоселов В.С., Новоселов А.В. Онихомикозы: проблемы терапии и пути их решения // РМЖ 2008. № 8. С. 556–61.
23. Roberts DT. The clinical efficacy of terbinafine in the treatment of fungal infections of the nails. Rev Contemporary Pharmacotherapy 1997;8:299–312.
Содержание
Дерматология в России
Зарегистрируйтесь!
Если Вы врач, то после регистрации на сайте Вы получите доступ к специальной информации.
Если Вы уже зарегистрированы, введите имя и пароль (форма в верхнем правом углу или здесь).
Онихомикоз. Лечение. Профилактика рецидивов
Онихомикоз. Лечение. Профилактика рецидивов
Онихомикоз является инфекционным заболеванием ногтей, вызываемым грибами-дерматофитами, плесневыми грибами и дрожжевыми грибами. Является наиболее распространенным заболеванием ногтей. Онихомикоз является важной проблемой, так как он сопровождается локальной болезненностью, парестезиями, ограничивает повседневную активность пациентов, нарушает социальное взаимодействие. Эпидемиология, факторы риска, клиническая картина и диагностика онихомикоза были обсуждены в первой части данного обзора.
Во второй части обзора будет рассматриваться лечение онихомикоза, прогностические факторы и ответ на терапию, дана краткая характеристика лекарственных препаратов, одобренных US Food and Drug Administration и применяемых off-label. Помимо этого, будут обсуждаться подходы к профилактике заболевания.
Обзор методов лечения онихомикоза
Целью терапии онихомикоза является элиминация инфекционного агента, а также восстановление ногтевой пластинки. Пациента необходимо информировать, что процесс отрастания здорового ногтя занимает достаточно продолжительное время — от 2 до 3 мм в месяц для пальцев рук и от 1 до 2 мм в месяц для пальцев ног. По рекомендациям FDA, для одобрения препарата требуется достижение конечной точки терапии: клиническое выздоровление, отрицательные результаты лабораторного обследования — микроскопии и культурального исследования.
В клинических исследованиях препаратов оцениваются такие показатели как микологическое выздоровление, клиническое выздоровление, полное выздоровление.
Пациент должен быть проинформирован о том, что клиническое выздоровление может быть не достигнуто в случае тяжелого онихомикоза, вторичного инфицирования ногтевой пластины, иммуносупрессии, предшествующей травмы с необратимым повреждением матрикса/ногтевого ложа.
Важно отметить, что терапия онихомикоза требует индивидуального подхода в зависимости от степени вовлечения ногтя, инфекционного агента, сопутствующих заболеваний, приема других лекарственных препаратов, стоимости лечения и предпочтений пациента.
Прогноз. Ответ на лечение
Ответ на терапию зависит от особенностей пациента, степени изменения ногтевых пластин, характеристик инфекционного агента.
Влияние на результат терапии оказывают такие факторы, как индивидуальные особенности пациента, коморбидные заболевания, степень поражения ногтевых пластин, характеристика патогенных микроорганизмов.
Пациенты старшего возраста хуже отвечают на лечение. К возможным причинам относят более медленный рост ногтей, недостаточность микроциркуляции, более частое инфицирование плесневыми грибами-недерматофитами, а также микст-инфекцию. Для пациентов с сахарным диабетом характерно более медленное излечение, высокая частота рецидивов.
К другим отрицательным прогностическим факторам относят подногтевой гиперкератоз более 2 мм в высоту, вовлечение матрикса ногтя, поражение более 50% площади ногтевой пластины, синдром «две ноги, одна рука».(рис 1А-С). Помимо этого, онихомикоз, вызванный микст-инфекцией, дрожжевыми грибами, плесневыми грибами отличается устойчивостью к противогрибковой терапии.
В качестве метода объективной оценки распространенности дистально-латерального онихомикоза в США предложен индекс Onychomycosis Severity Index, позволяющий отнести заболевание к легкой, средней либо тяжелой степени тяжести. Индекс обладает прогностической значимостью. (прим. ред.: расчетная формула данного индекса содержит математические и логические ошибки).
Системная терапия, одобренная FDA
Ключевые положения
Для лечения микоза в США одобрены пероральный тербинафин и итраконазол.
Учитывая более высокую эффективность терапии и меньшую частоту лекарственных взаимодействий, тербинафин является более предпочтительным препаратом.
В лечении онихомикоза часто применяются системные препараты. Это обусловлено их более низкой стоимостью, высокой эффективностью, удобством применения. К одобренным FDA препаратам относятся тербинафин и итраконазол, флуконазол применяется off-label.
Гризеофульвин назначается редко, так как требуется проведение длительного курса лечения, при более низкой эффективности лечения. Также, риск развития побочных эффектов при приеме гризеофульвина является более высоким.
Тербинафин
К наиболее частым побочным эффектам терапии относят головную боль, нарушения со стороны ЖКТ, появление высыпаний на коже. Перечисленные выше побочные эффекты редко приводят к отмене препарата. В редких случаях возникают изменения показателей печеночных ферментов, а также изменения вкусовых ощущений. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Препарат относится к категории В у беременных, попадает в грудное молоко.
Данных о наличии эмбриотоксичности у человека недостаточно, поэтому рекомендуется отложить начало приема препарата до родов и окончания кормления грудью. Клиренс тербинафина снижен у пациентов с нарушениями функции почек и печени. Данные о лекарственном взаимодействии препарата ограничены. Известно, что тербинафин ингибирует энзим CYP450 2D6.
Так как в редких случаях возможно возникновение повреждения печени в результате идиосинкразии, FDA рекомендует оценивать уровень трансаминаз сыворотки до начала терапии тербинафином, однако, четких рекомендаций по стандартам лабораторного мониторинга в период лечения препаратом отсутствуют. Таким образом, решение о назначении лабораторного обследования пациента принимается в индивидуальном порядке, по усмотрению лечащего врача.
Итраконазол. Итраконазол относится к группе триазолов, механизм действия препарата основан на ингибировании ланостерол 14а-деметилазы. Препарат обладает более широким спектром действия по сравнению с тербинафином, эффективен в отношении грибов-дерматофитов, плесневых грибов и грибов рода Candida. Препарат одобрен FDA для лечения онихомикоза кистей и стоп, вызванного грибами-дерматофитами.
Рекомендуемые режимы терапии — прием 200 мг в день в течение 12 недель для пальцев стоп и пульс-терапия (прием 200 мг препарата 2 раза в день в течение недели, повторный курс — через 3 недели) для пальцев кистей.
По данным литературы, полное излечение и микологическое выздоровление составляет 47% и 61% для пальцев кистей, 14% и 54% для пальцев стоп.
К наиболее частым побочным эффектам относят головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, диарею, боль в животе, повышение уровня триглицеридов, а также трансаминаз. Максимальная биодоступность препарата наблюдается при приеме во время еды, снижается на фоне повышенной кислотности желудочного сока. К редким побочным эффектам относят повреждение печени и периферическую нейропатию. Спектр лекарственных взаимодействий препарата достаточно широк, так как итраконазол является ингибитором CYP3A4. Прием итраконазола противопоказан при дисфункции желудочков, ХСН.
Препарат относится к категории С у беременных, необходимо избегать приема во время беременности и за 2 месяца до планируемой беременности. Итраконазол секретируется в грудное молоко, поэтому начало терапии следует отложить до окончания периода грудного вскармливания. По данным последнего обзора Cochrane Review, тербинафин является более эффективным препаратом для лечения онихомикоза по сравнению с азолами, при этом разницы в спектре побочных эффектов и вероятности рецидива нет.
Системные препараты, применяемые Off-label
Ключевые положения
Флуконазол является альтернативным системным препаратом для лечения онихомикоза с достаточно широким спектром действия.
Тербинафин может применяться в виде пульс-терапии, при этом эффективность не отличается от таковой при обычном режиме дозирования
В качестве первой линии терапии онихомикоза у детей применяется тербинафин и итраконазол.
В двойном слепом рандомизированном исследовании ( с участием 362 пациентов) полное излечение онихомикоза в зависимости от дозы препарата составляло 37%, 46% и 48% (для 150 мг, 300 мг и 450 мг соответственно). Пациенты получали препарат 1 раз в неделю. Рецидивы спустя 6 месяцев после завершения терапии возникли у 4% пациентов.
Рекомендуемая доза флуконазола — 150 мг в неделю до полного отрастания ногтевой пластины (6-9 месяцев для пальцев кистей, 12-18 месяцев для пальцев стоп). Такая продолжительность терапии обусловлена коротким периодом сохранения препарата в терапевтической концентрации в пределах ногтевой пластины.
К наиболее частым побочным эффектам терапии относят головную боль, тошноту, медикаментозную токсикодермию, боль в животе, повышение уровня трансаминаз. Печеночная недостаточность развивается редко, чаще у иммунокомпрометированных пациентов. Следует обратить внимание на возможные лекарственные взаимодействия, так как препарат является ингибитором CYP2C9 и CYP3A4. Препарат относится к категории D у беременных, так как в литературе описаны случаи возникновения аномалий плода у беременных, принимавших флуконазол. Препарат секретируется в грудное молоко, поэтому начало лечения должно быть отложено до окончания периода грудного вскармливания.
Пульс-терапия тербинафином. Пульс-терапия тербинафином не одобрена FDA для лечения онихомикоза, однако, такая схема лечения изучалась в клинических исследованиях. К преимуществам данной схемы лечения относится более низкая стоимость терапии и снижение вероятности развития побочных эффектов. По данным литературы, эффективность пульс-терапии не уступает традиционной схеме лечения.
К одной из изученных методик относится следующая — назначение тербинафина в дозе 250 мг/сутки в течение 4 недель, затем — перерыв на 4 недели и проведение повторного курса терапии (прием препарата в течение 4 недель в дозе 250 мг/сутки). По данным литературы, эффективность данного режима сопоставима с традиционной схемой терапии (прием тербинафина в дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель).
«Booster therapy». «Booster therapy» или дополнительная терапия — это назначение лечения после завершенного полного курса противогрибковой терапии. Такая схема применяется в ряде случаев у пациентов с медленно растущими ногтевыми пластинками, при толщине ногтя, превышающей 2 мм, поражении латерального края ногтя, вовлечении более 75% ногтя в патологический процесс, поражении матрикса ногтя, у иммунокомпрометированных пациентов.
Дополнительная доза представлена еще одним курсом тербинафина или итраконазола длиной 4 недели, который проводится спустя 6-9 месяцев после начала основного лечения. Данные временные рамки являются оптимальным «окном», по данным фармакокинетики.
Системная терапия микоза у детей. На сегодняшний день ни один из препаратов, предназаначенных для системной терапии онихомикоза, не одобрен FDA для применения в педиатрической практике. Тем не менее, врачи часто используют пероральный тербинафин, итраконазол и флуконазол off-label в своей практике. По данным системного обзора, рассматривавшего результаты 26 исследований (5 клинических исследований), системное лечение онихомикоза у детей (тербинафин, итраконазол, флуконазол, гризеофульвин) привело к полному излечению в 70,8% случаев, при этом профиль безопасности был достаточно приемлимым.
Несмотря на то, что в США не существует клинических рекомендаций по назначению системной терапии онихомикоза у детей, Британская ассоциация дерматологов рассматривает тербинафин либо итраконазол в качестве первой линии терапии. Флуконазол является второй линией терапии при наличии противопоказаний либо плохой переносимости препаратов первой линии. Гризеофульвин также относят ко второй линии терапии из-за продолжительности лечения и сравнительно низкой эффективности.
Топическая терапия, одобренная FDA
Ключевые положения
Лак Циклопирокс 8% одобрен FDA для лечения онихомикоза кистей и стоп у взрослых. Есть данные о применении препарата у детей о ff-label.
К новым препаратам, одобренным FDA для лечения онихомикоза стоп, относятся раствор Эфиконазол 10% и раствор Таваборол 5%.
В 1999 году циклопирокс в форме лака 8% был одобрен FDA для лечения умеренного — среднетяжелого онихомикоза кистей и стоп без вовлечения лунулы у иммунокомпетентных взрослых (вызванного Trichophyton rubrum). Для повышения эффективности терапии рекомендуется еженедельное обрезание ногтей, а также проведение медицинского педикюра 1 раз в месяц.
Микологическое излечение ногтей стоп составляет от 29% до 36%, полное излечение — от 5,5% до 8,5%. Так как данных о безопасности применения препарата во время беременности недостаточно — нет данных о его эмбриотоксичности, а также возможности секреции с грудным молоком, препарат относится к категории В. Лечение онихомикоза в таких случаях следует отложить до окончания периода лактации. Побочные эффекты препарата являются местными и включают жжение, околоногтевую эритему, реакции в месте нанесения препарата.
Эфинаконазол. По химической структуре является триазолом, ингибирует ланостерол 14а-деметилазу. Препарат активен в отношении грибов-дерматофитов, грибов-недерматофитов, грибов рода Candida spp. Раствор Эфиконазол 10% был одобрен FDA в июне 2014 года для лечения онихомикоза стоп, вызванного T rubrum и Trichophyton mentagrophytes, при этом уровень микологического излечения составил от 53,4% до 55,2%, а уровень полного излечения составил от 15,2% до 17,8%. В исследованиях было показано, что эфиконазол способен проникать сквозь ногтевую пластину, даже покрытую лаком для ногтей.
Препарат относится к категории С у беременных, так как была обнаружена его эмбриотоксичность в исследованиях на крысах. Требуется избегать назначения эфиконазола беременным женщинам. Данных о выделении препарата с грудным молоком недостаточно, однако, при подкожном введении крысам препарат был обнаружен в молоке, поэтому назначение эфиконазола в период лактации не рекомендуется.
К побочным эффектам препарата относится развитие местных реакций, риск врастания ногтевой пластины.
Уровень микологического излечения составил 31,1% и 35,9% соответственно, а уровень полного излечения составил 6,5% и 9,1%. Таваборол не повреждает покрытие ногтя. Была доказана способность препарата проникать сквозь лак и подавлять рост T rubrum на моделях ex vivo, однако, данных о применении препарата у пациентов с онихомикозом недостаточно. Препарат относится к категории С для беременных. Данных об эмбриотоксичности препарата, а также возможности секреции с грудным молоком недостаточно. К наиболее распространенным побочным эффектам относят локальные реакции — эритема, шелушение, контактный дерматит.
Топическое лечение онихомикоза у детей
В теории, топическая терапия у детей является более эффективной в связи с тонкостью ногтевой пластины и легкостью проникновения действующего вещества сквозь нее. Однако, топические препараты для лечения онихомикоза одобрены FDA только для лечения взрослых, данные по применению препаратов у детей ограничены. Тем не менее, препараты применяются в педиатрической практике off-label при вовлечении менее 50% ногтевой пластинки, интактном матриксе ногтя, наличии противопоказаний к проведению системной противогрибковой терапии.
В рандомизорованном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность применения лака циклопирокс для лечения онихомикоза у детей в возрасте от 2 до 16 лет. В исследовании принимало участие 540 пациентов, у 77% было достигнуто микологическое излечение на неделе 32. Для повышения эффективности терапии можно использовать комбинацию системного и топического препарата.
В систематическом обзоре 26 исследований было обнаружено, что эффективность комбинированной терапии значительно превышает эффективность монотерапии системным антимикотиком. (процент полного излечения при применении комбинированной терапии — 80,8%, монотерапии системным антимикотиком — 70,8%). Данных об эффективности эфиконазола или таваборола у детей недостаточно, однако, согласно данным, полученным при применении препаратов у взрослых пациентов, ожидается более высокая эффективность эфиконазола и таваборола по сравнению с циклопироксом. Важным условием успешного проведения лечения онихомикоза топическими препаратами является продолжительность терапии, которая составляет до 48 недель (при онихомикозе стоп), что не всегда соблюдается у маленьких пациентов.
Лазерное лечение
Ключевые положения
Лазерное лечение онихомикоза одобрено FDA в качестве временного очищения ногтевой пластинки у пациентов с онихомикозом, а не для лечения онихомикоза.
Так как уровень излечения онихомикоза при применении лазерных технологий ниже, чем при применении топических или системных антимикотиков, данная методика не рекомендуется в качестве первой линии терапии онихомикоза.
Аппаратные методики представляются привлекательной терапевтической опцией лечения онихомикоза ввиду отсутствия побочных эффектов, присущих системной терапии,а также более высокой комплаентностью (по сравнению с топической терапией). Важно отметить, что существуют определенные особенности в одобрении аппаратных методик для лечения онихомикоза, так как FDA не рассматривает эти процедуры как средство лечения онихомикоза. В то время как лекарственные препараты приводят к микологическому и полному излечению, аппаратные методики применяются лишь с целью коррекции косметического дефекта.
Максимальная эффективность достигается в том случае, если продолжительность импульса короче, чем время термальной релаксации таргетного хромофора. Пенетрация сквозь ногтевую пластину и поражение гриба осуществляется при длине волны от 750 до 1300 нм. Для лечения онихомикоза применяются Nd:YAG лазер, диодный лазер и фракционный СО2 лазер с различной степенью эффективности. Сложность в сопоставлении результатов клинческих исследований аппаратных методик, топической и системной терапии заключается в наличии различных контрольных точек и целей терапии.
В последнем обзоре сравнивались результаты терапии онихомикоза при помощи лазера с результатами применения системной и топической противогрибковой терапии. В обзоре рассматривались результаты 21 исследования. Частота микологического излечения при применении лазерных технологий была значительно ниже (11%) по сравнению с топической и системной терапией, одобренной FDA (29 — 61%). Помимо эффективности, важным параметром, характеризующим ценность метода лечения, является его продолжительность.
Средняя продолжительность лазерного лечения онихомикоза составляет 19 месяцев. Важно отметить, что расходы на лазерную терапию не покрываются страховкой, а стоимость одного сеанса составляет в среднем от 400 до 1200 долларов США. Помимо этого, пациенты часто испытывают болезненность и дискомфорт во время проведения процедуры. Таким образом, лазерное лечение онихомикоза не рекомендуется в качестве первой линии терапии онихомикоза.
Перспективные направления терапии
Ключевые положения
Фотодинамическая терапия и терапия плазмой исследуются в качестве новых методов терапии онихомикоза, однако, для оценки эффективности и удобности применения в практике требуются крупные рандомизированные контролируемые исследования.
Фотодинамическая терапия. ФДТ является неинвазивной методикой, комбинирующей воздействие светового излучения с применением фотосенсибилизаторов. Метод одобрен FDA для лечения актинического кератоза, а также используется для лечения онихомикоза off-label. Нанесенный топически фотосенсибилизатор активируется под действием лазерного излучения либо видимого света, что приводит к образованию реактивныхх форм кислорода и свободных радикалов с антимикробной активностью.
При исследованиях i n vitro была обнаружена фунгицидная активность ФДТ (метиленовый синий, свет с длиной волны 625 нм) в отношении T rubrum. Было проведено 2 клинических исследования эффективности фотодинамической терапии в лечении онихомикоза. В литературе также описан ряд клинических наблюдений. В одном из исследований (число участвовавших пациентов = 30) клиническое выздоровление наблюдалось у 36,6% пациентов на 18 месяце терапии.
К основным недостаткам метода относится необходимость проведения подготовки к лечению — удаления ногтевой пластины либо ее истончение мочевиной, необходимость проведения курса процедур, болезненность. Для оценки истинной эффективности фотодинамической терапии требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований.
Терапия «холодной» плазмой ( Plasma therapy )
Проводятся исследования возможности применения холодной плазмы в терапии онихомикоза. (рис 2А) Плазма создается в атмосферном воздухе под действием импульсов сильного электрического поля, ионизирующего молекулы воздуха, что приводит к образованию озона, гидроксильных радикалов, оксида азота, обладающих противогрибковыми свойствами. Горячая плазма вызывает значительный перегрев тканей, что сопровождается выраженной болезненностью, повреждает ногтевую пластину. Однако, холодная плазма не сопровождается такими эффектами.
При исследованиях in vitro была обнаружена способность холодной плазмы подавлять рост T rubrum. Результаты были подтверждены при лечении инфицированной ногтевой пластины человека.
Применение холодной плазмы изучалось в пилотном исследовании с участием 19 человек с онихомикозом стоп. При этом, клиническое выздоровление было достигнуто в 53,8% случаев, а микологическое выздоровление — в 15,4% случаев. Для подтверждения многообещающих предварительных данных требуютяс дополнительные исследования.
Другие варианты терапии
Препарат сравнивался с тербинафином — прием в дозе 250 мг в сутки в течение 12 недель, достигнутый уровень выздоровления составил 37%, что признано статистически не значимым. VT-1161, пероральный тетразол, обладает противогрибковой активностью в отношении T rubrum и T mentagrophyte s in vitro. При этом, возможные лекарственные взаимодействия ограничены препаратами, влияющими на CYP51. На сегодняшний день завершена фаза II двойного слепого исследования эффективности препарата у пациентов с онихомикозом стоп.
ME1111 — топический противогрибковый препарат, в основе действия которого лежит подавление сукцинат-дегидрогеназы T rubrum и T mentagrophyte s. На сегодняшний день завершена фаза II двойного слепого исследования эффективности препарата у пациентов с онихомикозом стоп.
Изучается эффективность лазерного, ультразвокового лечения, а также ионофотофереза в качестве методов, способствующих таргетной доставке противогрибкового препарата. Выполнение мелких отверстий в ногтевой пластине также способствует более полному проникновению лекарственного препарата в ногтевую пластинку и повышает эффективность терапии.
Предупреждение рецидива
Частота повторного поражения ногтевой пластинки после успешного излечения онихомикоза составляет от 20 до 25%. В основе этого может лежать рецидив — возникновение реинфекции после неполной эрадикации возбудителя, либо реинфекция — новое заражение после полного излечения. При ретроспективном исследовании пациентов, получавших курс лечения тербинафином по поводу онихомикоза стоп, было обнаружено значительное снижение частоты рецидивов онихомикоза у пациентов, использовавших топические противогрибковые препараты в качестве профилактики.
Оптимальная продолжительность профилактики не установлена, некоторым пациентам требуется пожизненное применение топических противогрибковых препаратов.
Таким образом, лечение онихомикоза включает в себя широкий спектр методик терапии, в том числе системные и топические противогрибковые препараты, а также инструментальные методы. В то время как целью терапии онихомикоза при применении лекарственных препаратов, является микологическое и клиническое излечение, применение аппаратных методик руководствуется эстетическими соображениями.
Наблюдается стремительное развитие терапии онихомикоза, появление новых лекарственных препаратов и аппаратных методов. Для изучения эффективности и разработки оптимальных клинических рекомендаций требуются дополнительные клинические исследования.