Тиболон что это такое
Для кого тиболон?
Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладаюшие тканеселективным сродством к эстро
Tibolon is synthetic steroid, tissue-selective regulator of estrogenic activity. In the human organism, it is metabolized into three isomers: 3alfa-gidroksitibolon, 3beta-gidroksitibolon and 4 delta-metabolite, which have tissue-selective affinity for the estrogenic receptors.
Изменение демографической структуры общества в последние десятилетия привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Более трети своей жизни современная женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ с каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период постменопаузы (к 2030 г. их количество достигнет 1,2 млрд человек). Менопауза, не являясь заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, а в последующем — возможные урогенитальные расстройства, повышение риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин пери- и постменопаузального периода.
Новым этапом в развитии менопаузальной гормональной терапии (МГТ) стали данные о возможности эффективного использования особых групп препаратов как альтернативы традиционной эстрадиолсодержащей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1]. Одним из таких препаратов является тиболон, относящийся к категории G3H — другие половые гормоны и препараты, применяющиеся для лечения менопаузальных нарушений. Тиболон — синтетический стероид, тканеселективный регулятор эстрогенной активности. В организме человека он метаболизируется в три изомера: 3 альфа-гидрокситиболон, 3 бета-гидрокситиболон и 4 дельта-метаболит, обладающие тканеселективным сродством к эстрогенным рецепторам. Гидроксиметаболиты циркулируют в плазме крови в связанном неактивном состоянии в виде сульфатированных форм. Попадая в ткани-мишени (кости, центральная нервная система, мочеполовые органы, сердечно-сосудистая система), метаболиты тиболона реактивируются под воздействием сульфатазы, что обеспечивает их эстрогеноподобный эффект. В молочной железе и эндометрии 4 дельта-изомер блокирует сульфатазу, препятствуя формированию активных метаболитов, способных взаимодействовать с эстрогенными рецепторами. Этот изомер обладает также гестагенными и слабыми андрогенными свойствами. В результате достигаются благоприятные эстрогенные эффекты в центральной нервной системе, костях и мочеполовом тракте при отсутствии нежелательных влияний в эндометрии и молочных железах.
Тиболон появился на фармацевтическом рынке с 1988 г. Зарегистрирован в 89 странах для лечения климактерического синдрома, в 45 странах — для профилактики остеопороза. В РФ зарегистрирован препарат Ледибон — тиболон 2,5 мг, который применяется один раз в сутки, желательно в одно и то же время. Показания к применению: лечение симптомов эстрогенной недостаточности у женщин спустя 1 год после последней естественной менструации; профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе, имеющих высокий риск возникновения переломов, и при непереносимости других препаратов, применяемых для профилактики остеопороза. Начало лечения: естественная менопауза — лечение можно начать через 12 месяцев после последней естественной менструации; хирургическая менопауза — лечение начинают немедленно. Пропуск приема таблетки: менее 12 часов — принять немедленно; более 12 часов — пропустить прием таблетки, следующую таблетку принять в обычное время. Общая переносимость: Ледибон хорошо переносится, нет существенного влияния на массу тела.
В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что тиболон позволяет контролировать приливы жара, потливость и другие типичные симптомы, такие как бессонница, головная боль и утомляемость. В плане облегчения климактерических симптомов он оказался настолько же эффективным, как и многочисленные схемы эстроген-прогестагенной комбинированной и только эстрогенной терапии (ЭПТ/ЭТ) [8–10], хотя, возможно, он и характеризуется несколько более медленным началом действия, но может также использоваться в качестве «терапии прикрытия» для облегчения симптомов дефицита эстрогенов у женщин, получающих лечение агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) по поводу миомы матки и эндометриоза [11, 12].
Показано, что тиболон способствует обратному развитию атрофии влагалища (увеличивает кариопикнотический индекс и индекс созревания клеток) и улучшает качество цервикальной слизи [13]. Женщины, получающие лечение тиболоном, отмечают значительное уменьшение сухости во влагалище, выраженности диспареунии и мочевых симптомов.
Эффекты тиболона в отношении циркулирующих андрогенов отличаются от действия стандартных пероральных схем МГТ (ЭПТ/ЭТ). При использовании тиболона уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), снижается, а не увеличивается, в связи с этим концентрация свободного тестостерона повышается, в то время как при стандартной МГТ (ЭПТ/ЭТ) наблюдается ее снижение. Показано, что увеличивается также концентрация дегидроэпиандростеронсульфата (ДЭАС) [14]. Кроме этого, 4 дельта-изомер тиболона также оказывает некоторое андрогенное действие. Эти свойства тиболона способствуют его благоприятному влиянию на сексуальное благополучие, которое заключается в повышении сексуального влечения, возбуждения, стимуляции сексуальных фантазий и повышении увлажненности влагалища [15–17]. В сравнении со стандартными схемами ЭПТ, тиболон в значительно большей степени способствует увеличению частоты коитусов, повышает степень наслаждения и удовлетворенности половым актом [18]. Что касается частоты оргазма и сексуальной чувствительности, то при применении тиболона или комбинации эстрогенов и андрогенов наблюдается более выраженный эффект, нежели при использовании ЭТ или в контрольной группе [19].
Предполагается, что существенное благоприятное воздействие тиболона на уровень настроения обусловлен нормализацией уровня эндорфинов и его андрогенными свойствами [15, 20]. В сравнительном исследовании с использованием ЭПТ тиболон оказался более эффективным в плане уменьшения выраженности расстройств настроения [21]. Кроме того, его эффект может осуществляться синергистически с эффектами психоактивных препаратов, что сопровождается более быстрым достижением улучшения у женщин, страдающих депрессией и психозами. Поскольку применение антидепрессантов часто ассоциируется с сексуальной дисфункцией, влияние тиболона на сексуальность у таких женщин сопровождается дополнительными преимуществами.
В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что тиболон вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и предотвращает потерю костного вещества [23, 24]. Благоприятные эффекты тиболона наблюдались как в шейке бедра, так и в позвоночнике. Эти благоприятные эффекты отмечались при длительном (10-летнем) лечении [25] как в ранней, так и в поздней постменопаузе у женщин с установленным диагнозом остеопороза и у женщин, получавших лечение агонистами ГнРГ [11, 12, 26–28].
Терапия тиболоном значительно реже вызывает болезненность молочных желез и масталгию, нежели ЭПТ; эта причина гораздо реже, чем в случае ЭПТ, приводит к прекращению лечения тиболоном [8, 9, 23, 29]. Женщины с болезненностью молочных желез или масталгией на фоне ЭПТ, по-видимому, могут воспользоваться благоприятным эффектом при переходе на тиболон [30].
Тиболон не вызывает увеличения плотности ткани на маммограмме [29, 31]. Самопроизвольно возникшая повышенная рентгенографическая плотность молочных желез рассматривается как независимый фактор риска рака молочной железы. В настоящее время неясно, является ли индуцированная ЭПТ плотность молочных желез суррогатным маркером повышенного риска рака молочной железы, однако повышенная маммографическая плотность может маскировать опухоли молочных желез при скрининговой маммографии, что приводит к поздней диагностике [32]. Кроме того, повышенная маммографическая плотность приводит к увеличению частоты повторных вызовов пациенток, что вызывает страх женщин [33, 34]. Действие тиболона на молочные железы отличается от эффектов ЭПТ. В отличие от ЭПТ, тиболон не повышает риск пролиферации ткани молочной железы, но стимулирует апоптоз [31, 35]. Согласно объединенным данным всех исследований тиболона III/IV фазы, тиболон не вызывал увеличения риска рака молочной железы, в сравнении с плацебо (относительный риск (ОР) 0,50; 95% доверительный интервал 0,11–2,54) [36]. Исследование «Миллион женщин» (MWS) сообщает о повышении ОР рака молочной железы на фоне лечения тиболоном (ОР 1,45; 95% доверительный интервал 1,25–1,67), хотя это увеличение и достоверно (p
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
Тиболон
Фармакологическое действие
Тиболон — анаболический стероид. При пероральном приёме быстро метаболизируется с образованием трёх соединений, которые определяют фармакодинамические характеристики препарата. Два метаболита тиболона (3α-гидрокситиболон и 3β-гидрокситиболон) обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит — Δ4-изомер тиболона обладает гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью.
Восполняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе, облегчая с вязанные с их недостатком симптомы (приливы, ночная потливость, изменение настроения, депрессия, раздражительность, сухость и дискомфорт во влагалище, снижение либидо и др.). Тиболон предотвращает потерю костной массы после наступления менопаузы или удаления яичников.
Фармакокинетика
После перорального приёма тиболон быстро всасывается. В результате быстрого метаболизма, концентрации тиболона в плазме очень низкие. Максимальные концентрации в плазме метаболитов 3α-гидрокситиболона и 3β-гидрокситиболона выше, но кумуляции не происходит. Концентрация Δ4-изомера в плазме очень низкая. Поэтому ряд фармакокинетических параметров определить невозможно.
Выведение тиболона в основном происходит в форме конъюгированных метаболитов (в основном сульфатированных). Часть препарата выводится почками, большая часть выводится через кишечник. Приём пищи не оказывает заметных эффектов на степень всасывания. Фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.
Показания
Противопоказания
С осторожностью
Если какое-либо из приведённых ниже состояний/заболеваний имеется в настоящее время, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормонотерапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача. К таким состояниям/заболеваниям относятся:
Следует принять во внимание, что эти состояния/заболевания могут рецидивировать или обостряться во время лечения тиболоном.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения тиболона при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.
Применение тиболона у беременных женщин противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения тиболона в период грудного вскармливания не проведено.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Внутрь в дозе 2,5 мг/сут (в одно и то же время суток); минимальная длительность лечения — 3 месяца. Приём препарата начинают через 1 год после последней менструации или сразу же после хирургической менопаузы.
Побочные действия
Со стороны нервной системы и органов чувств
Головная боль, головокружение, нарушение зрения, депрессия.
Со стороны органов желудочно-кишечного тракта
Тошнота, диарея, повышение активности печёночных трансаминаз.
Со стороны мочеполовой системы
Метроррагия, пролиферация эндометрия.
Прочие
Отёк голеней, боль в спине, руках и ногах, изменение массы тела, усиление роста волос на лице, кожный зуд, сыпь, себорейный дерматит.
Передозировка
Симптомы
Чувство недомогания, тошнота или вагинальное кровотечение.
Лечение
Взаимодействие
Тиболон усиливает фибринолитическую активность крови, что может привести к усилению противосвёртывающего действия антикоагулянтов, в частности варфарина, поэтому доза варфарина должна быть соответствующим образом откорректирована по МНО (международное нормализованное отношение). Одновременное применение тиболона и антикоагулянтов необходимо контролировать, особенно в начале и в конце лечения препаратом. Существует лишь ограниченная информация относительно фармакокинетического взаимодействия при лечении тиболоном. Исследование in vivo продемонстрировало, что совместное применение с тиболоном в небольшой степени влияет на фармакокинетику субстрата цитохрома P4503A4 мидазолама.
Исходя из этого, возможно наличие лекарственного взаимодействия с другими субстратами CYP3A4. Лекарственные препараты-индукторы CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут повысить метаболизм тиболона и таким образом повлиять на его терапевтический эффект. Препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестинов посредством индукции изофермента CYP3A4. Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестинов может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.
Меры предосторожности
Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства и не защищает от нежелательной беременности.
Решение о начале приёма тиболона должно быть основано на оценке соотношения «польза/риск» с учётом всех индивидуальных факторов риска, а у женщин старше 60 лет следует также принять во внимание повышение риска развития инсультов.
Для лечения постменопаузальных симптомов тиболон необходимо назначать только в отношении симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее одного раза в год проводить тщательную оценку риска и пользы терапии, и следует продолжать терапию тиболоном лишь в период времени, когда польза от терапии превышает риск.
Необходимо тщательно оценить риск развития инсульта, риск развития рака молочной железы и рака эндометрия у каждой женщины с интактной маткой (см. раздел «Побочные действия»), учитывая все индивидуальные факторы риска, частоту возникновения и особенности обоих видов рака и инсульта с точки зрения излечиваемости, заболеваемости и смертности.
Доказательства относительного риска, связанного с заместительной гормонотерапией (ЗГТ) или применением тиболона для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Вместе с тем, соотношение польза/риск у женщин с преждевременной менопаузой может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста, из-за низкого уровня абсолютного риска у более молодых женщин.
Медицинское обследование/наблюдение
До начала или возобновления терапии индивидуальный и семейный медицинский анамнез.
Физикальное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желёз) должно проводиться с учётом данных анамнеза, абсолютных и относительных противопоказаний. Во время терапии рекомендованы профилактические повторные осмотры, частота и характер которых определяются индивидуальными особенностями пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев. В частности, женщина должна быть информирована о необходимости сообщения врачу об изменениях в молочных железах.
Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятой в настоящее время схемой обследования, адаптированной к клиническим потребностям каждой пациентки, но не реже 1 раза в 6 месяцев.
Причины для немедленной отмены терапии и незамедлительного обращения к врачу
Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказания и/или при следующих состояниях/заболеваниях:
Гиперплазия и рак эндометрия
Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований противоречивы, однако данные наблюдательных исследований показали увеличение риска развития гиперплазии или рака эндометрия у женщин, принимающих тиболон (см. также раздел «Побочные действия»). Эти исследования показали, что риск развития рака эндометрия повышается с увеличением продолжительности применения препарата.
Тиболон может увеличивать толщину эндометрия, измеряемую с помощью трансвагинального ультразвукового исследования.
В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться «прорывные» кровотечения и кровянистые выделения.
При появлении кровянистых выделений/кровотечения на фоне применения тиболона, которые:
Рак молочной железы
Данные разных клинических исследований с точки зрения доказательной медицины в отношении риска развития рака молочной железы при приёме тиболона противоречивы, и требуется проведение дальнейших исследований.
По данным «Исследования миллиона женщин» было выявлено значимое увеличение риска развития рака молочной железы при применении дозы 2,5 мг (см. раздел «Побочные действия»). Этот риск становился явным через несколько лет применения препарата и возрастал с увеличением продолжительности применения, возвращаясь к исходному уровню через несколько лет (чаще через пять лет) после прекращения применения препарата.
Эти результаты не были подтверждены в ходе исследования с использованием Базы Данных Общей (врачебной) Практики (GPRD) [General Practice Research Database].
Рак яичников
Рак яичников распространён значительно меньше, чем рак молочной железы. Длительная (не менее 5–10 лет) заместительная монотерапия эстрогенами связывалась с незначительным повышением риска развития рака яичников.
Некоторые исследования, включая исследование «Инициатива здоровья женщин» (WHI) [Women’s Health Initiative], свидетельствуют о том, что длительная терапия комбинированными препаратами для ЗГТ может обладать аналогичным или несколько более низким риском.
В «Исследовании миллиона женщин» было показано, что относительный риск развития рака яичников при применении тиболона был аналогичен риску, связанному с применением других видов ЗГТ.
Венозная тромбоэмболия
Препараты для ЗГТ, содержащие только эстрогены, или комбинированные препараты для ЗГТ, содержащие эстроген и гестаген, могут увеличивать риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии) в 1,3–3 раза, в особенности в течение первого года применения препаратов для ЗГТ (см. раздел «Побочные действия»).
По данным эпидемиологического исследования с использованием баз данных Великобритании риск развития ВТЭ, связанный с приёмом тиболона, был ниже, чем риск, связанный с обычной ЗГТ, но в связи с тем, что в тот момент времени лишь небольшая часть женщин принимала тиболон, нельзя исключить незначительное увеличение риска по сравнению с женщинами, не принимавшими тиболон. Пациентки с известными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ, и приём тиболона может увеличить этот риск, поэтому применение препарата данной популяцией пациенток противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширное оперативное вмешательство, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м 2 ), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка и рак.
У пациенток после проведённых хирургических вмешательств необходимо особое внимание уделять профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ в послеоперационном периоде. При необходимости продолжительной иммобилизации после операции рекомендовано временное прекращение приёма тиболона за 4–6 недель до проведения операции. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины не восстановится двигательная активность. Женщинам, у которых ВТЭ в анамнезе отсутствует, но которые имеют родственников первой степени родства, имеющих в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, может быть предложен скрининг (следует информировать женщину, что при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). Если выявлено тромбофилическое состояние, которое обособлено от тромбоза у родственников, или серьёзное нарушение (например, дефицит антитромбина III, протеина S, протеина C или комбинация нарушений), приём тиболона противопоказан.
В отношении женщин, которые уже получают лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения польза/риск применения ЗГТ или тиболона.
Если после начала лечения развивается ВТЭ, приём препарата необходимо прекратить.
Пациентки должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу, если появятся симптомы потенциальной тромбоэмболии (например, боль и односторонний отёк нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с наличием или отсутствием ИБС, которые получали ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген/гестаген) или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстроген.
В эпидемиологических исследованиях с использованием базы GPRD не было получено доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин в постменопаузе, которые получали тиболон.
Ишемический инсульт
Терапия тиболоном увеличивает риск возникновения ишемического инсульта, начиная с первого года применения (см. раздел «Побочные действия»). Абсолютный риск возникновения инсульта строго зависит от возраста, и, следовательно, данный эффект тиболона тем больше, чем больше возраст.
При возникновении необъяснимых мигренеподобных головных болей с или без нарушения зрения необходимо как можно быстрее обратиться к врачу. В этом случае нельзя принимать препарат до тех пор, пока врач не подтвердит безопасность продолжения ЗГТ, поскольку такие головные боли могут быть ранним диагностическим признаком возможного инсульта.
Другие состояния
Снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) не являлось дозозависимым.
Концентрации холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) не изменялись. Клиническое значение этих данных пока неизвестно:
Имеются данные о повышенном риске возможного развития деменции у женщин, при начале непрерывной терапии комбинированными препаратами для ЗГТ или препаратами для ЗГТ, содержащими только эстрогены, в возрасте после 65 лет (см. раздел «Побочные действия»).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не отмечено какого-либо действия тиболона на концентрацию внимания и реакцию, способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Спортивная медицина
Тиболон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.
Тиболон относится к анаболическим агентам селективным модуляторам андрогенных рецепторов запрещённым WADA.
Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.
Тиболон: назад в будущее
Опубликовано в журнале:
« Климактерий » №2, 2015г. Сметник В.П.
Список сокращений:
17β-HSD – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы
AUC – площадь под фармакокинетической кривой
Е2 – эстрадиол
NETA – норэтистерона ацетат
CEE – конъюгированный лошадиный эстроген
MPA – медроксипрогестерона ацетат
АГ – артериальная гипертензия
ИМ – инфаркт миокарда
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
МГТ – менопаузальная гормональная терапия
МЖ – молочные железы
МПК – минеральная плотность костной ткани
ОХС – общий холестерин
РКИ – рандомизированное клиническое исследование
СД – сахарный диабет
ЭПТ – эстроген-прогестагенная терапия
ЭТ – эстрогенная терапия
В истории создания и клинического применения тиболона* можно выделить три важных исторических периода.
I период (1964–1989 гг.).
Синтез и уточнение свойств тиболона
Первое успешное клиническое исследование показало удивительные тканеселективные свойства тиболона: профилактика остеопороза и лечение симптомов климактерического синдрома без стимуляции эндометрия. Первоначально в 1964 г. тиболон был создан как производное 19-нортестостерона. В 1988 г. был выделен кристаллический тиболон [1]. В последующем введение 17-альфа-метильной группы дали этому веществу больше эстрогенных свойств, чем прогестагенных [1].
С помощью классических биологических методов оценки препарата фармакологи показали, что это вещество может демонстрировать активность 3 половых стероидных гормонов. Метаболиты тиболона (рис. 1) представлены двумя 3-гидроксиметаболитами, обладающими эстрогенными свойствами и связывающимися с эстрогенными рецепторами. Третий метаболит – дельта-4-изомер тиболона связывается с прогестагенными и андрогенными рецепторами [2].
Рис. 1. Структура тиболона и его метаболитов
II период (1990–1999 гг.)
Проведены фундаментальные исследования о влиянии тиболона на молочные железы и эндометрий. Установлен локальный метаболизм тиболона в эндометрии. Показано, что прогестагенная активность тиболона и его дельта-4-изомера была подобна натуральному прогестерону. Однако сродство рецепторов прогестерона с тиболоном в эндометрии было очень низким.
Впервые было показано, что тиболон и его метаболиты локально метаболизируются в ткани эндометрия. При этом доминирует дельта-4-изомер, обладающий прогестагенной и андрогенной активностью. Кроме того, дельта-4-изомер стимулирует сульфотрансферазу и ингибирует сульфатазу (рис. 2).
Рис. 2. Тканеселективное действие тиболона в эндометрии
Этим объясняется доминирование атрофических изменений в эндометрии [5]. Что касается молочных желез, то Pasqua-lini J.R. и соавт. убедительно показали, что тиболон и его метаболиты являются очень активными ингибиторами сульфатазы (рис. 3) [6].
Рис. 3. Метаболизм эстрогенов в молочной железе при приеме тиболона
Установлено, что тиболон и его метаболиты оказывают антипролиферативное влияние на молочные железы и не повышают маммографическую плотность [7] в отличие от E2, Е2/ NETA и CEE/MPA, повышающих маммографическую плотность [8].
Проведено сравнительное клиническое исследование тиболона с эстроген-прогестагенной МГТ. Оба препарата оказывали подобное влияние на вазомоторные симптомы, но тиболон лучше влиял на настроение и кровянистые выделения. В этот же период начаты новые клинические исследования. Были проведены первые двойные-слепые плацебо-контролируемые исследования [3,4], которые позволили прийти к следующим заключениям:
III период (с 2000 г. по настоящее время)
Результаты многочисленных больших РКИ показали дозозависимое влияние тиболона на симптомы климактерического синдрома, на кости, молочные железы и ЦНС. Тканеспецифический эффект тиболона позволяет представить тиболон как тканеселективный регулятор эстрогенной активности (STEAR) [10–12].
Влияние тиболона и его метаболитов на молочные железы опосредовано уменьшением воздействия на них эстрадиола вследствие блокады ферментов, участвующих в его синтезе при одновременной активации ферментов, способствующих образованию неактивных форм эстрадиола. Тиболон также стимулирует активность сульфотрансферазы, что способствует перерождению активных эстрогенов в неактивные, может блокировать сульфотазу и 17β-HSD-I, участвующих в синтезе активных форм эстрогенов.
В исследовании Nijland E.A. и соавт. была представлена сравнительная частота кровянистых выделений и масталгий при использовании тиболона 2,5 мг и Е2/NETA у постменопаузальных женщин с сексуальной дисфункцией. В исследовании приняли участие 403 женщины (средний возраст 56 лет). Вагинальные кровянистые выделения были отмечены у 11% женщин, принимавших Е2/ NETA, в отличие от тиболона, на фоне которого кровянистых выделений не было. Симптомы нагрубания молочных желез чаще обнаруживались в группе E2/NETA, чем на фоне тиболона (11% vs 4%). Все пациентки, принимавшие тиболон, закончили исследование, в то время как в группе Е2/NETA лечение было отменено у 8% женщин. На фоне тиболона было отмечено также более значительное улучшение сексуальной функции [12].
Данные 7 больших РКИ, посвященных изучению тиболона, были опубликованы после публикации консенсуса, предложившего рекомендации по применению тиболона в качестве постменопаузальной терапии в 2005 г. [13]. Эти исследования подтвердили, что тиболон является значительно более эффективным, чем плацебо [14] и таким же эффективным, как низкие дозы непрерывной терапии E2/NETA в отношении уменьшения выраженности вазомоторных симптомов.
Тиболон более выраженно улучшал сексуальное влечение по сравнению с E2/NETA и показал тенденцию к более значительному улучшению сексуальной функции [15]. Случаи влагалищных кровотечений и чувствительности/болезненности молочных желез встречались значительно реже на фоне приема тиболона, чем на фоне терапии E2/NETA или CEE/ MPA. Данные исследования конечных точек, включавших гистологию эндометрия и молочных желез на фоне терапии тиболоном в течение 2 лет в дозах 1,25 и 2,5 мг/сут без случаев гиперплазии эндометрия или рака в группе любой дозы [16]. Общее количество постменопаузальных пациенток составило 3240 (средний возраст – 54,4 года),в первой группе принимали тиболон (1,25 и 2,5 мг/сут), а во второй группе – CEE/MPA (0,625 и 2,5 мг/сут). После обработки данных авторы пришли к следующим выводам:
Повышенный риск инсульта, который еще более увеличивается с возрастом, наблюдался на фоне лечения тиболоном по сравнению с плацебо в исследовании LIFT [17]. Однако различия в абсолютном риске между группами лечения не были статистически значимыми, исследуемую популяцию составляли пациенты пожилого возраста (60–85 лет), и не наблюдалось никакого увеличения риска венозной тромбоэмболии. По сравнению с вышеуказанным исследованием риск развития инсульта не наблюдался в исследовании THEBES (средний возраст 54,4 года) и в исследовании Renoux C. и соавт. (средний возраст 70,3 года) [18], хотя число женщин, получавших тиболон, в последнем исследовании было небольшим. Исследователи, проводившие исследование LIFT, пришли к выводу, что тиболон не следует использовать женщинам пожилого возраста (>60 лет) или пациенткам, имеющим серьезные факторы риска развития инсульта, такие как АГ, курение, СД и фибрилляция предсердий [17].
В исследовании LIFT тиболон по сравнению с плацебо уменьшал риск развития РМЖ у женщин пожилого возраста, не имевших РМЖ в анамнезе [17].
Клиническое исследование LIBERATE было проведено с целью определения возможности назначения тиболона женщинам с РМЖ в анамнезе для облегчения симптомов менопаузы без увеличения риска их рецидива. Однако в данном исследовании был показан значительно более высокий риск рецидива РМЖ в группе тиболона по сравнению с группой плацебо, несмотря на тот факт, что большинство пациентов в исследуемой популяции получали адъювантную системную терапию. При включении в исследование пациентов из исследуемых популяций 66% получали тамоксифен, а 6% – ингибиторы ароматазы. Применение ингибиторов ароматазы увеличилось в ходе клинического исследования, и на момент завершения исследования около 80% получали адъювантную эндокринную терапию [14]. Анализы подгрупп позволили предположить, что негативное влияние тиболона у пациентов, получавших ингибиторы ароматазы, было более тяжелым, чем у пациентов, получавших тамоксифен, когда активация эстрогенных рецепторов эстрогенными метаболитами тиболона предотвращается за счет молекул гидрокси-тамоксифена с высоким сродством.
Исследователи пришли к выводу, что расхождения между этими данными и результатами исследования LIFT возникли потому, что обе исследуемые популяции различались во многих отношениях, включая гормональные факторы риска развития РМЖ, и потому что влияние тиболона на здоровые ткани МЖ, весьма вероятно, отличается от влияния на раковые клетки, так как тиболон может оказывать эстрогенное влияние на скрытые, «дремлющие» метастазы РМЖ. Согласно данным клинического исследования LIBERATE, тиболон противопоказан женщинам с установленным и предполагаемым РМЖ или при наличии РМЖ в анамнезе.
Исследование OPAL было посвящено изучению влияния тиболона на профилактику остеопороза и атеросклероза сонных артерий. Участники данного исследования были рандомизированы для получения тиболона, CEE/MPAи плацебо. Тиболон снижал уровень ОХС и ЛПВП в большей степени, чем плацебо, в то время как CEE/MPA увеличивал уровень ЛПВП [19]. Среднее увеличение толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМС), которое связано с риском развития ССЗ, было аналогичным при лечении тиболоном и CEE/MPA и более выраженным по сравнению с плацебо. Тем не менее, наблюдались несоответствия в данных по ТКИМС между европейской и американской когортами в этом исследовании [20]. Был сделан вывод о том, что ни один из препаратов не показал отрицательного или положительного влияния на развитие атеросклероза [19, 20]. В 5-летнем национальном когортном исследовании в Дании не было выявлено увеличения риска развития ИМ на фоне лечения тиболоном [21].
Согласно данным Я.З. Зайдиевой [25], прием тиболона способствует уменьшению толщины эндометрия. Показатели толщины маточного «эха» на фоне лечения тиболоном в течение 1 года снизились c 0,34 см (0,1–0,5) до 0,2 см (0,1–0,3). По данным гистологического исследования эндометрия установлено, что частота атрофии увеличилась с 72% (фон) до 91%, определение нефункционирующего эндометрия увеличилось с 15 до 3%. Случаев пролиферации и гиперплазии эндометрия выявлено не было.
С учетом клинических исследований азиатских женщин было опубликовано «Согласованное заявление по применению тиболона» в «Обновленных рекомендациях по применению тиболона у жительниц азиатских стран» (табл. 1).
Таблица 1
Согласованное заявление по применению тиболона и уровни подтверждающих доказательств [22]
Болдыревой Н.В. было установлено положительное влияние тиболона на увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника (рис. 4) и в шейке бедра (рис. 5) [26]. В проведенном нами исследовании изучалось влияние тиболона на молочные железы, препарат принимался в течение 1 года. По данным исследования отмечалось положительное влияние тиболона на фиброзно-кистозную болезнь (рис. 6) [27].
Рис. 4. Динамика МПК в поясничных позвонках на фоне тиболона
в течение 1 года у женщин в постменопаузе
Рис. 5. Динамика МПК в проксимальном отделе бедра на фоне тиболона
в течение 1 года у женщин в постменопаузе
Рис. 6. Пациентка Г. И. П., 41 год
Известно, что на фоне МГТ могут наблюдаться мастодиния/масталгия и повышение маммографической плотности у 20–30% женщин, которые после 3 мес. приема уменьшаются или исчезают. Однако у части женщин на фоне длительной МГТ сохранялась масталгия/мастодиния, что может рассматриваться как своеобразный клинический маркер нарастания доброкачественных диффузных изменений молочных желез.
Наш собственный опыт перехода с эстрогенгестагенной МГТ на тиболон у подобных пациентов позволял добиться существенной положительной динамики в состоянии молочных желез. По данным маммографии отмечено нарастание инволюции, переход фиброзно-кистозной мастопатии в фиброзно-жировую инволюцию и уменьшение объема железистой ткани у 89% пациенток, что клинически сопровождалось значительным уменьшением субъективных ощущений [28].
Особенно выраженный положительный эффект отмечен у женщин после оварэктомии и со сниженным либидо (рис. 7).
Рис. 7. Влияние Тиболона на сексуальную функцию женщин в постменопаузе
Таким образом, имеющиеся клинические данные указывают на то, что женщины могут получить положительный эффект от перехода с МГТ на тиболон, если на фоне МГТ отмечались следующие симптомы:
1) усиление боли в молочных железах, несмотря на коррекцию дозы МГТ;
2) повышение плотности молочных желез, что привело к нечитабельности маммограмм;
3) низкое половое влечение;
4) расстройство настроения;
5) постоянные кровотечения (без каких-либо существующих гистопатологических причин).
В последние годы в России зарегистрирован дженерик оригинального препарата тиболона – ледибон (2,5 мг, Zentiva, Чехия). Препарат прошел полный цикл доклинических и клинических исследований. Патент и эксклюзивные права находились под защитой в течение 20 лет.
Препарат-дженерик – это лекарственный препарат, срок действия патентной защиты на который уже закончился, и он не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его продажу. Копии – лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул, а отсюда – активных ингредиентов лекарственных средств [29].
Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (активную субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат, но отличается от него вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.). Чтобы доказать, что дженерик такой же, как оригинальный препарат, необходимо доказать его эквивалентность.
Рис. 8. Сопоставление концентрации 3α-гидрокситиболона
при однократном приеме Ледибона 2,5 мг vs Ливиала 2,5 мг
Рис. 9. Сопоставление концентрации 3β-гидрокситиболона при однократном приеме Ледибона 2,5 мг vs Ливиала 2,5 мг
Существует несколько разновидностей эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая. Фармацевтическая эквивалентность – эквивалентность, при которой лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингридиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации (активных веществ) [30].
Биологическая эквивалентность – эквивалентность, при которой лекарственные препараты имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях [30]. Терапевтическая эквивалентность – эквивалентность, при которой лекарственные препараты имеют одинаковую эффективность и безопасность [31]. Препарат считается биоэквивалентным оригинальному, если 90% средней AUC вещества входит в диапазон от 80 до 125% от средней AUC оригинального препарата [из правил регистрации дженериков GMP].
Изучение биоэквивалентности препарата Тиболон (Ледибон 2,5 мг vs Ливиал 2,5 мг)
В исследование, проведенное в Чехии в 2005 г., были включены женщины от 18 до 70 лет с естественной или хирургической постменопаузой. Изучалась концентрация 3α- и 3β-гидрокситиболона в плазме крови.
Исследование подтвердило биоэквивалентность ледибона (дженерик) и тиболона (оригинальный препарат) на основе оценки количества основных метаболитов. 90% средней AUC вещества входит в диапазон от 80 до 125% от средней AUC оригинального препарата. Необходимо продолжать накапливать данные о терапевтической эффективности.
Тиболон зарегистрирован в России в 1990 г., и клинический опыт применения его соответствует 25 годам. Применяется в 91 стране по основному показанию – лечение климактерических симптомов и в 55 странах – для профилактики остеопороза. В 2008 г. согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (ВОЗ) тиболон переведен из группы G03D (прогестагенов) в группу G03CX (другие эстрогены). В 2005 г. в журнале Maturitas (51: 21–28) были опубликованы «Клинические рекомендации по применению тиболона». В 2010 г. в журнале Climacteric (4: 317–324) опубликованы «Клинические рекомендации по применению тиболона в странах Азии».
В последних клинических рекомендациях Международной ассоциации по менопаузе (2013) тиболон рекомендуется как средство профилактики и лечения постменопаузального остеопороза.
Заключение
Назначение тиболона (ледибон) предпочтительнее у женщин в постменопаузе, которые отмечают масталгию, нагрубание молочных желез, увеличение маммографической плотности и сексуальные проблемы, особенно после оварэктомии.
Противопоказания для терапии тиболоном такие же, как и для ЭПТ/ЭТ. Кроме того, тиболон следует назначать женщинам, не имеющим РМЖ в анамнезе. Пожилым женщинам (>60 лет) тиболон следует применять с осторожностью и он не должен использоваться пациентками, имеющими серьезные факторы риска развития инсульта.