Титровать дозу препарата что это
Титровать дозу препарата что это
Цели лекарственной терапии должны быть установлены до начала лечения. Они могут состоять из экстренной корректировки серьезного патофизиологического процесса, облегчения острых либо хронических симптомов или изменения суррогатных конечных точек (АД, ХС плазмы или MHO), что связано с предпочтительными исходами в заданной популяции.
Уроки CAST и применения инотропных препаратов должны заставить врачей относиться скептически к терапии, направленной на суррогатные конечные точки при отсутствии контролируемых клинических исследований.
Когда целью лечения является экстренная корректировка физиологических нарушений, препарат следует вводить в/в в дозах, подобранных для достижения быстрого терапевтического эффекта. Такой подход целесообразен, когда польза превосходит риск. Как было сказано ранее о лилокаине, большие дозы препарата, вводимые в/в, несут риск усиления лекарственной токсичности, поэтому даже в случае самого экстренного назначения препарата этот подход не будет правильным. Исключением является аденозин, который следует вводить быстро болюспо, т.к. он за короткое время и повсеместно элиминируется из плазмы, его захватывают практически все клетки, поэтому медленное введение или инфузия редко позволяют достичь необходимых высоких концентраций в области воздействия (например, коронарной артерии, кровоснабжающей атриовентрикулярный узел, для купирования аритмии).
Время, необходимое для достижения равновесной концентрации в плазме, определяется периодом полувыведения. Введение ударной дозы может сократить это время, но только в случаях, если кинетика распределения и выведения известна изначально и выбран правильный режим насыщения, иначе возможен избыток или недостаток введения во время фазы насыщения, Таким образом, начало терапии с использованием стратегии насыщения возможно только в случае экстренного назначения.
Кривые доза-ответ отражают взаимосвязь дозы препарата и ожидаемой кумулятивной степени желательного и нежелательного эффектов. По оси X представлена дистанция между этими кривыми, называемая терапевтическим коэффициентом (индексом или окном), которая указывает на вероятность определения постоянною режима дозирования, позволяющего достичь эффект без нежелательных явлений.
Препараты с особенно широким терапевтическим коэффициентом можно вводить в случайные интервалы, даже если препарат быстро элиминируется.
При серьезных ожидаемых нежелательных эффектах наиболее подходящая стратегия лечения состоит в следующем: низкие стартовые дозы и оценка необходимости повышения доз, когда достигнут стабильный эффект препарата. Этот подход имеет преимущество, т.к. минимизирует риск дозозависимых нежелательных эффектов, но требует титрации доз для достижения эффективности. Примером служит соталол: поскольку риск пируэтной ЖТ повышается с дозой препарата, стартовая доза должна быть низкой.
При ожидаемой относительно малой и легко управляемой токсичности необходимо начинать лечение с больших доз, чем минимальные, для достижения терапевтического эффекта, допуская риск нежелательных эффектов; некоторые АГП назначают именно таким образом. Тем не менее должно стать правилом использование наименьших доз для снижения токсичности, особенно непредсказуемой и не связанной с известным фармакологическим действием.
Иногда увеличение дозы в широком терапевтическом интервале не приводит к желаемым эффектам и отсутствию нежелательных явлений. В этих условиях врач должен быть готов к возможности межлекарственных взаимодействий на фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях. В зависимости от природы ожидаемой токсичности возможно повышение дозы, выходящее за границы обычною терапевтического интервала, но только в том случае, если ожидаемая токсичность несерьезна и легко преодолима.
Профессор Т.Ю. ДЕМИДОВА: «Для эффективности инсулинотерапии важны адекватный подбор дозы, своевременная ее титрация, обучение пациентов правилам техники инъекций, а также соблюдение рекомендаций по самоконтролю и лечению»
– Несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику новых классов инновационных противодиабетических препаратов, достижение длительного контроля гликемии и предупреждение развития осложнений сахарного диабета по-прежнему остаются сложной задачей современной диабетологии. Какие ключевые причины лежат в основе хронической декомпенсации углеводного обмена и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений?
– Действительно, на сегодняшний день в практику клиницистов внедрено много инструментов, способствующих успешному управлению сахарным диабетом (СД). Однако сохраняются сложности в долговременной компенсации углеводного обмена.
К основным причинам хронической декомпенсации, а также сохранения тенденции к прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа можно отнести низкую приверженность пациентов врачебным рекомендациям, несвоевременность назначения и интенсификации сахароснижающей терапии врачами, отсутствие полноценного скрининга осложнений сахарного диабета, трудности во взаимодействии между врачом и пациентом. Управление сахарным диабетом и его осложнениями в глобальном плане представляет тяжелый многостадийный процесс, успешность которого основывается в том числе на вовлеченности пациента.
Кроме того, хроническая декомпенсация может быть обусловлена низкой осведомленностью медицинских работников о современных возможностях безопасной и при этом эффективной терапии, направленной не только на нормализацию показателей углеводного обмена, но и на предупреждение развития кардиометаболических осложнений.
– Насколько сегодня актуальна тактика лечения до достижения целевых значений гликированного гемоглобина, если учесть, что существуют инновационные препараты, которые снижают риск развития осложнений и смертность от сахарного диабета?
– В настоящее время мы имеем широкий пул сахароснижающих препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, выраженными кардио-, нефропротективными и другими эффектами, направленными на коррекцию метаболических нарушений и способствующих, по данным различных международных исследований, снижению смертности.
Однако ключевым звеном в управлении СД и его осложнениями остается гликемический контроль, подразумевающий как ежедневный самоконтроль глюкозы, так и контроль гликированного гемоглобина (HbA1c) как основного маркера эффективности проводимой терапии.
При этом следует принимать во внимание, что оценка уровня гликированного гемоглобина имеет ряд существенных ограничений. Так, данный показатель отражает только средний уровень глюкозы за три месяца. Он не позволяет оценить вариабельность гликемии, частоту гипо- и гипергликемий. Помимо этого гликированный гемоглобин неинформативен при таких сопутствующих состояниях, как анемия, гемоглобинопатии, нефротический синдром, что нередко встречается у пациентов старшей возрастной группы.
– Установлено, что своевременное начало инсулинотерапии для контроля заболевания улучшает прогноз, замедляя развитие необратимых изменений в организме. Какие барьеры препятствуют этому?
– Часто несвоевременное начало инсулинотерапии и неудовлетворительная компенсация СД 2 типа на ее фоне являются следствием негативного отношения пациентов к такому варианту лечения, психологического сопротивления назначению инсулина и низкой приверженности терапии. Усугубляется это и тем, что пациенты с СД 2 типа в большинстве своем лица пожилого возраста, для которых любое изменение привычных условий жизни представляет определенные трудности. Так называемая психологическая резистентность к инсулину основывается на целом спектре опасений, включая опасения гипогликемий, набора массы тела, необходимости выполнения инъекций и адаптации инсулинотерапии к привычному образу жизни.
Кроме того, препятствовать началу инсулинотерапии может клиническая инертность врачей, связанная с нежеланием менять терапию, несмотря на недостижение целевой гликемии и наличие очевидных симптомов декомпенсации углеводного обмена на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов.
– Существуют ли проблемы, связанные с ведением пациентов на инсулинотерапии?
– К основным сложностям в ведении пациентов на инсулинотерапии прежде всего следует отнести ограниченное время приема. Врачи не успевают сообщить всю необходимую информацию. Слишком много надо затратить сил и слишком многое объяснить, чтобы назначить такое лечение, особенно тем, кто приходит впервые и недостаточно осведомлен о том, как контролировать заболевание. Поэтому для успешного управления сахарным диабетом крайне важно обучение пациента. Без этого даже самые эффективные лекарства не могут гарантировать успех лечения.
Кроме того, инсулинотерапия подразумевает динамический контакт пациента с лечащим врачом с целью своевременной коррекции и титрации доз, что в реальной жизни не всегда выполнимо.
– Каковы основные этапы инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа?
– Алгоритм применения инсулинотерапии при СД 2 типа предполагает несколько этапов.
Первый этап – инициация терапии в отсутствие достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов или их комбинаций. В качестве старта терапии преимущественно используется базальный инсулин, в том числе в комбинации с агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, или готовые смеси инсулина. При этом эффективность лечения определяется не только фактом введения инсулина, но и адекватностью его дозы.
Если не удается стабилизировать показатели гликемии, необходима оптимизация лечения, заключающаяся в титрации доз инсулина, что является вторым этапом инсулинотерапии при СД 2 типа.
Третий этап подразумевает интенсификацию инсулинотерапии. Возможно два пути интенсификации: добавление к базальному инсулину прандиального инсулина или увеличение кратности инъекций готовых смесей инсулина. Выбор схемы интенсификации зависит от уровня гликемии, приверженности пациента назначенному лечению и особенностей его образа жизни.
– Можно ли предположить, что в ближайшем будущем исчезнет потребность в инсулинотерапии сахарного диабета 2 типа?
– Сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, при котором происходит постепенное истощение функциональных возможностей β-клеток поджелудочной железы, в связи с чем инсулинотерапия в какой-то момент становится неизбежной. Достижение целевых показателей гликемии с помощью своевременного назначения инсулина не только снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений, но и способствует сохранению секреторного резерва β-клеток поджелудочной железы за счет устранения глюкозотоксичности.
– В современных международных рекомендациях по лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа особое место занимают аналоги базальных инсулинов. Чем это обусловлено?
– Ведущая роль в формировании стабильного гликемического фона принадлежит именно базальному инсулину как прототипу базальной секреции инсулина. Однако при применении базальных инсулинов у многих пациентов с СД 2 типа по-прежнему наблюдаются гипогликемии, усиление аппетита и, как следствие, увеличение массы тела, в связи с чем следует отдавать предпочтение таким препаратам базального инсулина, которые характеризуются длительным и стабильным профилем действия, низким риском гипогликемий, возможностью быстрой и простой титрации дозы, минимальным влиянием на массу тела. Данным требованиям соответствуют аналоги человеческих инсулинов, которые по своему профилю приближены к физиологическому профилю действия эндогенного инсулина в здоровом организме.
– Не секрет, что условия клинических исследований отличаются от условий реальной практики, поэтому их результаты не всегда можно экстраполировать на всю популяцию пациентов. Какие факторы необходимо учитывать для обеспечения эффективности терапии базальными инсулинами в клинической практике?
– В отличие от клинических исследований в реальной клинической практике зачастую отсутствует возможность динамического мониторинга и постоянного контакта медицинских работников с пациентами, необходимого для своевременной оценки эффективности терапии и ее коррекции.
Еще раз подчеркну, что для эффективности инсулинотерапии важны адекватный подбор дозы, своевременная ее титрация, обучение пациентов правилам техники инъекций. Огромное значение также имеет приверженность пациентов лечению, соблюдение ими рекомендаций по самоконтролю и лечению. Очень важно обсудить с пациентом, что начальная доза инсулина не является неизменной и подлежит коррекции, в том числе самостоятельной, в зависимости от гликемии натощак.
– Каков оптимальный алгоритм подбора дозы базального инсулина?
– Согласно консенсусу Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) 2018 г., при недостижении целевого уровня HbA1c на фоне двойной/тройной сахароснижающей терапии целесообразно рассмотреть назначение инъекционных препаратов, в том числе базального инсулина. В качестве стартовой дозы базального инсулина рекомендована 10 ЕД/сут, или 0,1–0,2 ЕД/кг, с последующей титрацией.
Следует отметить, что обновленные Алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом 2019 г. во многом соответствуют консенсусу ADA/EASD 2018 г. В качестве терапии первой линии рекомендуется базальный инсулин в фиксированной дозе с агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 или без него. В отечественных рекомендациях стартовой дозой базального инсулина также является доза 10 ЕД/сут, или 0,1–0,2 ЕД/кг. Ее титрация проводится один раз в три – семь дней. При неэффективности инъекционных препаратов первой линии следует рассмотреть возможность назначения прандиальных инсулинов. При этом целесообразно добавить одну инъекцию прандиального инсулина перед самым большим приемом пищи (из-за простоты и безопасности такого подхода). Если все же не удается достичь снижения HbA1c до целевых значений, добавляется сначала вторая, затем третья инъекция прандиального инсулина либо осуществляется перевод на терапию смешанными инсулинами.
– Сколько времени обычно занимает титрация дозы до достижения цели лечения в условиях реальной практики?
– Периода госпитализации пациентов в стационар, как правило, достаточно для достижения целевых показателей гликемии на фоне титрации доз инсулинов. Другая картина складывается в амбулаторных условиях, когда основной проблемой выступает трудность частого контакта с пациентом. В такой ситуации для достижения целевой гликемии требуется больше времени.
– Насколько широко применяются продвинутые методы контроля гликемии в вашей практике и какие возможности они предоставляют?
– Мы достаточно широко используем практически все имеющиеся на сегодняшний день возможности продвинутых методов мониторинга гликемии. Так, на базе нашего учреждения наряду с традиционным контролем гликемии с помощью глюкометра осуществляется непрерывный мониторинг глюкозы в режиме реального времени, а также флэш-мониторинг с помощью устройства FreeStyle Libre. Данные, полученные с помощью этих методов, позволяют выявить особенности гликемического профиля конкретного пациента, оценить динамику гликемической кривой, в том числе в ночное время, на фоне проводимой инсулинотерапии, частоту гипо- и гипергликемий, что вносит огромный вклад в реализацию персонализированного подхода к лечению.
– С чем, на ваш взгляд, связаны перспективы инсулинотерапии?
– В будущем мы ожидаем внедрения в клиническую практику инсулинов с еще более ровным и стабильным профилем действия, а также с увеличенной продолжительностью действия, что позволит снизить частоту инъекций и, соответственно, позитивно отразится на комплаентности пациентов.
Рациональная фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря
Диагностика и лечение нарушений мочеиспускания впервые привлекли внимание специалистов – урологов и терапевтов – в начале 70-х гг XX века. В 1974 году было создано Международное общество по удержанию мочи, которое выпустило первые на то время рекомендации по ведению пациентов. С тех пор ежегодно научное сообщество получает новые сведения об этой патологии, результаты новых исследований и сведения о публикациях в мировой литературе данных о методах диагностики и лечения нарушений мочеиспускания.
Большое внимание медицинской общественности привлекают заболевания, находящиеся на стыке специальностей. Одним из них является гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) у женщин. Казалось бы, с явной урологической проблемой (учащенным мочеиспусканием, недержанием мочи) женщины обращаются не к урологу, большинство из которых мужчины, а к своему гинекологу-женщине, которой можно доверить такой интимный момент. Именно поэтому гинекологи должны владеть знаниями по диагностике и лечению ГМП.
В настоящее время диагностика ГМП включает опрос и выявление жалоб, заполнение дневника мочеиспускания, применение опросников и шкал, общий анализ и бактериальный посев мочи, УЗИ почек и мочевого пузыря с определением количества остаточной мочи. Выполнение уродинамического исследования на первом этапе диагностики считается не обязательным.
Основным принципом лечения ГМП являются консервативные методы.
Рекомендации врачей по коррекции образа жизни должны неукоснительно соблюдаться пациентками, так они составляют часть всего лечебного процесса.
Поведенческая терапия при ГМП включает: тренировки мочевого пузыря – мочеиспускание через определенные, прогрессивно увеличивающиеся интервалы времени; упражнения Кегеля (упражнения, направленные на укрепление мышц тазового дна); биологическая обратная связь и электростимуляция.
Основным методом медикаментозной терапии в лечении гиперактивного мочевого пузыря является использование холинолитиков. Их механизм действия заключается в блокаде постсинаптических мускариновых холинорецепторов детрузора, что уменьшает влияние ацетилхолина на детрузор, снижая его гиперактивность и увеличивая ёмкость мочевого пузыря.
Стандартом при подборе терапии гиперактивного мочевого пузыря считаются препараты, которые не требуют титрования дозы, что очень важно при такой длительной терапии, как при ГМП. Нужно отметить, что пациентка получает наиболее эффективную дозу препарата с первого дня лечения.
При появлении новых препаратов специалистов всегда волнуют два вопроса: эффективность и безопасность. И если эффективность мирабегрона доказана многочисленными исследованиями, то что мы знаем о его безопасности?
За последние 10 лет действие мирабегрона было исследовано более чем на 10 000 пациентов, и особенно важно отметить, что в этих исследованиях приняли участие многие отечественные урологические и гинекологические клиники.
Исследование BLOSSOM (Chapple и соавт., 2008 г.) – 260 пациентов, доказало преимущество мирабегрона перед толтеродином и плацебо в лечении поллакиурии, ургентных позывов, недержания мочи и ноктурии.
Исследование DRAGON (Chapple и соавт.) – 919 пациентов, доказало оптимальную эффективность мирабегрона в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Исследование SCORPIO (Khullar и соавт.) – 1978 пациентов, доказало, что мирабегрон оказался весьма эффективным в отношении больных, ранее получавших холинолитики и прекративших их прием по причине недостаточного действия или выраженных побочных реакций.
Исследование TAURUS – 2444 пациента, доказало стойкое снижение количества эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий на фоне приема мирабегрона в течение 12 месяцев.
Все эти свойства позволяют надеяться, что мирабегрон станет новым «золотым стандартом» в лечении ГМП.
Литература:
Оптимальная инсулинотерапия требует оптимальной титрации дозы
Прогнозы экспертов Международной федерации диабета остаются неутешительными в отношении динамики заболеваемости сахарным диабетом (СД), несмотря на то что они всегда отличались оптимистичностью, а реальные цифры оказывались на десятки миллионов больше предполагаемых. Возрастание популяции больных СД, прежде всего СД 2 типа, и частоты его хронических осложнений – одна из актуальных проблем здравоохранения, с которыми сегодня сталкивается мировое сообщество. Скачкообразное увеличение распространенности данной патологии вносит существенный вклад в увеличение общих расходов [1].
Сахарный диабет – коварное заболевание, которое дает о себе знать, когда развиваются осложнения. У больных, плохо контролирующих свое состояние, очень высока частота инфаркта миокарда, мозгового инсульта, слепоты, почечной недостаточности и гангрены нижних конечностей. В связи с этим оптимизация подходов к фармакотерапии сахарного диабета является приоритетной задачей современной медицины.
Практически все международные и национальные рекомендации по инициации коррекции гликемии у пациентов с СД 2 типа указывают на необходимость начинать с изменения образа жизни и приема одного или нескольких пероральных сахароснижающих препаратов. Однако по мере прогрессирования заболевания фаза гиперсекреции инсулина сменяется фазой истощения, что приводит к дефициту инсулина. В этот период инсулинотерапия становится необходимостью. С учетом полученных данных о связи между состоянием компенсации углеводного обмена и частотой сосудистых осложнений, а также эффективной защитой бета-клеток от воздействия глюкозо- и липотоксичности инсулинотерапия при наличии показаний считается наиболее эффективным методом у пациентов с СД 2 типа и единственным патогенетически обоснованным и жизненно необходимым – у больных СД 1 типа.
Интерес к определению оптимального лечения СД 2 типа постоянно растет, что подтверждается появлением инновационных как пероральных, так и инсулиновых препаратов. Его конечной целью является предотвращение отдаленных осложнений СД и снижение смертности. Важным средством для этого служит улучшение и поддержание гликемического контроля с течением времени. К сожалению, это непростая задача из-за прогрессирующего течения заболевания. Таким пациентам требуется своевременная оптимизация лечения и в большинстве случаев – назначение инсулина [2].
Своевременному назначению инсулина препятствует ряд надуманных барьеров. Промедление в свою очередь чревато как длительной хронической гипергликемией, так и ее выраженной вариабельностью. Исследование A1chieve в России показало, что у пациентов при инициации базальной инсулинотерапии средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составил 9,7%, готовыми смесями – 10,1%, базис-болюсной терапии – 10,4%. Эти результаты свидетельствуют о том, что инсулинотерапию, как правило, назначают при уровне HbA1c > 9,0% [3]. Согласно данным B.R. Shah и соавт., даже если лечением управляют врачи-специалисты, его оптимизируют менее половины пациентов с высоким уровнем HbA1c [4]. Необходимо отметить, что в этом исследовании врачи-специалисты более активно назначали инсулин, чем врачи первичной медицинской помощи. Исследование A1chieve, проведенное P. Home и соавт., продемонстрировало, что средний HbA1c на момент инициации терапии инсулином составлял 9,5%, у 90,0% пациентов с СД уже было какое-то осложнение [5]. В данное наблюдательное неинвазивное исследование было включено более 66 000 лиц с диабетом, начавших или перешедших на аналогичную терапию инсулином.
Кроме того, показания к инициации лечения инсулином плохо определены в руководствах и подлежат обсуждению из-за широкого спектра мнений [6]. По сути, нет конкретной точки, с которой должна начинаться инсулинотерапия. В качестве одного из рациональных подходов может быть предложено рассмотрение некоторых клинических сценариев. Сроки старта терапии инсулином могут быть следующими [2]:
Необходимо отметить, что последние годы показания к инсулинотерапии при СД 2 типа значительно расширились. Так, показаниями к ней являются недостаточность функции бета-клеток поджелудочной железы, выраженная глюкозотоксичность, непереносимость и недостаточная эффективность пероральных сахароснижающих препаратов [6, 7]. Согласно консенсусу Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета, терапия базальным инсулином признана терапией первого ряда при недостаточном контроле СД 2 типа в связи с более низким риском развития гипогликемий и прибавкой массы тела [8].
Инсулинотерапия при СД 2 типа: преимущества и недостатки
Эффект инсулина при СД 2 типа с момента постановки диагноза был оценен в ряде клинических исследований, в частности в проспективном исследовании сахарного диабета в Великобритании (UKPDS) и снижения исходов при начальном вмешательстве гларгином (ORIGIN) [9, 10].
Согласно результатам исследования UKPDS, ранний и постоянный контроль уровня глюкозы способствовал уменьшению риска микрососудистых осложнений и улучшению сердечно-сосудистого прогноза [11, 12].
Кроме того, улучшение гликемического контроля с помощью инсулина связано с улучшением самочувствия пациента, даже если целевые значения HbA1c не достигнуты [13].
Доказательная база в отношении старта терапии инсулином у больных СД 2 типа представлена в таблице [2].
Нежелательные эффекты инсулинотерапии, такие как увеличение массы тела и эпизоды гипогликемии, можно минимизировать за счет коррекции питания, уровня физической активности [5] и более разумного подхода к выбору индивидуальных целей терапии – в зависимости от возраста, наличия осложнений и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. В краткосрочных исследованиях, в которых сравнивали разные инсулины, установлено, что высокий процент лиц с диагностированным сахарным диабетом 2 типа, плохо контролируемым пероральными препаратами, могут достигать целевой гликемии без высоких показателей гипогликемии [14–16].
Использование базальных инсулинов с меньшей вариабельностью, более продолжительным периодом действия, стабильным высвобождением из подкожно-жировой клетчатки является предпочтительным в силу низкого риска развития гипогликемии [17].
Так, в исследовании ORIGIN инсулинотерапия применялась лицами с недавно диагностированным сахарным диабетом 2 типа и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [10]. При продолжении предшествующей пероральной терапии и систематической титрации базального инсулина (гларгина) глюкозу натощак удавалось поддерживать на нормальном уровне (