Ткид болезнь что это

Ткид болезнь что это

Больные с комбинированными нарушениями гуморального и клеточного иммунитета страдают тяжелыми, часто оппортунистическими инфекциями, которые без трансплантации костного мозга приводят к смерти в грудном возрасте. Считается, что распространенность таких дефектов невелика. Однако их истинная частота неизвестна, так как скрининг новорожденных на какое-либо из этих нарушений не проводится. Не исключено, что многие случаи смерти от инфекций в грудном возрасте связаны именно с комбинированными нарушениями иммунитета.

В основе синдромов тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) лежат мутации различных генов, приводящие к выпадению всех адаптивных иммунных реакций, а в некоторых случаях и к отсутствию NK-клеток. Для этих синдромов характерны наиболее тяжелые нарушения иммунитета.

Патогенез тяжелого комбинированного иммунодефицита

В типичных случаях тимус очень маленький и весит менее 1 г. Обычно он остается в области шеи, содержит крайне мало клеток, граница между корковым и мозговым веществом в нем неразличима, тельца Гассаля отсутствуют. Эпителий тимуса сохранен. В фолликулярной и паракортикальной областях селезенки лимфоциты практически отсутствуют. Лимфатические узлы, миндалины, аденоиды и пейеровы бляшки либо отсутствуют, либо в значительной степени недоразвиты.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефицита. Уже в первые месяцы жизни у больных возникают понос, пневмония, средний отит, сепсис и кожные инфекции. Вначале ребенок растет нормально, но понос и инфекции приводят к его резкому истощению. Такие оппортунистические инфекции, как Candida albicans, P. carinii, ветряная оспа, корь, парагрипп 3, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, аденовирус и БЦЖ, оказываются смертельными.

Чужеродные ткани у больных не отторгаются, что создает опасность реакции «трансплантат против хозяина», обусловленной проходящими через плаценту материнскими Т-лимфоцитами, а также Т-лимфоцитами, присутствующими в необлученных препаратах крови или аллогенном костном мозге.

С самого рождения отмечается лимфопения (

Источник

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID) — это заболевание, относящееся к категории первичных иммунодефицитов, обусловленное многочисленными молекулярными дефектами.

Эти дефекты приводят к нарушению функции В-клеток и Т-клеток, а иногда и к нарушению функций природных клеток-киллеров. Основная масса случаев заболевания диагностируется в возрасте от рождения до 3-х месяцев. Без врачебного вмешательства больной ребенок редко доживает до 2-х лет.

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) каждые два года пересматривает классификацию данного заболевания согласно современным методам борьбы с заболеваниями иммунной системы и иммунными нарушениями. За последние десятилетия было выделено восемь классификационных групп тяжелого комбинированного иммунодефицита. Данное заболевание является одним из наиболее изученных в мире, и всё же выживаемость больных достаточно низкая.

Необходима соответствующая диагностика, которая, с учетом неоднородности патогенеза иммунных нарушений, порой проводится несвоевременно или в неполном объеме. Наиболее распространенными проявлениями SCID являются типичные инфекции и кожные заболевания, именно они служат клиническими подсказками для определения заболевания у детей.

Учитывая последние достижения в трансплантации костного мозга и генной терапии, пациенты с SCID имеют большую вероятность развития функциональной иммунной системы и надежду на выживание. Однако при условии развития серьезной инфекции прогноз редко бывает благоприятным.

Причины тяжелого иммунодефицита

Основная причина тяжелого иммунодефицита — это генетические мутации (аутосомно-рецессивные или спорадические), а именно:

Другие причины:

К таким инфекциям относятся:

Грибковые инфекции:

Многие из указанных патогенов обитают и в здоровом организме. Но при неблагоприятных условиях и факторах могут послужить причиной начала заболевания, которое подтолкнет иммунитет к развитию иммунодефицита.

Обостряющие факторы

У больных с тяжелым иммунодефицитом может присутствовать ряд отягчающих состояние факторов, например, наличие материнских Т-клеток. Оно вызывает эритему кожи с Т-клеточной инфильтрацией, эозинофилию, повышение количества печеночного фермента и перипортальную клеточную инфильтрацию.

Агрессивно отреагировать организм может и на несовместимый трансплантат костного мозга, переливание неподходящей крови. Признаками отторжения является некротическая эритродермия слизистой кишечника, истирание и разрушение билиарного эпителия.

В прошлом новорожденных обычно иммунизировали вакциной, содержащей вирус коровьей оспы, поэтому многие дети с тяжелым иммунодефицитом умирали от данного заболевания. В настоящее время вакцина БЦЖ, содержащая бациллу Кальметта-Герена, применяется во многих странах. Её использование нередко приводит к смерти детей с иммунодефицитами.

Важно! Живые вакцины, такие как БЦЖ или содержащие бактерии ветряной оспы, детям с SCID противопоказаны.

Формы комбинированного иммунодефицита, симптомы тяжелых иммунодефицитов

SCID, или тяжелый комбинированный иммунодефицит, является заболеванием, при котором нарушается нормальный баланс В и Т-клеток, сохраняется нормальное количество В-клеток или наступает ретикулярный дисгенез.

Что такое ретикулярный дисгенез?

Ретикулярный дисгенез — это редкое генетическое заболевание костного мозга, для которого характерно полное отсутствие гранулоцитов и уменьшение количества аномальных лимфоцитов. На производство красных кровяных телец — эритроцитов и мегакариоцитов — оно не влияет. Для ретикулярного дисгенеза характерна недоразвитость вторичных лимфоидных органов.

Ретикулярный дисгенез является наиболее тяжелой формой тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID). Причина данного заболевания — неспособность предшественников гранулоцитов образовать нормальные стволовые клетки. Как следствие, нарушается функция костного мозга и кроветворения, иммунная система не в состоянии защитить организм от инфекций, а клетки крови не могут полноценно справляться со своей функцией.

Другие формы комбинированного иммунодефицита это:

1. Дефицит гамма-цепей Т-клеточного рецептора (X-SCID).

Обусловлен мутацией гена на Х-хромосоме. Около 45% тяжелых иммунодефицитов вызваны этим подвидом заболевания.

2. Дефицит аденозиндезаминазы.

Отсутствие этого фермента приводит к накоплению токсичных продуктов метаболизма внутри лимфоцитов, которые вызывают отмирание клеток. Составляет около 15% случаев всех иммунодефицитов.

3. Дефицит альфа-1 антитрипсина.

Отсутствие Т-клеток, и как следствие, отсутствие активности в В-клетках (около 11% от общего количества случаев).

4. Дефицит янус киназы-3.

5. Дефициты CD3-цепи.

6. Дефицит CD45 (комбинированный иммунодефицит с мутациями в генах, кодирующих белки, необходимые для развития иммунных распознающих рецепторов на Т- и В-лимфоцитах).

Медики придерживаются мнения, что существует определенная группа нераспознанных иммунодефицитов.

Еще одна группа редких генетических нарушений иммунной системы — это комбинированные иммунодефициты, клинические проявления которых менее тяжелы, чем у тяжелых иммунодефицитов. Таким больным может помочь пересадка стволовых клеток не только от донора-родственника, но и от других доноров.

Симптомы

Иммунодефициты характеризуются различным набором клинических признаков. Проявлениями этого заболевания всегда являются тяжелые инфекции, причем, если для ребенка с нормальным иммунитетом они могут быть не опасны, то для детей с SCID они представляют серьезную угрозу.

К таким инфекциям относятся:

Широкое применение антибиотиков изменило характер течения многих заболеваний, поэтому иногда диагностировать тяжелый иммунодефицит тяжело.

Другие симптомы:

Лечение тяжелых комбинированных иммунодефицитов

Поскольку основным методом лечения тяжелых комбинированных иммунодефицитов является пересадка костного мозга, другие методы лечения, как правило, неэффективны или малоэффективны. Учитывая возраст больных (от рождения до двух лет), необходимо оказывать детям внимание и поддержку. Родственники и члены семьи больных должны поддерживать не только ребенка, но и доброжелательные отношения внутри семьи.

Изолирование пациентов с иммунодефицитом недопустимо. Такие дети должны находиться дома, по возможности получая необходимое поддерживающее лечение, в особенности при отсутствии тяжелых инфекций. Стационарное содержание ребенка требуется, когда его состояние нестабильно.

Трансплантация стволовых клеток должна проводиться в медицинских центрах, специализирующихся на работе с пациентами с иммунодефицитами. Стволовые клетки для трансплантации могут быть получены из костного мозга, периферической крови или даже из пуповинной крови от родственных или неродственных доноров, которые полностью или частично соответствуют типу тканей реципиента.

Идеальный донор для ребенка с SCID — это родной брат или сестра. В настоящее время успешными являются пересадки даже от связанных доноров, то есть отца или матери. Общая выживаемость (за последние 30 лет) после таких операций составляет 60-70%. Чем раньше будет проведена пересадка, тем больше шансов на выживание больного.

5 симптомов начинающегося приступа астмы

Нежелание общаться с другими людьми может быть связано с дисфункцией нейронов в мозге

Исследование: Люди с заболеваниями сердца и сосудов должны как можно больше двигаться

Обнаружена пищевая добавка, которая приводит к раку желудка и легких

Курение электронных сигарет может привести к импотенции

Тромбоз после вакцинации: Основной компонент AstraZeneca становится магнитом для белка крови

Источник

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University

Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов:

При большинстве форм ТКИД Т-лимфоциты отсутствуют (Т-); количество В-клеток и/или естественных клеток-киллеров (НК) может быть низким или отсутствовать (В-; НК-) или высоким или нормальным (В) + ; НК + ), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.

Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозин дезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.

Мутации гена 1-2, активирующего рекомбинацию ( RAG1 или RAG2) представляют собой фенотип T-B-NK + SCID.

Синдром Оменна является еще одним фенотипом T-B-NK + SCID. Он, как правило, является результатом дефекта аллели RAG и, следовательно, его обычно относят к атипичным ТКИД. Это аутосомно-рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита (SCID). Часто уровни IgA, IgG и IgM низкие при повышенном IgE и эозинофилии. Эти пациенты, обычно, имеют различную степень лимфопении с низким количеством Т- и В-клеток, а также воспаление и лимфаденопатию.

Симптомы и признаки ТКИД

Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.

Источник

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Общая информация

Краткое описание

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность-ТКИН) – генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК-лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и в отсутствие патогенетической терапии смерти в первые два года жизни.
Общая частота ТКИН 1:50000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, неонатологи, детские онкологи/гематологи, иммунологи, аллергологи.

Категории пациентов: дети 0-2 года.

Шкала уровня доказательности:

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

В зависимости от измененного гена выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный тип наследования [2].

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-3,5,7]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: разнообразие жалоб связано с многообразием клинических проявлений осложнений тяжелого комбинированного иммунодефицита и уровнем дефекта. Преимущественные жалобы на затяжные пневмонии, отставание массы тела, частый жидкий стул, длительный кашель, затяжные лихорадки, появление частых гнойных выделений из различных локусов, упорный афтозный стоматит, снижение аппетита, рвота, длительный кашель [3,5].

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии [2, 5-7].

Клиническая симптоматика:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз тяжелые инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
· частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
· упорная молочница и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше);
· оппортунистические инфекции (например: Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибками, проявляются в очень тяжелой, хронической форме или не поддаются стандартному лечению, (необходимо внутривенное введение антибиотиков);
· рецидивирующие (повторные) диареи; мальабсорбция;
· отсутствие/увеличение лимфатических узлов;
· увеличение печени и селезенки;
· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного заболевания;
· изменения в анализе крови: очень часто анемия, в лейкоформуле снижение количества лимфоцитов, эритроцитов, реже тромбоцитов;
· абсцессы внутреннего органа;
· рецидивирующие абсцессы подкожной клетчатки;
· тяжелое или длительное проявление бородавок, контагиозный моллюск.

Физикальное обследование
· рост и вес ребенка. У детей с ТКИН часто отмечается задержка развития;
· лимфатическая система: периферические лимфатические узлы уменьшены или отсутствуют, реже лимфаденопатия (чрезмерная);
· увеличение печени и селезенки;
· кожные покровы и слизистые: кандидоз кожи и слизистых при отсутствии предрасполагающих факторов (лечения антибиотиками или кортикостероидами, инфицирование при кормлении грудью). Изъязвления языка, слизистой рта и перианальной области. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Возможна сыпь по типу себорейного дерматита. Конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae;
· заболевания ЛОР органов: хронические гнойные отиты, сопровождающиеся рубцовыми имениями барабанной перепонки;
· неврологические нарушения: энцефалопатии;
· позднее отпадение пуповины, омфалиты.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и других органов (по показаниям);
· УЗИ вилочковой железы;
· Рентгенография органов грудной клетки (по показаниям);
· Рентгенография грудной клетки в двух проекциях (дополнительно размер вилочковой железы).

Диагностический алгоритм: (схема)

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2,4] (УД – В)

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, определение белковых фракций, уровень иммуноглобулинов A,M,G,E, креатинин, мочевина, электролиты;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
· CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· определение TREG [2];
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA-типирование ребенка и его ближайших родственников (сибсов и родителей) [2];
· микробиологические исследования – посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая кровь, мочу, кал, бронхоальвеолярный лаваж, ликвор и биопсийный материал) [2];
· при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР;
· молекулярно- генетический анализ с помощью ПЦР и последующего секвенирования;
· ИФА и ПЦР на цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз;
· при подозрении на Т-В- ТКИН – АДА недостаточность необходимо цитохимическое исследование: определение АДА в эритроцитах и лимфоцитах;
· морфологическое исследование пунктата костного мозга с целью дифференциальной диагностики;
· гистологическое исследование кожи, лимфоузлов и ткани тимуса при подозрении на синдром Омен [4].

Инструментальные исследования [2]:
· УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов;
· УЗИ вилочковой железы;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
· рентгенография грудной клетки;
· рентгенография придаточных пазух носа в динамике.

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· пунктат костного мозга (миелограмма);
· биохимический анализ крови;
· определение белковых фракций;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-,В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· общий анализ мочи;
· исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
· бак посев из зева на стерильность, грибы;
· ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
· ПЦР (кровь, моча, слюна) на цитомегаловирус, ВПГ, ВЭБ, вирус Зостер;
· ИФА на грибковые инфекции;
· ПЦР (кровь, отделяемого из различных локусов) на грибковую инфекцию;
· копрология, исследование кала на яйца глист и простейших;
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· УЗИ вилочковой железы;
· рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов;
· молекулярно-генетическое исследование с целью выявления причинной генетической мутации;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA типирование пациента (в качестве реципиента ТГСК) и его сиблингов ( в качестве потенциальных доноров).

Источник

СОДЕРЖАНИЕ

Классификация

Диагностика

Ранняя диагностика ТКИД обычно затруднена из-за необходимости применения передовых методов скрининга. Некоторые симптомы могут указывать на возможность ТКИД у ребенка, например, семейный анамнез детской смерти, хронический кашель, гиперинфляция легких и стойкие инфекции. Полный подсчет лимфоцитов крови часто считается надежным способом диагностики ТКИД, но более высокое количество лимфоцитов в детстве может повлиять на результаты. Клиническая диагностика, основанная на генетических дефектах, также является возможной диагностической процедурой, внедренной в Великобритании.

Некоторые SCID могут быть обнаружены путем секвенирования ДНК плода, если существует известная история болезни. В противном случае ТКИН не диагностируется примерно до шестимесячного возраста, на что обычно указывают рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении связана с тем, что новорожденные носят материнские антитела в течение первых нескольких недель жизни, а дети с ТКИН выглядят нормально.

Скрининг новорожденных

Совсем недавно генная терапия была предпринята в качестве альтернативы трансплантации костного мозга. Трансдукция отсутствующего гена в гемопоэтические стволовые клетки с использованием вирусных векторов тестируется в ADA SCID и X-connected SCID. В 1990 году четырехлетняя Ашанти Де Сильва стала первым пациентом, успешно прошедшим генную терапию. Исследователи собрали образцы крови ДеСильвы, выделили некоторые из ее лейкоцитов и использовали ретровирус, чтобы вставить в них здоровый ген аденозиндезаминазы (ADA). Затем эти клетки были введены обратно в ее тело, и они начали экспрессировать нормальный фермент. Это, дополненное еженедельными инъекциями ADA, скорректировало ее дефицит. Однако одновременное лечение инъекциями ADA может ухудшить успех генной терапии, поскольку трансдуцированные клетки не будут иметь селективного преимущества для пролиферации, если нетрансдуцированные клетки могут выжить в присутствии введенного ADA.

После лечения Ashanthi DeSilva в 1990 году, которое считается первым успехом генной терапии до 2014 года, около 60 пациентов прошли лечение от ADA-SCID или X-SCID с использованием ретровирусных векторов, но, как упоминалось ранее, возникновение случаев развития лейкемии вынудило внести изменения для улучшения безопасности, совсем недавно, в 2019 году, новый метод с использованием измененной версии вируса ВИЧ в качестве лентивирусного вектора был зарегистрирован при лечении 8 детей с X-SCID, а в 2021 году тот же метод был использован у 50 детей с получением ADA-SCID. положительные результаты у 48 из них.

Существуют также не лечебные методы лечения ТКИД. Обратная изоляция включает использование ламинарного воздушного потока и механических барьеров (во избежание физического контакта с другими людьми) для изоляции пациента от любых вредных патогенов, присутствующих во внешней среде. Не лечебным лечением пациентов с ADA-SCID является заместительная ферментная терапия, при которой пациенту вводят аденозиндезаминазу, связанную с полиэтиленгликолем (PEG-ADA), которая метаболизирует токсичные субстраты фермента ADA и предотвращает их накопление. Лечение PEG-ADA может использоваться для восстановления функции Т-клеток в краткосрочной перспективе, достаточного для устранения любых существующих инфекций, прежде чем приступить к лечебному лечению, например, трансплантации костного мозга.

Эпидемиология

ТКИД у животных

Мыши SCID использовались и до сих пор используются в исследованиях болезней, вакцин и трансплантации; особенно в качестве животных моделей для тестирования безопасности новых вакцин или терапевтических агентов у людей с ослабленной иммунной системой.

Мыши SCID также служат полезной моделью на животных для изучения иммунной системы человека и ее взаимодействия с болезнями, инфекциями и раком. Например, нормальные линии мышей можно смертельно облучить, убив все быстро делящиеся клетки. Затем этим мышам проводят трансплантацию костного мозга от доноров SCID, что позволяет приживить мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC). Этот метод можно использовать для изучения того, могут ли мыши без Т-лимфоцитов выполнять гематопоэз после получения человеческих РВМС.

Источник