Трансляционная медицина что это такое
Трансляционная медицина — что это такое?
Трансляционная медицина — это направление, которое предполагает передачу всех достижений науки, всех исследований в практическое здравоохранение.
Зачастую от процесса открытия до внедрения полезной технологии в массовое применение проходит очень много времени. Например, сейчас в среднем на разработку одного лекарства требуется около 10–15 лет. Как сократить это время? Опыт зарубежных коллег в решении проблем перестройки и ускорения сложного и длительного процесса представлен в медицинском переводе этой статьи.
Речь пойдет о двух новых открытиях, сделанных в лабораториях Северо-Западного университета (Northwestern labs). Они послужили основой для клинических испытаний, проведенных в Медицинской школе Северо-Западного университета (Northwestern Medicine) и Онкологическом центра Лурье (the Lurie Cancer Center).
Важнейшие научные достижения прорывного характера, сделанные в лаборатории Северо-Западного университета — это только начало для ученых, врачей и научных сотрудников этой лаборатории. Медицинская школа Фейнберга — и Северо-Западный университет в более широком смысле — все более интенсивно концентрируют свои усилия на обеспечении того, чтобы впечатляющие открытия, сделанные ведущими учеными, как можно скорей превратились в методы лечения, существенно улучшающие здоровье человека.
«Наша задача увидеть, что фундаментальные исследования, проводимые в университете, на каждом уровне приносят пользу обществу», — сказал Джей Уолш (Jay Walsh, PhD), д-р наук, вице-президент по научным исследованиям Северо-Западного университета. «В частности, цель биомедицинских научных исследований состоит в том, чтобы результаты исследований, полученные в лаборатории, перевести в медицинскую практику и тем самым улучшить качество жизни пациентов».
Трансляционная медицина, так называется эта область медицины, не является новой идеей. Однако в наши дни акцент на ускорение внедрения научных открытий в медицинскую практику: от результатов лабораторных исследований до использования для лечения пациента, становится все более важным для научно-исследовательских институтов, официальных лиц, разрабатывающих научную стратегию, и систем здравоохранения по всей стране. Северо-Западный университет сегодня находится на переднем крае этого движения.
«Исследования по внедрению результатов, полученных в научных лабораториях, в практику здравоохранения были всегда. Что изменилось сейчас — это скорость, с которой открытия, сделанные в лаборатории, внедряются в практическую медицину, и возможность перевести эти открытия в реальные методы лечения, что особенно характерно для Северо-Западного университета», — сказал Льюис Смит (Lewis Smith, MD), доктор медицины, заместитель вице-президента по научным исследованиям и профессор медицины в Отделении лечения легочной патологии и критических состояний. «Здесь есть выдающиеся научные кадры, великолепное оборудование и лаборатории, и разнообразные ресурсы, которые помогают исследователям выполнять эту работу по переносу научных разработок в практическую плоскость, что так важно для тех из нас, кто думает о пациентах. Это многообещающее время».
Преодоление разрыва между научной разработкой и ее использованием для лечения пациента
В университете существует более 100 новых открытий — от лекарственных препаратов до медицинских устройств, диагностики и материалов медицинского назначения, которые в настоящее время находятся на разных этапах их перевода в медицинскую практику.
Так, в частности, два клинических испытания лекарственных препаратов, которые в настоящее время проводятся в Медицинской школе Фейнберга, представляют собой уникальный пример приверженности Северо-Западного университета к исследованиям по переносу результатов научных открытий и достижений в сферу практического применения в медицине.
Ранее в этом году Медицинская школа Северо-Западного университета и Комплексный онкологический центр Роберта Х. Лурье (Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center) Северо-Западного университета приступили к начальному этапу клинического испытания нового лекарственного препарата, созданного на основе сферической нуклеиновой кислоты, действие которого нацелено на лечение глиобластомы, смертельного рака мозга, неподдающегося лечению с медианой выживаемости всего 15 месяцев.
Впервые в истории университета лекарственный препарат, который вначале появился, как первоначальная концепция в лаборатории, был проведен через этап доклинических исследований, получил утверждение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и прошел клинические испытания – и все это в Северо-Западном университете.
(Ричард Силверман (Richard Silverman, PhD), доктор наук, лауреат премии имени профессора Джона Эванса по химии (the John Evans Professor of Chemistry) Колледжа искусств и наук Вайнберга (Weinberg College of Arts and Sciences) открыл химическое соединение, прегабалин, который был использован компанией Пфайзер (Pfizer, Inc) в разработке одного из самых продаваемых лекарственных препаратов «Лирика» (Lyrica). Северо-Западный университет получил права на частичный авторский гонорар от продажи этого препарата. В конечном итоге, университет получил прибыль в размере сотен миллионов долларов, продав значительную часть этих авторских прав.)
«Такое происходит очень редко, если не сказать, как исключение, — сказал д-р Уолш. «В большинстве случаев Вам нужно выйти за пределы университета, чтобы получить необходимый для этого опыт. В этом случае у нас были такие необходимые возможности, и у нас было видение и опыт относительно быстрого продвижения этого препарата».
В лекарственном препарате используются сферические нуклеиновые кислоты — новая лекарственная платформа, изобретенная д-ром Миркиным, способная проникать через гематоэнцефалический барьер у животных – мишенью которой является ген BCL2L12, который, как впервые обнаружили Стег (Stegh) с коллегами в 2007 году, сверхэкспрессирован в глиобластоме.
В клинических испытаниях препарата NU-0129 Фазы 0, которая проводится доктором медицины Прия Кумтекар (Priya Kumthekar, MD, ’11, ’12 GME (высшее медицинское образование)), доцентом неврологии Отделения нейро-онкологии и медицины в Отделе гематологии и онкологии, будет изучено: способен ли этот лекарственный препарат проникать в опухоли головного мозга у людей.
Мультидисциплинарная команда, состоящая более чем из 40 человек и 25 различных подразделений, работающих в университете, сыграла важную роль в подготовке и подачи заявки в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) на проведение Исследования нового лекарственного средства (НЛС/ IND).
«Создание инфраструктуры для такого проекта не является чем-то, что проходит незаметно — это значительные ресурсы и время, поэтому это настолько необычно для университета, — говорит Энн Адамс (Ann Adams, JD), бакалавр права, заместитель директора по научным исследованиям, которая курировала процесс организации этого исследовательского проекта. «Но мы полагали, что если мы собираемся улучшить жизнь человека, нам нужно было участвовать и оказать поддержку клиническим испытаниям Фазы 0. Потому что, если бы мы этого не сделали, не было бы возможности когда-либо понять, может ли это соединение быть потенциальным лекарственным препаратом или, по крайней мере, может ли оно увеличить выживаемость людей, страдающих глиобластомой. И это действительно самый высочайший пример того, как университет может помогать приносить пользу обществу».
Будущее трансляционных исследований
Инфраструктура, которая возникла в процессе работы с препаратом NU-0129, дала возможность использовать аналогичный путь для исследования результатов второго открытия, сделанного в Северо-Западном университете.
Весной этого года, новый метод с использованием нейрональных стволовых клеток для лечения злокачественной глиомы, стал уже вторым случаем, когда университет оказал поддержку и подал заявку на Исследование нового лекарственного средства в качестве спонсора. Препарат, который работает вместе с вирусом, вызывающим инфекцию верхних дыхательных путей, проводит поиск и борется с раковыми клетками в головном мозге, был разработан доктором медицины Мацеем (Мэтт) Лесняком, (Maciej (Matt) Lesniak, MD), лауреатом премии профессора Майкла Дж. Марчеза (the Michael J. Marchese Professor) и председателем Общества нейрохирургов. Доклинические исследования начались в то время, когда д-р Лесняк работал в Чикагском университете, и были завершены уже здесь в Северо-Западном университете. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания Фазы I на базе Медицинской школы Северо-Западного университета и в Онкологическом центра Лурье, в которых также участвуют д-р Лесняк, д-р Кумтекар, д-р Миркин и д-р Стег.
В настоящее время эти препараты находятся на этапе самых начальных фаз клинических испытаний, и пока еще нет никакой гарантии, что они окажутся эффективными в терапии опухоли мозга, тем не менее, клинические испытания обоих этих препаратов являются впечатляющим примером того, как происходит продвижение результатов научных исследований в Северо-Западном университете.
«В действительности, ранее этого пути не существовало, и мы восприняли это, как возможность расширить комплекс мероприятий, которые могут быть осуществлены Северо-Западным университетом», — сказал д-р Уолш, добавив, что трансляционное исследование само по себе часто выгодно для открытия в целом. «Одним из компонентов процесса перенесения результатов исследования в практическую плоскость, является то, что Вы одновременно проводите также и базисные исследования, что позволяет Вам использовать полученные данные в базисном научном исследовании и тем самым еще больше усовершенствовать это исследование, и что, в конечном итоге, опять приведет Вас к разработке процесса переноса уже вновь полученных результатов в область практического применения».
Сотрудники Университета в настоящее время оценивают возможность создания дополнительной инфраструктуры вокруг структуры, созданной для потенциальных проектов по разработке лекарственных препаратов, что может быть использовано в тех случаях, если возникнут ситуации, когда можно будет перевести результаты лабораторных исследований в столь необходимые методы лечения пациентов.
«Это потрясающе, когда Вы задумываетесь, сколько лет исследований прошло, и обо всей работе, которую мы проделали», — сказал д-р Адамс. «Однако возможность изменить чью-то жизнь к лучшему, будь то сейчас или в будущем, особенно для тех пациентов, у которых в настоящее время не так много шансов выжить, вызывает невероятный подъем. Вот почему мы здесь. Это действительно заставляет нас гордиться тем, что каждый из нас является частью исследовательского института мирового уровня».
Об авторе
Анна Уильямс (Anna Williams)
Анна Уильямс — специалист в области медицинской информации Отдела по коммуникации Медицинской школы. Она специализируется на написании и иллюстрации новостных сюжетов, охватывающих фундаментальные науки и клинические исследования, а также образование, новости и события медицинского факультета. Имеет степень бакалавра журналистики, которую она получила в Нью-Йоркском университете: anna.williams@northwestern.edu
Эта статья впервые появилась в Информационном бюллетене «Прорыв» Исследовательского отдела Медицинской школы Фейнберга (Feinberg Research Office’s Breakthroughs Newsletter).
Трансляционные исследования в нейробиологии
Пересекая «долину смерти». Преодоление разрыва между фундаментальными и клиническими медицинскими исследованиями — задача трансляционной науки.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Эта статья расскажет о том, что такое трансляционные исследования и какую роль они играют в фундаментальной науке и в исследованиях, проводимых в клинике. Вы также на конкретных примерах узнаете, какие существуют направления трансляционных исследований в нейронауках.
Конкурс «био/мол/текст»-2019
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019.
Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха.
Спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Клинические, фундаментальные и трансляционные исследования
Что мы знаем о заболеваниях мозга и откуда? Какую информацию мы можем почерпнуть из клинических исследований, а какую — из экспериментальных научных работ? Как грамотно перенести результаты исследований от пробирки и лабораторной мыши к использованию во врачебной практике? Оказывается, последним вопросом занимается отдельная область медицинской науки — трансляционная медицина, о которой и пойдет речь в этой статье. Но сначала разберемся с терминами.
Как известно, задачей фундаментальных научных исследований является понимание природы и ее законов. Подобные исследования не преследуют практических целей, хотя любое фундаментальное научное знание дает возможность решить множество практических задач. И поиском таких решений занимаются прикладные исследования. Клинические исследования (clinical trials) [2] изучают эффективность определенных терапевтических вмешательств/препаратов или новых медицинских технологий при определенных заболеваниях (подробнее о клинических исследованиях см. [3]). Если взять шире, то научные исследования, проводимые в клинике (clinical research), ставят перед собой цель в целом углубить знания о болезнях человека. Исследования в клинике всегда проводятся на человеке (или материале, полученном от живого человека — образцах ткани или, например, когнитивных феноменах) [4].
Однако, между фундаментальными исследованиями и исследованиями, проводимыми в клинике, существует огромная пропасть, названная Nature «долиной смерти» [1]. Такие исследования проводятся, как правило, независимо разными группами ученых, что приводит, с одной стороны, к непониманию практических задач клинических врачей учеными, занимающимися фундаментальной наукой, и наоборот — к незнанию результатов фундаментальных исследований врачами, занимающимися исследованиями в клинике. Кроме того, исследования на человеке имеют серьезные ограничения, поскольку молекулярные и клеточные уровни организации мозга практически недоступны для прямого изучения на живом человеке. Зачастую заболевания изучают только на образцах, взятых при аутопсии (после смерти), либо на материале, полученном в результате операции или биопсии (взятом при жизни). Подробнее о микроскопии — основном методе изучения тканей человека — см. [5]. Неврологические заболевания также могут изучаться по косвенным показателям (по изменениям в крови, ликворе или даже в слезах [6]).
Преодоление «долины смерти» — задача трансляционных исследований. Под трансляционными исследованиями понимают научные работы, цель которых — перенос новых знаний о механизмах работы мозга и его заболеваниях, полученных в лаборатории, в сферу разработки и применения новых методов диагностики, лечения или предотвращения заболеваний человека [4], [7]. Обозначенное направление переноса знания — от лабораторного стола с пробирками к постели пациента — называется bench-to-bedside (рис. 1).
Рисунок 1. Направления трансляционных исследований
[1], рисунок с изменениями
Очевидно, что для изучения механизмов заболевания ученым в лаборатории необходимо как можно более точно смоделировать болезнь человека на животном. Воспроизведение определенных симптомов болезни человека на лабораторной мыши или даже в отдельно взятых нейронах в чашке Петри также является задачей трансляционных исследований, которые носят название bedside-to-bench (рис. 1). К таким исследованиям, например, относятся работы с целенаправленным изменением генов мыши, если известно, что такие изменения приводят к заболеванию у человека (подробнее об исследованиях на мышах см. [8]; о методах, применяемых в нейробиологии в целом, см. [9]). Изучение таких мышей может многое сказать о роли мутаций в развитии заболеваний у человека. Давайте теперь рассмотрим несколько примеров трансляционных исследований.
Активность нейронов и содержание кислорода в крови
Первым примером будет работа, показавшая зависимость степени активации нейронов и увеличения BOLD-сигнала при использовании функциональной МРТ [10], [11]. В физиологических работах на животных часто используют метод регистрации электрической активности отдельных нейронов (single unit recording), для чего тонкий электрод вживляется в мозг непосредственно вблизи изучаемого нейрона. Это позволяет понять, при каких условиях тот или иной нейрон проявляет активность (иначе говоря, генерирует потенциал действия — сигнал, который передается другим нейронам). За изучение функции мозга именно таким методом у крыс в свободном поведении [12] группа ученых из Норвегии получила Нобелевскую премию в области физиологии или медицины в 2014 году («за описание механизмов пространственной памяти у крыс») [13].
Но можно ли подобные эксперименты переносить непосредственно на человека? Вживление электродов человеку для изучения функции нейронов очень ограничено, хотя такие работы существуют. К примеру, «нейроны Дженнифер Энистон» — реагирующие активацией при предъявлении изображений известной актрисы — обнаружены именно при помощи инвазивной регистрации отдельных нейронов у пациентов во время обследования и хирургического лечения эпилепсии [14].
Для изучения активности мозга при определенной когнитивной нагрузке, будь то предъявление фотографий или ориентация в пространстве, в исследованиях на здоровых людях используют функциональную МРТ (фМРТ). Метод безопасен и не требует никаких инвазивных вмешательств. Но проблема в том, что он не регистрирует напрямую активность нейрона, как это делает электрод, а регистрирует так называемый BOLD-сигнал (blood-oxygen-level-dependent), проще говоря — степень насыщения крови кислородом в локальном участке мозга. Предполагается, что степень оксигенации зависит от средней активности нейронов в этой области (подробнее о работе нейрона см. [15]), так как для работы нейронов нужна энергия — глюкоза и кислород. Но на самом деле это утверждение не очень очевидно. Потреблять кислород могут не только активные нейроны, но и нейроны, которые получают подпороговые сигналы, по силе недостаточные для формирования потенциала действия (то есть такие нейроны остаются неактивными, но имеют высокий уровень метаболизма, связанный с активным изменение мембранного потенциала). Кроме того, в мозге потребляют энергию [16] и все другие клетки, например, клетки глии, число которых в мозге превышает число нейронов [17]!
Как же связана активность нейронов (число потенциалов действия за секунду) и уровень сигнала фМРТ (BOLD-сигнал)? Ответить на этот вопрос вызвались ученые из США и опубликовали результаты в 2000 году [11]. Для проверки гипотезы, что BOLD-сигнал фМРТ напрямую зависит от активности нейронов, авторы использовали следующий дизайн эксперимента. В качестве исследуемой области выбрали область зрительной коры V5 [18], которая содержит группы нейронов, специфично активирующихся определенным направлением движения зрительного стимула. В качестве стимула использовали экран с движущимися точками с постепенно увеличивающейся долей точек, движущихся в одном направлении (что заставляет нейроны в V5 постепенно повышать свою активность). Первым этапом исследователи показали при помощи фМРТ на человеке, что BOLD-сигнал возрастает при увеличении доли точек, движущихся в одном направлении. Вторая часть исследования была проведена на обезьянах также с использованием фМРТ — ученые убедились, что BOLD-сигнал у обезьян изменяется аналогичным образом и в тех же условиях. И далее исследователи при помощи электродов регистрировали отдельные нейроны у этих обезьян в зрительной коре и показали линейную зависимость их активности от доли движущихся в одном направлении точек на экране. Таким образом было показано, что степень активации нейронов при регистрации их активности электродом и BOLD-сигнал фМРТ связаны линейно (то есть возрастают пропорционально). Эти выводы подтверждаются и в другом исследовании на обезьянах с одновременной регистрацией фМРТ и нейронов уже другой области зрительной коры (V1), реагирующей на плавное изменение контрастности изображений (рис. 2) [19].
Рисунок 2. Изменение сигнала фМРТ человека пропорционально изменению активности нейронов обезьяны в ответ на один и тот же изменяющийся зрительный стимул. Черными точками обозначены средние значения активности зрительной коры человека (область V1) на фМРТ при разной контрастности предъявляемого изображения («усы» у точек обозначают ±1 стандартную ошибку среднего). Красная кривая отражает среднюю активность нейронов в зрительной коре обезьяны (область V1), регистрируемую при помощи электродов.
Пусть вас не смущает, что приведенные работы выполнены на здоровых людях и не менее здоровых обезьянах. Функциональная МРТ в клинике применяется при изучении многих заболеваний — в том числе показано снижение сигнала от гиппокампа при таком виде деменции, как болезнь Альцгеймера [20], что может использоваться в диагностике заболевания. Сложно переоценить значение таких трансляционных исследований — это важная ступень, ведущая нас от результатов фундаментальных исследований на животных к исследованиям на человеке (bench-to-bedside).
Механизмы врожденного нистагма у человека
Примером трансляционной работы bedside-to-bench может являться исследование по изучению механизмов врожденного нистагма, проведенное в девяти разных научных и клинических центрах Швейцарии, Венгрии и Дании в 2016 году [21]. Нистагм — непроизвольные колебательные движения глаз в сторону. В неврологии появление нистагма тесно связано с повреждением периферической вестибулярной системы (внутреннего уха, вестибулярного нерва) или центральной нервной системы (определенных отделов ствола головного мозга и мозжечка). Появление спонтанного нистагма в неврологической практике говорит о том, что нарушена функция вестибулярного аппарата. Оптокинетический рефлекс — это физиологический нистагм, возникающий при наблюдении за движущимися объектами (например, его можно увидеть у человека, который смотрит в окно движущегося автомобиля или поезда). Кроме вышеперечисленных, существует и врожденный нистагм, связанный с определенными мутациями. Наличие определенных аллелей гена FRMD7 встречаются у более чем половины пациентов с врожденным нистагмом.
Авторы статьи [21] поставили перед собой вопрос — каким именно образом возникает нистагм у пациентов с мутацией в гене FRMD7? И пришли к неожиданным результатам. Первое, что сделали исследователи, — описали схожий фенотип у людей с врожденным нистагмом, имеющих мутацию в изучаемом гене, и мышей с намеренно вызванной такой же мутацией, — и у тех, и у других наблюдали потерю горизонтального оптокинетического рефлекса (рис. 3). Наличие у мышей патологического фенотипа крайне важно для исследования (а вдруг обнаруженная у человека мутация все-таки ни при чем?).
Рисунок 3. Фенотип при наличии мутации в гене FRMD7 у человека и мыши. Для сравнения приведен оптокинетический рефлекс здоровых человека и мыши. Наличие мутации вызывает потерю оптокинетического рефлекса при предъявлении движущегося объекта (схематично такой объект изображен в левой части рисунка, направление движения отмечено стрелкой).
Далее авторы провели серию экспериментов, показавших, что нарушение функции происходит не в мозге и даже не в вестибулярном аппарате — а в сетчатке глаза! Сетчатка — световоспринимающая часть глаза, состоящая из нескольких слоев нервных клеток, которые не только кодируют изображение и передают его по зрительному нерву в мозг, но и проводят достаточно сложную предварительную обработку поступающих сигналов. Сетчатка содержит вставочные тормозные нейроны, которые способны подавить активность других клеток сетчатки. Оказалось, что изучаемый ген FRMD7 экспрессируется именно в тормозных нейронах сетчатки, что было показано при помощи гибридизации мРНК этого гена на препарате сетчатки (in situ hybridisation). Но каким образом это может быть связано с оптокинетическим рефлексом? В сетчатке также имеются ганглиозные клетки, чувствительные только к горизонтальному направлению движения зрительного стимула в определенную сторону (похожи на те нейроны зрительной коры V5, которые были описаны в предыдущей части этой статьи). У мышей с мутацией ученые показали нарушение связи тормозных клеток сетчатки с ганглиозными нейронами, различающими направление зрительного стимула. Сделать это можно, если одновременно регистрировать очень тонкой пипеткой активность тормозного и ганглиозного нейронов (whole-cell patch) при предъявлении мыши движущегося стимула. Дело в том, что пока одна часть ганглиозных клеток активируется стимулом, ганглиозные нейроны в противоположной части сетчатки должны быть «выключены» тормозными нейронами. Именно этого в эксперименте у мышей с мутацией не происходило (рис. 4).
Рисунок 4. Активность нейронов сетчатки мыши при предъявлении движущегося зрительного стимула (направление движения стимула показано черными стрелками). У здоровой мыши тормозные нейроны (их активность показана красным цветом) подавляют активность ганглиозных нейронов (изображены черным цветом) в сетчатке при определенном направлении стимула, чего не происходит у мышей с мутацией. Слева в круге схематично изображена представленность активности тормозных и ганглиозных нейронов сетчатки (поля зрения обозначены: N — nasalis (носовая); T — temporalis (височная); S — superior (нижняя); I — inferior (верхняя)). На схеме видно, что при наличии мутации нарушается в норме асимметричное распределение возбуждения и торможения, что и является причиной нарушения восприятия направления движения стимула в сетчатке.
Таким образом, нарушение функции тормозных нейронов в сетчатке вызывало потерю способности различать направление движения стимула в ней и, как следствие, — потерю оптокинетического рефлекса. Такой путь от обнаружения генетической мутации у человека к намеренной генетической мутации у мыши с доказательством наличия физиологического дефекта у мыши и последующим выявлением причины и является трансляционной наукой bedside-to-bench. При этом путь в этой небольшой области далеко не закончен — неизвестно, какие молекулярные каскады привели к нарушению функции нейронов в сетчатке у крыс с мутацией в гене FRMD7, — а понимание этого необходимо для разработки методов коррекции врожденного нистагма у человека.
Заключение
Исследования, проводимые в клинике, и фундаментальная наука имеют большой разрыв. Преодолеть его — задача трансляционных исследований, которые проводятся в двух направлениях:
Трансляционные исследования служат «розеттским камнем» [22], позволяющим двум очень разным областям науки говорить на одном языке и создавать всё более эффективные инструменты борьбы с болезнями.