Третья стадия испытания вакцины что в себя включает
Как обычно тестируется вакцина?
Есть три этапа испытаний. Только вакцина, прошедшая тестовую фазу, может перейти на следующий уровень испытаний. Если вакцина на каком-то этапе не соответствует требованиям, ее испытания прекращаются.
В фазе 1 испытаний проводится проверка безопасности вакцины.
Обычно вакциной-кандидатом вакцинируется порядка ста здоровых молодых людей, после чего описываются и анализируются ее побочные эффекты, чтобы определить, достаточно ли безопасна вакцина при введении людям. Эта фаза продолжается от нескольких недель до месяцев.
В фазе 2 испытаний определяется необходимая доза вакцины.
Несколько сотен людей из разных возрастных групп получают повышенные дозы вакцины, чтобы определить дозу, при которой они вырабатывают достаточное количество антител в крови. Также определяется, сколько раз требуется введение вакцины, и с каким интервалом, для выработки напряженного иммунитета. Продолжительность этого этапа составляет от нескольких месяцев до года.
И, наконец, в фазу 3 проводится тестирование эффективности вакцины. В этой фазе вакцинируется несколько тысяч человек из всех возрастных групп. Кроме того, контрольная группа получает плацебо. Исследователи проводят наблюдения чтобы выяснить, защищает ли вакцина от инфекции. Если заболеваемость в группе субъектов, вакцинированных вакциной-кандидатом значительно ниже, чем у испытуемых, вакцинированных плацебо, значит, вакцина-кандидат эффективна. Этот этап испытаний в среднем длится от одного года до полутора лет.
Исследования на группах добровольцев могут частично заменить трудоемкие и дорогостоящие исследования фазы 3.
В разных странах некоторыми исследователями и разработчиками вакцин периодически предлагается пропустить эксперименты на животных и немедленно протестировать вакцины-кандидаты на людях. Однако большинство фармацевтических компаний не склонно исключать какие-либо этапы исследований, чтобы сэкономить время. Профиль безопасности вакцины ставиться на первое место.
На сегодняшний день во всем мире университетами и фармацевтическим компаниями разрабатываются более 123 вакцин-кандидатов, причем новые вакцины появляются чуть не каждую неделю. Большинство вакцин находятся на стадии лабораторных экспериментов или экспериментов на животных. Малая часть проходит испытания на людях.
Все эти вакцины работают по одному и тому же принципу. Они подвергают организм воздействию одного или нескольких вирусных компонентов, которые сами по себе не вызывают заболевания, но позволяют нашей иммунной системе распознавать вирус и быстро и эффективно уничтожить его при попадании в организм.
При создании вакцины могут использоваться разные способы. Например, может использоваться убитый температурой или определенными химическими веществами вирус SARS-CoV-2. Преимущества таких вакцин заключается в том, что с технической точки зрения их довольно легко производить. Недостатком таких вакцин является то, что для их производства необходимо культивировать большое количество вируса, и полностью уничтожить каждую вирусную частицу. С помощью этой техники производятся вакцина против гепатита А, а также вакцина против гриппа.
Также для создания вакцины может использоваться генетически ослабленный, но живой вирус SARS-CoV-2. Генетический код вируса изменяют в лаборатории, так что он больше не вызывает заболевание, а создает иммунитет. Такие вакцины приводят к формированию устойчивого иммунитета, однако, хоть и очень редко, ослабленный вирус может снова превратиться в свой опасный вариант. С помощью этой техники созданы вакцины от эпидемического паротита, кори, краснухи, желтой лихорадки.
Также для создания вакцины можно использовать другой, безвредный вирус в качестве переносчика для встроенных в него генов SARS-CoV-2. В организме эти гены отвечают за синтез белков, которые вызывают иммунный ответ. Созданные таким образом вакцины довольно безопасны и вызывают достаточную иммунную защиту. Однако при наличии иммунитета к вирусу-переносчику эффективность вакцины может снизиться. С помощью этой техники создана вакцина против лихорадки Эбола.
Чаще всего при создании вакцины используются части белков микроорганизма, в нашем случае используются белки вируса SARS-CoV-2
Так можно производить вакцины безопасно, быстро и в достаточных количествах. Однако такие вакцины вызывают ограниченную иммунную защиту, также часто требуется ревакцинация. По этой методике производятся вакцина против коклюша и вакцина против рака шейки матки.
Сколько времени нужно, чтобы разработать новую вакцину?
Недавно Всемирная организация здравоохранения подсчитала, что на разработку и выпуск вакцины против нового коронавируса потребуется не менее 18 месяцев. Для многих из нас, находящихся взаперти, сталкивающихся с беспокойством по поводу неопределенного будущего, вакцины кажутся ярким маяком надежды.
Однако этот 18-месячный период сам по себе является быстрым шагом по сравнению со стандартной процедурой и разработкой вакцин в прошлом.
Обычный состав вакцины может занять от 10 до 15 лет, а иногда и больше. Это время позволяет исследователям полностью понять болезнь, ее возбудителя и обеспечить безопасность вакцин против этой болезни. Чтобы понять это далее, давайте посмотрим на шаги, необходимые для создания новой вакцины против болезни.
Существует несколько шагов к процессу изготовления вакцины:
Фундаментальное исследование
В войне противник должен понимать своего врага, прежде чем встретиться с ним на поле боя. Точно так же ученые должны понимать болезнь и ее возбудителя, прежде чем атаковать его.
Исследователи изучают основную биологию патогена: его геном, белки и ферменты, его форму, структуру и размер, его структуру размножения, то, как он вызывает заболевание, и иммунный ответ против болезни, чтобы выявить различные стратегии борьбы с ним.
Трудно оценить, сколько времени займет фундаментальное исследование для получения ответов. Различные болезни ведут себя по-разному в организме; некоторые болезни дают более легкие ответы, чем другие. Фундаментальные исследования обеспечивают основу для того, что можно считать первой попыткой создать формулу вакцины.
Исследовательская фаза
Исследователи выявляют различные антигенные молекулы, которые индуцируют иммунный ответ против заболевания, и подбирают наиболее подходящие предварительные препараты.
Этот этап обычно длится от 2 до 4 лет.
Животные модели и клеточные культуры
Перед тем, как перейти к людям, состав проверяется на животных для проверки безопасности и эффективности. Животные модели и клеточные культуры имитируют человеческую систему. Оказавшись в живой системе, вакцина может работать не так, как предполагалось, поэтому модели на животных предоставляют важную информацию о том, как человеческая система может реагировать на вакцину.
Клеточные культуры являются более этичным способом определения работы вакцин и дают представление о клеточных и молекулярных изменениях, которые может вызвать вакцина.
Доклиническая фаза может занять от 1-2 лет.
Примерно в это же время компания может также взять небольшую “передышку”, замедляя свой темп, чтобы проанализировать данные о препарате и наметить любые возможные улучшения или риски, которые может иметь вакцина, прежде чем перейти к следующему шагу.
Проведение клинических испытаний
В клинических испытаниях многим вакцинам отказывают в официальном одобрении. Тот факт, что состав вакцины работает на животных моделях, не гарантирует ее работоспособность у людей.
Клинические испытания проходят в три этапа
Три клинических испытания разделены двумя признаками: размером выборки и использованием плацебо. Размер выборки имеет значение, поскольку большая выборка означает более надежные данные и более надежные результаты. Использование плацебо в вакцине помогает установить, работает ли вакцина значительно лучше, чем обычный раствор соли или сахара, или лучше, чем предыдущая вакцина.
I этап клинических испытаний состоит из небольшой группы добровольцев, не более 100 человек. На этом этапе исследователи внимательно следят за безопасностью вакцины. Они проверяют, вызывает ли вакцина какие-либо вредные побочные эффекты, аллергию или другие побочные реакции. Это решающий шаг и часто препятствие, которое многие формулировки не проходят. Безопасность вакцины имеет первостепенное значение, поскольку она технически является возбудителем заболевания и состоит из инородных тел, вводимых в организм.
Многие рецептуры возвращаются на чертежную доску на основе данных, полученных в ходе испытаний 1-й фазы, с целью улучшения рецептуры с точки зрения безопасности.
Если вакцина проходит фазу I, она переходит во вторую фазу, состоящую из более многочисленной группы добровольцев, где эффективность вакцины для человека сравнивается с плацебо, формулой либо простого солевого раствора, либо сахарного раствора, либо существующей вакцины.
Фаза III является заключительной фазой, на которой вакцина подвергается “реальной” угрозе. Здесь пул добровольцев является самым большим, в тысячах, и каждый параметр вакцины, такой как безопасность и эффективность, снова проверяется через этот более широкий набор данных.
Эти испытания должны быть двойного слепого характера, особенно Фаза III. В двойном слепом исследовании, ни администратор, ни пациент не знают, имеют ли они дело с плацебо или тест вакцины. Метод двойного слепого исследования предназначен для максимально возможного устранения человеческой предвзятости, позволяя исходным данным говорить самим за себя. Они являются золотым стандартом в мире тестирования лекарств.
Эти фазы часто имеют подфазы, где размеры образцов могут отличаться. В этих клинических испытаниях сообщается о том, сколько времени требуется вакцине для обеспечения иммунитета после введения вакцины, как долго длится иммунитет против болезней (только несколько месяцев или несколько лет) и т.д. Все эти фазы вместе могут занять более 5 лет.
Переезд на рынок
После описанных выше этапов компании будут спешить получить лицензию на свои вакцины и приобрести патенты на них. Эти процедуры могут занять несколько месяцев для рассмотрения, переговоров и получения разрешения. Помимо этого, необходимо также рационализировать производство.
Эти сроки являются оценочными. Разработка вакцины может занять более 15 лет, в некоторых случаях. Например, в 1993 году вакцина против вируса папилломы человека перешла из доклинической в клиническую фазу и потребовалось еще 9 лет для того, чтобы снова двигаться вперед.
С другой стороны, вакцины против гриппа могут быть сделаны примерно за 6 месяцев. Вирусы гриппа быстро мутируют, что требует создания новой вакцины против новых штаммов каждый год. Всякий раз, когда обнаруживается новый штамм, производители быстро переходят к созданию новой вакцины против него. Это возможно благодаря фундаментальным исследованиям и данным, собранным за десятилетия, что дает исследователям надежный скелет для работы.
Организации усердно пытаются создать вакцину против таких болезней, как ВИЧ и малярия, но успешный состав еще не найден. Эти заболевания были исследованы с 20-го века и стали причиной гибели миллионов людей во всем мире.
Научный процесс может быть упорядочен таким образом, чтобы можно было систематически создавать новые лекарства и вакцины. Тем не менее наука также осуществляется людьми и нашей все еще развивающейся технологией. Иногда требуются годы, чтобы новая технология открыла двери, которые позволяют быстрее создать вакцину против болезни.
9 компаний уже перешли на стадию клинических испытаний вакцины против COVID-19. Эти вакцинные составы, скорее всего, получат ускоренный статус, что означает, что бумажной работе и документации по этим вакцинам будет уделяться первостепенное внимание. Несмотря на ускоренный подход, возможность ученым провести тщательные испытания и обеспечить безопасность по всем параметрам имеет решающее значение. Можно только гадать, сколько времени потребуется для разработки вакцины против нового коронавируса.
Российские вакцины не прошли все фазы клинического исследования?
Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На основании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает решение о регистрации препарата или отказе в регистрации.
Проведение клинических исследований в РФ регламентируют: Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (Статья 40. Проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения), ГОСТ Р 56701-2015 от 2016-07-01 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ (УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 ноября 2015 г. N 1762-ст.), ГОСТ Р 52379-2005 от 2006-04-01 НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА (УТВЕРЖДЕН Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 года N 232-ст), Правила надлежащей клинической практики ОСТ 42-511-99 (согласно международного стандарта этических норм и качества научных исследований Good Clinical Practice; GCP), Приказ Минздрава России от 01.04.2016 N 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (Зарегистрировано в Минюсте России 23.08.2016 N 43357), приказ Минздрава России от 09.01.2014 № 2н «Об утверждении порядка проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий».
Обычно выделяют четыре фазы клинических испытаний. Фаза I. Цель этапа — убедиться, что препарат можно применять у людей. Фаза II. Цель этапа — дополнительно оценить безопасность лекарства и выяснить, работает ли препарат. Фаза III. Цель этапа — сравнить новый препарат со стандартным лечением. Фаза IV называется постмаркетинговой — этот этап клинического испытания начинается, когда готовое лекарство уже поступает в продажу.
Существует государственный реестр лекарственных средств, который содержит перечень лекарственных препаратов, прошедших государственную регистрацию (Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» Статья 33), другими словами реестр разрешений на проведение клинических исследований (РКИ).
В настоящий момент, у Российской Федерации известно существование нескольких вакцин от коронавируса: «Спутник V» и «Спутник Лайт» («Гам-КОВИД-Вак», Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи), «ЭпиВакКорона» (Федерального бюджетного учреждения науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии Вектор» Роспотребнадзора), «КовиВак» (Федерального научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова Российской академии наук).
Как мы видим, в настоящий момент, проводится фаза клинического исследования 1-2 с участием добровольцев от 18 до 60 лет, и завершится она 30 ноября 2021 года.
Так же, проводится фаза клинического исследования 3-4 с участием добровольцев от 18 лет, и завершится она 31 августа 2021 года.
Завершенная фаза 3 клинического исследования, с участием добровольцев от 60 лет, и завершилась она 15 мая 2021 года. 
Фаза клинического исследования 1-2 с участием добровольцев от 18 до 60 лет, проводится до 30 декабря 2021 года.
Тут так же видно, что проводится фаза клинического исследования 3 с участием добровольцев от 18 до 60 лет, и завершится она 30 декабря 2022 года.
Как мы видим, в настоящий момент, у «Спутника Лайт» проводится фаза клинического исследования 1-2, и завершится она 2 марта 2022 года. Кстати обратите внимание, страна разработки Швеция.
Так же, проводится фаза клинического исследования 3, и завершится она 28 января 2022 года.
Фаза клинического исследования 1-2, проводится до 31 декабря 2021 года.
Как и у остальных, клинические исследования не завершены, и в настоящий момент проводится фаза 3 с участием добровольцев от 18 до 60 лет, а завершится она 30 декабря 2022 года.
Тут аналогично, клинические исследования не завершены, проводится фаза 3-4, и завершится она 30 декабря 2022 года.
А тут клиническое исследование завершено, но только фазы 1-2.
Кроме того, отсутствие данных о клинических испытаниях вакцины «Спутник V» необходимых для ее регистрации в Европе, 15 мая 2021 года, уже сообщало одно из крупнейших в мире международных агентств новостей и финансовой информации, Reuters.
И в завершение, по данным ВОЗ на 14 марта 2021 г., российские вакцины против COVID-19, в перечне безопасных и эффективных, отсутствуют.
Станьте членом КЛАНА и каждый вторник вы будете получать свежий номер «Аргументы Недели», со скидкой более чем 70%, вместе с эксклюзивными материалами, не вошедшими в полосы газеты. Получите премиум доступ к библиотеке интереснейших и популярных книг, а также архиву более чем 700 вышедших номеров БЕСПЛАТНО. В дополнение у вас появится возможность целый год пользоваться бесплатными юридическими консультациями наших экспертов.
Началась третья фаза клинических исследований вакцины от Covid-19. Разбираемся, что это значит
— Что именно называют клиническими исследованиями? Это весь процесс разработки лекарства или какая-то его часть?
— Клинические исследования — это фаза, предшествующая регистрации и лицензированию лекарственного средства.
Сначала ведут поиск потенциальных молекул. Затем их эффективность и безопасность оценивают в лабораторных условиях на клеточных культурах или животных, что регулируется международными правилами. Если молекула показала положительные результаты на этапе доклинических исследований, препарат начинают оценивать в клинических исследованиях.
Клинические исследования до регистрации проходят три фазы. И в случае положительных результатов формируют досье для регистрации, которое подают в государственные органы.
Редко, но бывают ситуации, когда компания-разработчик считает результаты положительными, но государственные органы или наднациональные международные структуры — в России это Минздрав, в США — Food and Drug Administration (FDA), в Европейском союзе — European Medicines Agency (EMA) — признают данные недостаточными для регистрации лекарственного средства.
— Какой процент лекарств со стадии разработки доходит до пациента?
— Из 10–15 тысяч потенциальных молекул регистрируется всего одна. Поиск новых препаратов ведут, в первую очередь, исходя из нерешенных клинических вопросов. В последнее время при поиске и разработке новых лекарственных средств используют большие массивы данных и искусственный интеллект.
До стадии доклинических исследований из 10–15 тысяч молекул доходят в среднем 250. Доклинические исследования длятся 3–6 лет, и в среднем пять молекул из 250 выходят на клинические исследования.
Клинические исследования имеют четыре фазы. Первая фаза проходит на здоровых добровольцах. Ее цель — подтвердить безопасность препарата для человека, а также собрать данные по фармакокинетике. В среднем, она длится 1–2 года, в ней участвуют 20–80 пациентов.
Во второй фазе лекарственный препарат назначают уже пациентам с заболеванием, для лечения которого он разрабатывается. Вторая фаза занимает не менее 2–3 лет с участием 80–100 пациентов, и в ходе данной стадии оцениваются эффективность и безопасность, а также определяются минимальная эффективная доза и оптимальный режим дозирования.
В третьей фазе действие исследуемого препарата сравнивают со стандартным лечением. Она занимает 3–4 года и в ней участвуют 1000–4000 пациентов.
Четвертая фаза проводится после регистрации препарата и обычно ставит своей целью получение дополнительных данных как в контролируемых условиях, так и в условиях обычной клинической практики.
Из пяти лекарственных препаратов, дошедших до клинических исследований, регистрируется только один. Процесс регистрации занимает от 1,5 до 2 лет.
Таким образом, с момента поиска новой молекулы до его регистрации проходит 10–15 лет.
От трагических последствий — к единым правилам
— Как появились современные нормы проведения клинических исследований?
— В первую очередь, внимание уделялось этическим принципам проведения исследований. Правила формулировались в течение всего XX века — в основном, как результат трагических последствий отсутствия должного регулирования.
Первый такой пример — эликсир сульфаниламида, поступивший в продажу в 1937 году. Сам сульфаниламид — один из первых антибиотиков — успешно использовался и до этого, но производитель предложил новую удобную форму — сироп на основе диэтиленгликоля со вкусом малины. К сожалению, выбранный растворитель оказался чрезвычайно токсичным. Он вызывал острую печеночную и почечную недостаточность и привел к смерти первых же пациентов.
В результате уже в 1938 году конгресс США принял федеральный акт о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметике. Он предоставил государству контроль над разработкой лекарственных препаратов.
Следующим важным шагом стал Нюрнбергский кодекс 1947 года. Он стал ответом на бесчеловечные опыты на людях, которые проводились во время Второй мировой войны, и закрепил этические нормы обращения с пациентами в процессе клинических исследований.
В 1961 году была еще одна драматическая страница — вокруг уже испытанного лекарства — талидомида. Он обладал снотворным действием, и его начали прописывать беременным женщинам. Оказалось, что препарат был с тератогенным эффектом и приводил к врожденным уродствам.
Все эти печальные страницы истории привели к появлению в 1964 году Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА).
— Так как можно и как нельзя работать с испытуемым с точки зрения этических принципов?
— Основополагающим документом в вопросах этики медицинских экспериментов является Хельсинкская декларация. Она адресована врачам и призывает других лиц, вовлеченных в медицинские исследования с участием человека в качестве субъекта, следовать этим принципам. Последние изменения были внесены на 64-ой ассамблее ВМА в Форталезе в 2013 году.
Ниже приведены основные принципы Хельсинкской декларации :
Польза от лечения должна быть выше рисков
— С какой целью проводятся клинические исследования?
— Клинические исследования проводятся, чтобы понять причины заболевания и механизмы его развития, а также совершенствовать его профилактику и терапию.
Но долг врача всегда — это защита здоровья и жизни человека и не только. Врач с должной этической и научной подготовкой понимает, что в зоне его ответственности также неприкосновенность личности пациента, его право в любой момент отказаться от лечения, его частная жизнь и конфиденциальность персональных данных.
Поэтому цель исследования никогда не может быть важнее прав и интересов его участников.
Пациентов привлекают только тогда, когда это оправдано с точки зрения их здоровья: риск не может быть выше, чем ожидаемая польза от лечения.
Специальные страховки гарантируют компенсацию и лечение участникам клинических исследований.
— А как понять, успешно ли исследование?
— Исследование конструируется таким образом, чтобы можно было сравнить предлагаемую терапию с наилучшей имеющейся на данный момент терапией или с плацебо, если таковой нет.
Также важно отметить, что современные нормы обязывают производителей публиковать все результаты исследований — не только положительные, но и отрицательные или нейтральные.
Важно, что с этической точки зрения исследование не должно проводиться повторно, если получены убедительные результаты. Тем самым минимизируются риски для пациентов, удается избежать «избыточного» числа исследований.
— Как регулируется проведения исследования?
— Для этого сегодня существует стандарт, который называется «Качественная клиническая практика» (GCP — Good Clinical Practice). Это международный стандарт, который позволил гармонизировать правила разных стран, то есть сделать их универсальными.
Это был большой шаг вперед — странам стало не нужно отдельно набирать свои когорты пациентов, причем произошло это без ущерба для качества исследования. Правила GCP были утверждены в ЕС и США в 1997 году, а в России принципы GCP были введены в 2005 году в ГОСТ Р 5279-2005 «Надлежащая клиническая практика».
Эти стандарты регулируют не только планирование и проведение исследований с участием человека, но и документальное оформление и представление результатов исследований. Последнее очень важно, потому что именно на основе этих документов государственные органы принимают решение о регистрации лекарственного препарата.
Синим помечены этапы, которые регулирует GCP стандарт
— Что гарантирует соблюдение стандарта «Качественная клиническая практика»?
— Соблюдение прав пациента и достоверность результатов исследований.
Это означает, что если после одобрения препарата в рамках обычной клинической практики доктора будут использовать его в соответствии с зарегистрированной инструкцией, то результаты будут сопоставимыми с результатами, полученными при клинических исследованиях.
— Как добиваются соблюдения этих правил?
— Любое клиническое исследование проходит две независимых экспертизы — научную и этическую.
Исследование рассматривает этическая комиссия. В ней должно быть не менее пяти человек, хотя бы один из них должен иметь квалификацию вне зоны медицины и еще один — не иметь отношения к организации, проводящей исследования.
Каждый пациент перед началом исследования подписывает форму информированного согласия, где подробно и понятно описаны цели исследования, права пациента, риски и ряд других стандартных пунктов. Важно, что пациент в любой момент может отозвать информированное согласие без объяснения причин. Тем самым подтверждается принцип добровольного участия любого пациента.