Тромбозы расширенная панель что это
ТРОМБОФИЛИЯ расширенная в Москве
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ ТРОМБОФИЛИЯ расширенная?
Подробное описание исследования
Исследование 12 генетических факторов развития тромбофилии используется для оценки риска развития тромбоза и других осложнений у людей из группы риска.
Исследование включает анализ 12 параметров:
Фактор коагуляции VII (проконвертин) F7: 10976 G>A (Arg353Gln).
Фибриноген (Коагуляционный фактор 1) FGB: G-455А (G-467A).
Интегрин, альфа 2 ITGA2: C807T.
Интегрин, бета 3 (тромбоцитарный гликопротеин IIIa) ITGB3: PIA1/PIA2 (Leu33Pro; T1565C; HPA-1b).
Метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR: C677T (Ala222Val)
Метилентетрагидрофолатредуктаза MTHFR: A1298C (Glu429Ala)
Метионин синтаза MTR: Asp919Gly (A2756G)
Редуктаза MTRR: Ile22Met (A66G)
Тромбофилия – предрасположенность к образованию тромбов (сгустков крови) в просвете сосуда наследственного или приобретенного характера. Тромбы блокируют кровоток, что становится причиной ишемической болезни сердца, тромбоэмболии легочной артерии, инсультов и инфарктов.
За развитие тромбофилии отвечают мутации в некоторых генах, кодирующих факторы свертывания, тромбоцитарные факторы и факторы фибринролиза (противосвертывающая система). У здоровых людей свертывающая и противосвертывающая системы крови находятся в равновесии, предотвращая образование тромбов и чрезмерную кровоточивость. При некоторых патологиях, включая тромбофилию, равновесие нарушается.
Лечение тромбофилии отсутствует, но существуют эффективные профилактические мероприятия, способные предотвратить развитие осложнений.
Анализ представляет собой молекулярно-генетическое исследование генов факторов свертываемости, фибринолиза, тромбоцитарных рецепторов, изменение активности которых обуславливает склонность к повышенному тромбообразованию. В развитии заболевания могут принимать участие гены ферментов, отвечающих за обмен фолиевой кислоты. Мутации в них приводят к атеросклеротическим и тромботическим изменениям в сосудах.
Гемостазиограмма (Коагулограмма) расширенная (венозная кровь) в Москве
Гемостазиограмма или коагулограмма – комплексный (многокомпонентный) анализ для оценки свертывающей способности крови. Это исследование позволяет определить основные показатели гемостаза (системы свертывания крови), выявить нарушения и предотвратить риск серьезных осложнений при ряде заболеваний.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Гемостазиограмма (Коагулограмма) расширенная?
Анализ выполняется по назначению врача в любом возрасте. Для доктора важны не только отдельные показатели исследования, но и весь спектр в целом для принятия решения о тактике ведения.
Подробное описание исследования
Основной функцией гемостаза является сохранение жидкого состояния крови. Это защитный механизм организма, обеспечивающий остановку кровотечения. При травме мелких сосудов запускается сосудисто-тромбоцитарный путь, в котором основную роль играют сосудистая стенка и тромбоциты (кровяные пластинки). При повреждении крупных сосудов задействуется коагуляционный механизм, при котором активируется свертывающая система крови.
Количественное определение основных показателей гемостаза:
Коагулограмма является обязательным анализом в период беременности и родов. В это время в организме женщины появляется маточно-плацентарное кровообращение, активируется система гемостаза. Показатели свертывания у беременных отличаются. Это объясняется тем, что ближе к родам организм физиологически готовится к кровопотере и кровь «сгущается», чтобы минимизировать риск кровотечения.
Гемостазиограмма позволяет не только оценить состояние свертывающей системы, но и предотвратить риск кровотечения или образования тромбов своевременной коррекцией лекарственными средствами лечащим доктором.
Подготовка к исследованию
Диагностика и лечение тромбоза поверхностных (подкожных) вен
Опубликовано: ФЛЕБОЛОГИЯ, 4, 2015, выпуск 2
Тромбоз поверхностных (подкожных) вен в клинической практике обозначают термином «тромбофлебит». В подавляющем большинстве случаев тромбофлебит яв-ляется осложнением хронических заболеваний вен, про-текающих с варикозной трансформацией подкожных вен (варикотромбофлебит).
Клинические признаки:
• боль по ходу тромбированных вен, ограничиваю-щая движения конечности;
• полоса гиперемии в проекции пораженной вены;
• при пальпации — шнуровидный, плотный, резкоболезненный тяж;
• местное повышение температуры, гиперестезия кожных покровов.
Обследуя больного с подозрением на тромбофлебит, следует обязательно осмотреть обе нижние конечности, так как возможно двустороннее сочетанное поражение как поверхностных, так и глубоких вен. Помимо выявле-ния симптомов тромбофлебита у больных с подозрением на это заболевание, необходимо целенаправленно выяс-нять наличие симптомов, указывающих на ТЭЛА. Ценность физикального исследования для точного установления протяженности тромбоза невелика в связи с тем, что истинная распространенность тромбоза подкож-ных вен часто на 15—20 см превышает клинически опре-деляемые признаки тромбофлебита. У значительной ча-сти пациентов переход тромботического процесса на глу-бокие венозные магистрали протекает бессимптомно. Основным методом диагностики служит компрессион-ное ультразвуковое дуплексное ангиосканирование. В стан-дартный объем ультразвукового ангиосканирования обя-зательно должно входить исследование поверхностных и глубоких вен не только пораженной, но и контралатераль-ной конечности для исключения симультанного тромбо-за, часто протекающего бессимптомно. Глубокие вены обеих нижних конечностей осматривают на всем протя-жении, начиная от дистальных отделов голени до уровня паховой связки, а если не препятствует кишечный газ, то исследуют сосуды илиокавального сегмента.
Показания к госпитализации
— локализация острого тромбофлебита на бедре;
— локализация острого тромбофлебита в верхней тре-ти голени при поражении малой подкожной вены.
Подобных больных следует госпитализировать в отде-ления сосудистой хирургии. Если это невозможно, допу-стима госпитализация в общехирургический стационар.
Лечебная тактика
При тромбозе поверхностных вен на фоне варикоз-ной болезни представляется целесообразной более актив-ная хирургическая тактика.
Консервативное лечение должно включать следующие основные компоненты:
1) активный режим;
2) эластичную компрессию нижних конечностей;
3) местное лечебное воздействие на пораженную ко-нечность (холод, препараты, содержащие гепарин и⁄или
НПВС).
4) системную фармакотерапию.
При спонтанном тромбозе поверхностных вен ниж-них конечностей целесообразно подкожное введение фондапаринукса натрия или профилактических (или, возможно, промежуточных) 1
доз НМГ по крайней мере в течение 1,5 мес. Новые пероральные антикоагулянты (НОАК) (апиксабан, дабигатрана этексилат, риварокса-бан) для лечения тромбоза подкожных вен использовать не следует в связи с отсутствием на сегодняшний день данных, подтверждающих их эффективность и безопас-ность при данной патологии. В дополнение к антикоагулянтам при выраженном болевом синдроме возможно использование нестероид-ных противовоспалительных средств (НПВС) внутрь в те-чение 7—10 дней. Следует учитывать, что их сочетание с
антикоагулянтами повышает вероятность геморрагических осложнений. К промежуточным можно отнести дозы НМГ, составляющие 50—75% от лечебной.Нецелесообразно использование в комплексном лечении тромбофлебита поверхностных вен антибактериальных препаратов при отсутствии признаков системной воспалительной реакции.
Оперативное лечение:
1. Кроссэктомия (операция Троянова—Тренделенбурга). Высокая (сразу у глубокой магистрали) перевязка боль-шой (или малой) подкожной вены с обязательным лиги-рованием всех приустьевых притоков и иссечением ство-ла подкожной вены в пределах операционной раны. По-казана при распространении тромбофлебита на верхнюю половину бедра либо приустьевые притоки при пораже-нии v. saphena magna и верхней трети голени при пораже-нииv. saphena parva.Операция осуществима у любой кате-гории больных.
2. Тромбэктомия из магистральных глубоких вен. Вы-полняют при распространении тромбоза за пределы сафено-феморального либо сафено-поплитеального со-устья. Выбор доступа и метода тромбэктомии определя-ется уровнем расположения проксимальной части тром-ба. После освобождения соустья выполняют кроссэктомию.
4.Минифлебэктомияв бассейне v. saphena magna и/или v. saphena parva. Предусматривает после выполнения кроссэктомии удаление всех варикозно расширенных (тромбированных и нетромбированных) вен. Может быть выполнена у соматически не отягощенных пациентов в первые 2 нед заболевания. В более поздние сроки плот-ный воспалительный инфильтрат в зоне варикотромбоф-лебита препятствует атравматичному удалению пораженных вен.
5. Пункционная тромбэктомияиз тромбированных уз-лов подкожных вен. Выполняют на фоне выраженного перифлебита. Удаление тромбов из пораженных вен в ус-ловиях адекватной послеоперационной эластичной ком-прессии приводит к быстрому уменьшению болевого син-дрома и явлений асептического воспаления. Оперативное лечение необходимо сочетать с надлежащим использованием антикоагулянтов.
Диагностика и лечение постинъекционного тромбоза подкожных вен верхних конечностей
Клинические проявления аналогичны таковым при тромбозе подкожных вен нижних конечностей:
— боль по ходу тромбированных вен;
— полоса гиперемии в проекции пораженной вены;
— при пальпации — шнуровидный, плотный, резко болезненный тяж;
— местное повышение температуры.
Специальных методов диагностики не требуется.
Лечебная тактика— только консервативное лечение:
— местное лечебное воздействие на пораженную ко-нечность (холод, препараты, содержащие гепарин и/или НПВС);
— при выраженном болевом синдроме возможно ис-пользование НПВС внутрь в течение 7—10 дней;
— использование антикоагулянтов целесообразно только при прогрессировании тромботического процесса и угрозе распространения его на подключичную вену.
Диагностика ТГВ
Формирование тромба может начаться на любом участке венозной системы, но чаще всего — в глубоких ве-нах голени. Выделяют окклюзивный инеокклюзивныйтром-боз. Среди неокклюзивных тромбов наибольший практи-ческий интерес представляют флотирующие тромбы, ко-торые могут вызывать ТЭЛА. Степень эмболоопасности венозного тромбоза определяется особенностями клини-ческой ситуации. Решение о степени потенциальной угрозы для жизни больного принимает лечащий врач на основании комплексной оценки соматического статуса пациента, особенностей тромботического процесса и дан-ных ультразвукового ангиосканирования. При этом сле-дует принимать во внимание время возникновения и ло-кализацию тромба, его характер (подвижность в просвете вены), объем подвижной части и диаметр основания. Эм-болоопасные тромбы располагаются в бедренной, под-вздошных и нижней полой венах, длина их подвижной части обычно составляет не менее 7 см. Вместе с тем у больных с низким кардиопульмональным резервом вслед-ствие сопутствующей патологии или предшествующей ТЭЛА реальную угрозу возникновения жизнеопасной эм-болии могут представлять флотирующие тромбы меньших размеров.
Клинические проявлениязависят от локализации тром-боза, распространенности и характера поражения веноз-ного русла, а также длительности заболевания. В начальный период при неокклюзивных формах клиническая симптоматика не выражена либо вообще отсутствует. Иногда первым признаком ТГВ могут быть симптомы ТЭЛА.
Типичный спектр симптоматики включает:
• отек всей конечности либо ее части;
• цианоз кожных покровов и усиление рисунка под-кожных вен;
• распирающую боль в конечности;
• боль по ходу сосудисто-нервного пучка.
Для клинической диагностики может быть использо-ван индекс Wells (табл. 4), отражающий вероятность на-личия у пациента ТГВ нижних конечностей. По сумме на-бранных баллов больных разделяют на группы с низкой, средней и высокой вероятностью наличия венозного тромбоза.
Тромбоз глубоких вен в системе верхней полой вены характеризуется:
• отеком верхней конечности;
• отеком лица, шеи;
• цианозом кожных покровов и усилением рисунка подкожных вен;
• распирающей болью в конечности.
Поскольку клинические данные не позволяют с уверенностью судить о наличии или отсутствии ТГВ, диагно-стический поиск должен включать последующее лабора-торное и нструментальное обследование.
Лабораторная диагностика
Определение уровня D-димера в крови. Повышенный уровень D-димера в крови свидетельствует об активно протекающих процессах тромбообразования, но не по-зволяет судить о локализации тромба. Наибольшую чув-ствительность (более 95%) обеспечивают количественные методы, основанные на иммуноферментном (ELISA) или иммунофлуоресцентном (ELFA) анализе. После развития тромбоза D-димер постепенно снижается и через 1—2 нед может нормализоваться. Наряду с высокой чувствительностью тест имеет низ-кую специфичность. Повышенный уровень D-димера вы-являют при многих состояниях, в том числе при опухолях, воспалении, инфекционном процессе, некрозе, после пе-ренесенных оперативных вмешательств, во время бере-менности, а также у пожилых людей и пациентов, находя-щихся в стационаре. Верхняя граница нормы D-димера, определенного иммуноферментными методами, у лиц моложе 50 лет составляет 500 мкг/л; в более старших воз-растных группах ее рекомендуется рассчитывать по фор-муле: возраст × 10 мкг/л.
В связи с изложенными особенностями предлагается следующий алгоритм использования показателя D-диме-ра для диагностики ТГВ:
— больным без каких-либо клинических признаков, позволяющих предположить наличие ТГВ, проводить определение уровня D-димера с целью скрининга не следует;
— больным с клинической симптоматикой и анамне-зом, не оставляющими сомнений в наличии ТГВ, прово-дить определение уровня D-димера не следует;
— больным с клиническими признаками, позволяю-щими заподозрить ТГВ, при отсутствии возможности вы-полнить в ближайшие часы компрессионное ультразвуко-вое ангиосканирование, следует определить уровень D-димера.
Повышение показателя свидетельствуют о не-обходимости проведения ультразвукового исследования. Если лечебное учреждение не располагает ультразвуковой аппаратурой, пациент должен быть направлен в другую клинику с соответствующими возможностями. В случаях, когда уровень D-димера в крови не повышен, диагноз ТГВ можно отвергнуть с высокой степенью вероятности.
Инструментальная диагностика
Ультразвуковое компрессионное дуплексное ангиоскани-рование— основной метод обследования при подозрении на венозный тромбоз. В обязательный объем исследова-ния входит осмотр подкожных и глубоких вен обеих ниж-них конечностей, так как существует вероятность контра-латерального тромбоза, который часто протекает бессим-птомно. При наличии у пациента симптоматики ТЭЛА и отсутствии ультразвуковых признаков ТГВ магистраль-ных вен конечностей, таза и НПВ следует осмотреть го-надные, печеночные и почечные вены. Активный поиск ТГВ с помощью ультразвукового ан-гиосканирования представляется целесообразным в пред-операционном периоде у пациентов высокого риска ВТЭО, а также у онкологических больных. У этих же боль-ных целесообразно провести ультразвуковое ангиоскани-рование со скрининговой целью после операции. При распространении тромбоза на илиокавальный сегмент в случае невозможности определения его прок-симальной границы и характера по данным ультразвуко-вого дуплексного ангиосканирования показано выпол-нение рентгеноконтрастной ретроградной илиокавогра-фии илиспиральной компьютерной томографии(КТ). Во время ангиографии возможен ряд лечебных манипуля-ций: имплантация кава-фильтра, катетерная тромбэктомия и др
Глава 4 ТРОМБОФИЛИИ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. МАРКЕРЫ ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
Тромбофилия, по определению Британского комитета по гематологическим стандартам, это врожденный или приобретенный дефект гемостаза, приводящий к высокой степени предрасположенности к тромбозам. Российские гемостазиологи предлагают более полное определение этого патологического состояния: тромбофилия — это нарушения гемостаза и гемореологии, которые характеризуются повышенной наклонностью к развитию тромбозов кровеносных сосудов и ишемией органов.
По данным некоторых исследований, тромбофилия, врожденная или приобретенная, выявляется более чем у 60% пациентов с венозными тромбозами. Чаще всего врожденные тромбофилические состояния клинически проявляются в виде идиопатических венозных тромбозов, возникающих в молодом возрасте [Cushman M., 2007].
Существует несколько классификаций тромбофилических состояний. Одна из них, наиболее обширная и полная, была разработана и предложена З. С. Баркаганом и его сотрудниками в 1996 г. Она включает в себя 10 больших групп, которые отражают изменения на различных уровнях системы гемостаза.
1. Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулинеей, повышением гематокритного показателя, повышением вязкости крови и/или плазмы (в сочетании с гипертромбоцитозом или без него).
2. Формы, обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, связанные с гипертромбоцитозом, повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора Виллебранда.
3. Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов — протеинов С и S, антитромбина III, TFPI.
5. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза — дефицитом или аномалией тканевого активатора плазминогена (ТПА) и самого плазминогена, избытком их ингибиторов.
6. Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора VII.
7. Аутоиммунные и инфекционно-иммунные формы, в том числе так называемый антифосфолипидный синдром; болезнь Бехчета, тиреотоксикоз, системные васкулиты, бактериальный эндокардит, сепсис.
8. Паранеопластические формы: висцеральные формы раковых опухолей различных локализаций (синдром Труссо и др.).
9. Метаболические формы — диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гипергомоцистеинемии и др.
Врожденные (генетические) тромбофилии связаны с нарушением структуры генов определенных белков, которые принадлежат к системе свертывания крови.
Чтобы перейти к обсуждению врожденных тромбофилий, необходимо определить некоторые генетические понятия.
Ген — участок молекулы ДНК, в котором закодирована информация о биосинтезе одной полипептидной (белковой) цепи с определенной аминокислотной последовательностью. Ген является единицей наследственного материала, он обеспечивает формирование какого-либо признака организма и его передачу в ряду поколений. Гены контролируют все клеточные процессы на молекулярном уровне, обеспечивая биосинтез белков, в первую очередь ферментов.
Аллель (аллельный вариант) — одна из возможных форм одного и того же гена. Аллели расположены в одинаковых участках (локусах) гомологичных (парных) хромосом; определяют варианты развития одного и того же признака, контролируемого данным геном.
Генетический полиморфизм (полиморфный вариант, однонуклеотидный вариант, SNP) — представляет собой замену одного из нуклеотидов — A, C, T, G — на другой в последовательности ДНК.
Гомозигота (гомозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо конкретный признак, одинаковы, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — идентичны.
Гетерозигота (гетерозиготный вариант) — вариант, когда два гена, определяющие какой-либо определенный признак, различны, т. е. пара аллелей — отцовский и материнский — не одинаковы.
«Дикий тип» — фенотип или совокупность фенотипов, присущие большинству особей природных популяций данного вида.
Итак, аллели или аллельные варианты — это различные по структуре участки одного и того же гена, расположенные в гомологичных хромосомах и определяющие альтернативные варианты проявления того или иного признака. Если аллели различны по своей структуре, то говорят о гетерозиготе, если одинаковы — это гомозиготный вариант. Различия в нуклеотидной последовательности аллельных вариантов могут быть обусловлены различными механизмами. Для изменений в генах системы гемостаза характерно появление точечных однонуклеотидных замен, или полиморфизмов, в кодирующих последовательностях генов, что обусловливает изменения в структуре РНК и, следовательно, в структуре компонента системы гемостаза из-за замены той или иной аминокислоты на другую. Изменение первичной структуры протеина может приводить к изменению его функции и функциональной активности либо оставаться незамеченным, чем объясняется неодинаковая роль однонуклеотидных замен в различных участках ДНК одного гена. Несмотря на то что некоторые генетические изменения, характерные для врожденных тромбофилий, уже описаны, в настоящее время очень интенсивно ведется поиск новых кандидатных однонуклеотидных замен, которые могли бы объяснить наличие тромбоэмболических осложнений при отсутствии известных маркеров. Молекулярнобиологически изменения в ДНК, как правило, являются миссенс-мутациями (замена аминокислоты вследствие замены нуклеотида) и значительно реже — нонсенс-мутациями (однонуклеотидная замена образует стоп-кодон и нарушается синтез фермента). В случае если происходит изменение функциональной активности компонента системы гемостаза, возможны два исхода — снижение функции вплоть до ее потери или усиление действия в точке приложения, loss-of-function и gain-of-function соответственно. При этом, очевидно, происходит дисбаланс в системе гемостаза, клинико-лабораторная манифестация которого зависит от степени его компенсации. По типу gain-of-function происходят изменения функции FV и протромбина, loss-of-function наблюдается при картине дефицита фактора гемостаза — примером являются тромбофилии, связанные с дефицитом естественных антикоагулянтов.
Врожденные тромбофилии условно можно разделить на несколько групп:
1-я группа — дефицит физиологических антикоагулянтов, в том числе дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S;
2-я группа — повышение уровня или активности факторов плазменного гемостаза — резистентность к активированному протеину С (мутация Лейден), мутация в гене протромбина, повышение уровня VIII, IX, XI факторов свертывания крови;
3-я группа — патология системы фибринолиза;
4-я группа — гипергомоцистеинемия.
1. Гены тромбоцитарного гемостаза:
Тромбоцитарный гликопротеин 1α (интегрин-альфа-2)
Gp-1α 807 C → T — определяет структуру одного из рецепторов тромбоцитов (интегрина), благодаря которому тромбоциты фиксируются к поврежденной стенке сосуда. При замене нуклеотида C на нуклеотид Т происходит повышение активности кодируемых геном рецепторов и, соответственно, увеличение скорости фиксации тромбоцитов к сосудистой стенке, что может приводит к повышению риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний.
Тромбоцитарный гликопротеин IIIα, интегрин β
GpIIIα 1565 Т → C (Leu33Pro) — ген рецептора тромбоцитов для фибриногена и фактора Виллебранда. Ген определяет агрегационную активность тромбоцитов, при наличии полиморфизмов по редкому аллелю, способность к агрегации у тромбоцитов резко увеличивается, что приводит к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии (инфаркты, инсульты, ранняя форма ИБС).
Тромбоцитарный гликопротеин 1β
2. Гены коагуляционного гемостаза:
FGB-455G → A — детерминирует активность фибриногена благодаря кодированию аминокислотной последовательности β-цепи фибриногена. Носительство редкого аллеля А сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня содержания фибриногена в плазме крови и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
VII коагуляционный фактор
FVII 10 976 G → A (Arg353Gln) — VII фактор, активирует FIX и FX, инициируя каскад коагуляции. Наличие гетерозиготного или гомозиготного полиморфизма по редкому аллелю в гене FVII является протективным фактором по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов и тромбоэмболий, так как сопровождается снижением концентрации FVII в плазме крови на треть от исходного, и активности прокоагулянтных реакций.
VIII коагуляционный фактор
FVIII 10 976 G → A (Asp1241Glu) — VIII антигемофильный фактор. В активном состоянии является кофактором FIXa, который в свою очередь воздействует на FX, активируя последний. Полиморфизм по редкому аллелю приводит к снижению активности FVIII, что является протективным фактором относительно риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако при сочетании указанного полиморфизма с мутацией в Х-хромосоме, определяющей развитие гемофилии А, отмечается более тяжелое течение заболевания.
FXII коагуляционный фактор
3. Гены системы фибринолиза
PLAT тканевой активатор плазминогена
PLAT-7351 C → T — является детерминирующим геном тканевого активатора плазминогена, основной функцией которого является трансформация плазминогена в плазмин. При наличии полиморфного варианта по редкому аллелю в указанном гене происходит значительное снижение выработки PLAT, что сопровождается снижением активности системы фибринолиза, повышением риска инсультов, инфарктов и венозных тромбоэмболических осложнений.
PAI-1 ингибитор активатора плазминогена
4. Гены фолатного цикла
Фолатный цикл — цепь биохимических реакций, в результате которых происходит превращение аминокислоты гомоцистеина в аминокислоту метионин. При снижении уровня ферментов, в том числе и вследствие генетических факторов, являющихся основой биохимических превращений, происходит увеличение концентрации гомоцистеина в плазме крови, что приводит к гиперпродукции гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона гомоцистеина. Данные соединения способствуют повреждению эндотелия, обнажению субэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Кроме того, избыток гомоцистеина способствует активации XII и V факторов, а также экспрессии тканевого фактора; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов — протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; снижается гликозаминогликанзависимая активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина. Наряду с этим наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием оксида азота, а также усиленного высвобождения поврежденными эндотелиоцитами фактора Виллебранда. Снижение синтеза эндотелиальной оксида азота обусловлено уменьшением экспрессии синтазы азота за счет действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), инициируемого гомоцистеином. Обозначенные атерогенные и тромбофилические эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию при гипергомоцистеинемии. Частота выявления гипергомоцистеинемии в общей популяции составляет 5%.
MTR 2756 A → G (D919G) — влияет на структуру и функцию фермента метионинсинтаза, который при участии кофактора витамина В12 принимает участие в реакции фолатного цикла. Генетические нарушения приводят к повышению уровня гомоцистеина и понижению уровня S-аденозилметионина, что является определяющим фактором для развития некоторых видов акушерской патологогии, а также повышенным риском тромбообразования.
CBS 844ins68 — фермент, участвующий в реакции соединения серина и гомоцистеина, с превращением последнего в цистатион. Реакция происходит при участии в качестве ко-фактора витамина В 6. При наличии полиморфизма по редкому аллелю в гене цистатион-β-синтазы может привести не только к гипергомоцистеинемии, но и к гомоцистеинурии. Показано, что генетические отклонения в этом гене в совокупности с другими нарушениями ферментативной активности в фолатном цикле могут приводить к повышенному риску тромбообразования.
END1 G5665T Lys198Asn — вазопрессорный пептид, продуцируемый эндотелием сосудов под действием различных ферментов и белков, таких как адреналин, тромбин, вазопрессин, а также при повреждении сосудов. Возможно, что при наличии полиморфизма в гене эндотелина 1 происходит реактивное изменение активности других белков сосудистого эндотелия, в том числе протромботических, что повышает риск тромбообразования и утяжеляет течение заболевания.
NOS(e) — эндотелиальная NO синтаза
NOS(e) VNTR и C → T — основные функции фермента NOS(e) — участие в процессах ангиогенеза, снижении агрегационной способности тромбоцитов, релаксации гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Наличие указанных вариантов полиморфизмов в гене NOS(е) влияет на повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в том числе инсультов, инфарктов, ИБС.
Объем генетической диагностики не должен быть одинаковым у пациентов с различными клиническими ситуациями, в связи с чем разработаны несколько вариантов (панелей) для генетического исследования системы гемостаза:
1. Основная (базовая) панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, MTHFR. Этот вариант может быть использован в качестве скринингового, при выявлении носительства хотя бы одного редкого аллельного варианта необходимо проведение расширенного генетического исследования.
2. Стандартная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FXII, PAI-1, MTHFR, MTHFD, CBS. Стандартный набор генов для проведения рутинного исследования.
3. Расширенная панель: исследование полиморфных вариантов генов FV, FII, FGB, FVII, FVIII, FXII, PAI-1, PLAT, MTHFR, MTHFD, CBS, MTR, MTRR, END1, NOS(e). Расширенный вариант генетической панели рекомендуется применять для исследования у пациентов с тромбоэмболией, рецидивными тромбозами.
В 2012 г. в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск) был окончен очередной этап многолетнего исследования частоты встречаемости полиморфных вариантов генов системы гемостаза у пациентов Западно-Сибирского региона с венозными тромбозами и тромбоэмболическими осложнениями. Подробные результаты исследования представлены в табл. 4.3.