индукторы это что в медицине
Индукторы это что в медицине
В отличие от интерферона, поступающего в организм извне, собственный интерферон не вызывает побочных реакций и нежелательного иммунного ответа организма, например, аллергии. Рецепторы клеток реагируют на собственный интерферон быстрее и точнее; кроме того, он обладает не только антивирусным эффектом, но и улучшает иммунитет организма в целом.
По большому счету индукторами интерферона в организме человека являются и сами вирусы, и многие микроорганизмы, и множество химических соединений. Но далеко не все из вышеперечисленного и индуцирующего интерферон можно использовать в медицинской клинической практике вследствие побочных эффектов, опасности заражения, токсичности и много другого. Большие надежды возлагаются на новое поколение индукторов интерферонов, не обладающих мутагенностью и канцерогенностью, нетоксичных и не вызывающих аллергических реакций. Индукторы интерферонов, применяемые в настоящее время в медицине, бывают синтетическими и природными. По своим свойствам они отличаются друг от друга способностью запускать синтез интерферонов в разных органах и тканях организма – от чего и зависит назначение того или иного индуктора интерферона. Например, синтетические низкомолекулярные препараты способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и поэтому могут эффективно бороться с вирусным энцефалитом.
Интерфероны
Цитокины.
Структура и механизм действия большинства цитокинов охарактеризованы достаточно полно. Благодаря использованию методов генной инженерии и современной биотехнологии многие цитокины в настоящее время производятся в виде рекомбинантных препаратов, идентичных эндогенным молекулам, в количестве достаточном для их клинического применения.
Многие микроорганизмы – бактерии, дрожжи, вирусы – используются в качестве реципиентов чужеродного генетического материала с целью получения рекомбинантных штаммов – продуцентов биотехнологической продукции. Так получены рекомбинантные штаммы Е. coli, продуцирующие интерфероны, инсулин, гормоны роста, разнообразные антигены; штаммы В.subtilis, вырабатывающие интерферон; дрожжи, продуцирующие интерлейкины и др.
Использование рекомбинантных цитокинов, обеспечивающих адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, повышает эффективность иммунотерапии и лечения в целом. Вводимые в организм цитокины восполняют дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Это особенно важно в условиях тяжелой или хронической патологии, когда применение традиционных иммуномодуляторов или индукторов синтеза цитокинов бесполезно из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы. В настоящее время терапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений иммунофармакологии.
Особое место в свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций принадлежит интерферону гамма (далее – интерферон-y, IFN-y) – регуляторному цитокину иммунного ответа.
На основе рекомбинантного IFN-y создан препарат РЕКОФЕРОН® ГАММА. Рекомбинантный IFN-y в организме животных и человека при терапии и профилактике заболеваний различной этиологии обеспечивает адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов, и существованием природных механизмов его элиминации. Лекарственные препараты на основе рекомбинантного IFN-y являются мощными средствами патогенетической иммуно-ориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение в лечении инфекционных, онкологических и некоторых других заболеваний животных.
КЛАССИФИКАЦИЯ И РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНОВ
В настоящее время известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре, биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. IFN подразделяют на три типа:
Вирусные интерфероны индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез интерферонов II типа (IFN-y) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать IFN-a/b в клеточной культуре. В противоположность этому IFN-y синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки, CD4 Т-клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки.
| Характеристика | IFN-a | IFN-b | IFN-y |
|---|---|---|---|
| Химическое строение | Протеин | Гликопротеин | Гликопротеин |
| Молекулярный вес, кДа | 17,5-23,0 | 23,0 | 20,0-23,0 |
| Число кодирующих генов | более 20 | 1 | 1 |
| Количество подтипов | По крайней мере, 22 у человека, еще несколько определены у животных | 1 | 1 |
| Функциональная форма | Мономер | Димер | Димер |
| Кислотоустойчивость | Есть | Есть | Нет |
| Индукторы | Вирусы (РНК > ДНК), В-митогены | Вирусы (РНК > ДНК), В-митогены | Антигены, Т-митогены |
| Основные источники | Моноциты, В-лимфоциты | Эпителиоциты, моноциты | Т-лимфоциты, NK-клетки |
| Механизм действия | Угнетает синтез белка | Угнетает синтез белка | Усиливает антигены МНС, активизирует цитотоксические Т-клетки, макрофаги и NK-клетки |
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНОВ
Противовирусное действие
Блокада транскрипции генов, кодирующих IFN, осуществляется за счет выработки клеткой белка-супрессора, связывающего на цепи нуклеиновых кислот область, контролирующую транскрипцию данных генов. Кроме того, для запуска транскрипции необходим белок-активатор, разблокирующий и активирующий эту зону. Индукторы IFN могут влиять как на угнетение вы-работки белка-супрессора, так и на активацию синтеза белка-активатора. Активация генов приводит в действие синтезирующую белок систему клетки, в результате чего осуществляется синтез и секреция IFN.
Таким образом, под воздействием IFN в клетке синтезируется два фермента, один из которых расщепляет вирусную РНК, а другой тормозит синтез вирусных белков. В результате новые вирусные частицы либо вовсе не формируются, либо их число уменьшается в десятки или сотни раз.
Под влиянием IFN повреждается и синтезирующая белок система клетки, что может привести к ее гибели. Однако это касается только клеток, инфицированных вирусом. Неинфицированные клетки индифферентны к воздействию IFN, поскольку оба вышеуказанных белка активируются лишь в присутствии вирусной РНК. Некоторые вирусы способны блокировать противовирусное действие IFN. Так, например, аденовирусы продуцируют специфическую РНК, которая предотвращает активацию протеинкиназы.
Противовирусный эффект интерферонов обобщен и представлен на схеме ниже.
Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.
Иммуномодулирующее действие
IFN обладают не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием за счет влияния на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (МНС). IFN увеличивают экспрессию молекул 1-го класса МНС на всех видах клеток, тем самым улучшая распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Кроме того, IFN-y усиливает экспрессию молекул 2-го класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, в результате чего улучшается презентация вирусных антигенов CD4+ лимфоцитам и активируются натуральные киллеры (NK-клетки). IFN также стимулируют фагоцитоз.
Регуляция иммунного ответа цитокинами (см. рисунок ниже), в том числе интерферонами, происходит по эстафетному принципу, воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов – цитокиновый каскад.
Антипролиферативное и противоопухолевое действие
Антипролиферативный и противоопухолевый эффекты IFN объясняются следующими механизмами:
Антибактериальное действие
В последние годы показано, что IFN обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность IFN индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке:
Кроме того, антибактериальная роль IFN-y заключается в активации макрофагов, которые продуцируют провоспалительные цитокины, а также активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.
ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА
Индуцировать выработку IFN-y способны интерфероногенные вещества, антигены, Т-митогены и некоторые цитокины. Продукция IFN-y находится под контролем цитокинов. IL-12 и IL-18 усиливают его экспрессию, а IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, активируя выработку IFN-y.
Синтез IFN-y подавляется IL-4, IL-10, дексаметазоном, циклоспорином А, вирусными белками-супрессорами, раковыми клетками.
Фоновое количество IFN-y всегда есть в организме, даже если нет ин-фекции, например, анализ на интерфероновый статус показывает у здоровых людей и животных всегда определяемое количество IFN в крови, оно при стимуляции или инфекции многократно возрастает. Однако при герпе-свирусной инфекции и на последних стадиях опухолевого процесса, количество IFN-y стремиться к нулю, так как вирус герпеса и раковые клетки продуцируют белки, блокирующие синтез IFN-y. Поэтому при герпесвирус-ной инфекции и раке индукторы интерферонов бессмысленны, их нужно вводить в организм извне.
IFN-y обладает сходным с другими IFN биологическим действием (подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие, иммуномодулирующий эффект), но IFN-y теснее связан с системой цитокинов и вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию.
Биологическая активность IFN-y реализуется через специфические клеточные рецепторы и внутриклеточный сигнальный протеинкиназный каскад, приводящий к активации соответствующих транскрипционных факторов и транскрипции целого семейства генов, кодирующих факторы резистентности к инфекционным агентам и комплементарные цитокины.
Т-лимфоциты и макрофаги. Важнейшей функцией IFN-y является его участие в опосредовании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих адаптивного иммунного ответа (рис. 1). IFN-y служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая процессинг и презентацию антигенов, выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. К цитокинам, продукция которых усиливается под влиянием IFN-y, относятся ИЛ-1 и ИЛ-12 (этот цитокин усиливает синтез IFN-y и диффренцировку Т-хелперов в сторону Тх1).
IFN-y повышает экспрессию антигенов МНС I класса, которые играют важную роль в распознавании чужеродных клеток (вирусинфицированные, опухолевые) CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами и повышает экспрессию антигенов МНС II класса на антигенпредставляющих клетках.
IFN-y снижает секреторную активность Th2, подавляя синтез IgE, IgG(2,4) и IgA. Одновременно IFN-y усиливает развитие Th1-зависимого адаптивного иммунного ответа. IFN-y вместе со своим антагонистом IL-4 поддерживает баланс Th1/Th2.
Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки с помощью IFN-y участвуют в реализации цитотоксического эффекта (противоопухолевая и противовирусная активность). При введении в организм IFN-y активность NK-клеток повышается уже через несколько часов.
Моноциты. IFN-y стимулируют экспрессию высокоаффинного рецептора IL-2 (IL-2R) на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к IL-2. В свою очередь IL-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. В результате стимуляции IFN-y и IL-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-a (фактор некроза опухоли a).
IFN-y активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.
В-лимфоциты. IFN-y ингибирует В-клеточный ответ на IL-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Так, при синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите у человека применяется IFN-y, он угнетает синтез IL-4 и IL-5 T-хелперами. IFN-y является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект IL-4 на IL-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин-активированных киллеров.
Таким образом, играя важную роль в иммунорегуляции, IFN-y является ключевым цитокином клеточного и ингибитором гуморального адаптивного иммунного ответа.
IFN-y имеет решающее значение для врожденного и адаптивного иммунитета против вирусных, бактериальных и некоторых протозойных инфекций.
Противовирусное действие IFN-y заключается в том, что он блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц (схема).
IFN-y влияет на клеточный иммунный ответ, активируя Th1-клетки, NK-клетки, макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты. Он повышает как неспецифическую резистентность, так и антиген-специфический иммунный ответ. При этом IFN-y вызывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки (рис. 3, 4).
Антибактериальное действие IFN-y заключается в его способности индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке, что приводит к нарушению метаболизма и разрушению бактериальной клетки. Кроме того, активированные IFN-y цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клети реализуют цитотоксический эффект, а активированные макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины, активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.
Антипролиферативный эффект IFN-y заключается в подавлении роста опухолевых клеток за счет подавления синтеза РНК и протеинов, ингибирования опухолевых ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток, замедлении клеточного цикла с переходом в фазу «покоя», восстановлении сдерживающего контроля за пролиферацией, а также за счет активации цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые участвуют в реализации цитотоксического эффекта.
Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-a обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-y имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (мак-симальной обладает IFN-y) – повышает активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток.
ПРОИЗВОДСТВО РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ
Генетическая инженерия является сердцевиной биотехнологии. Она по существу сводится к генетической рекомбинации, т.е. обмену генами между двумя хромосомами. Метод рекомбинации in vitro или генетической инженерии заключается в выделении или синтезе ДНК из отличающихся друг от друга организмов или клеток, получении гибридных молекул ДНК, введении рекомбинантных (гибридных) молекул в живые клетки, создании условий для экспрессии и секреции продуктов, кодируемых генами.
Гены, кодирующие те или иные структуры, или выделяют (клонируют) как таковые (хромосомы, плазмиды), или прицельно выщепляют из этих генетических образований с помощью ферментов рестрикции. Эти ферменты, а их уже известно более тысячи, способны резать ДНК по многим определенным связям, что является важным инструментом генной инженерии. В последнее время обнаружены ферменты, расщепляющие по определенным связям РНК, наподобие рестриктаз ДНК. Эти ферменты названы рибозимами.
Сравнительно небольшие гены могут быть получены с помощью химического синтеза. Для этого вначале расшифровывают число и последовательность аминокислот в белковой молекуле вещества, а затем по этим данным узнают очередность нуклеотидов в гене, поскольку каждой аминокислоте соответствуют три нуклеотида (кодон). С помощью синтезатора создают химическим путем ген, аналогичный природному гену.
Полученный одним из способов целевой ген с помощью ферментов лигаз сшивают с другим геном, который используется в качестве вектора, для встраивания гибридного гена в клетку. Вектором могут служить плазмиды, бактериофаги, вирусы человека, животных и растений.
Экспрессируемый ген (например, ген IFN-y) в виде рекомбинатной ДНК встраивается в бактериальную клетку Е. coli, которая приобретает новое свойство — продуцировать несвойственное этой клетке вещество (IFN-y), кодируемое экспрессируемым геном (рис. ниже).
В качестве реципиентов экспрессируемого гена чаще всего используют Е. coli, В. subtilis, псевдомонады, нетифоидные серовары сальмонелл, дрожжи, вирусы.
Методом генной инженерии созданы сотни препаратов медицинского и ветеринарного назначения, получены рекомбинантные штаммы-суперпродуценты, многие из которых нашли практическое применение. Уже используются в медицине полученные методом генной инженерии вакцины против гепатита В, интерлейкины-1, 2, 3, 6, инсулин, гормоны роста, интерфероны a, b, у, фактор некроза опухолей, пептиды тимуса, миелолептиды, тканевый активатор плазминогена, эритропоэтин, антигены ВИЧ, фактор свертывания крови, моноклональные антитела и многие антигены для диагностических целей.
Одними из ключевых компонентов иммунного ответа являются Интерлейкин-2 (IL-2), Интерферон гамма (IFN-y) и Интерферон альфа (IFN-a). На их основе были созданы различные цитокиновые рекомбинантные препараты, которые нашли широкое применение в гуманной и ветеринарной медицине, в том числе:
ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНОВ
Препараты интерферонов составляют отдельную группу противовирусных средств. Они были созданы на основе расшифровки биохимического строения природных IFN, которые вырабатываются многими клетками крови. IFN представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, обладающих противовирусной, иммуномоделирующей и антипролиферативной активностью.
РЕКОФЕРОН® ГАММА – рекомбинантный интерферон гамма (IFN-y), обладает выраженной противовирусной эффективностью, относится к иммуномодуляторам.
IFN-y является регуляторным цитокином, продуцентом которого являются естественные киллерные клетки, CD4, Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону гамма имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. IFN-y активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробицидностъ, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов. IFN-y блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. При этом вызывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки.
Ингибирует В-клеточный ответ на интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин активированных киллеров. Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.
Антипролиферативный эффект IFN-y заключается в подавлении роста клеток за счет подавления синтеза РНК и протеинов, а также ингибирования ростовых факторов стимулирующих пролиферацию клеток.
Cобственный интерферон —
лучший из возможных
Как организм вырабатывает интерферон. Эффективность естественных интерферонов для иммунитета. Бактериальные лизаты как естественный активатор иммунной системы и стимуляции собственного интерферона.
Человек борется с вирусами с незапамятных времен. За миллионы лет эволюции наш организм выработал универсальную стратегию борьбы с неприятелем. Одним из ключевых игроков этого противостояния являются интерфероны. Это вещества, помогающие организму в короткий срок справиться с вирусами. Сегодня существует большое количество препаратов, содержащих в своем составе те или иные интерфероны. Но так ли они эффективны как собственный интерферон, вырабатываемый организмом?
Что такое интерферон?
В настоящее время известно более 20 интерферонов, которые подразделяются на три типа 3,4 :
Как работают собственные интерфероны человека?
Противовирусные свойства интерферонов вызывали у исследователей большой интерес с точки зрения терапии ряда заболеваний. И со временем благодаря различным медицинским и технологическим возможностям удалось получить лекарственные препараты, которые содержат в своем составе интерферон.
Использование препаратов интерферона в медицине
Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа 6,7 :
Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов
К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.
Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.
Экстренная иммунозащита от вирусов
Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.
Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. В России их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%; с ними связан целый ряд медицинских и социа
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. В России их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%; с ними связан целый ряд медицинских и социально-экономических проблем. В частности, в Москве в 2008 г. экономические потери, обусловленные одним лишь гриппом, составили 17 млрд 800 млн рублей.
Обширная группа ОРВИ включает ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания.
К числу наиболее значимых ОРВИ относятся: грипп; аденовирусные заболевания; парагрипп; респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РСВ-инфекция); риновирусная и короновирусная инфекции. В последние годы описаны также метапневмовирусная и бокавирусная инфекции.
Ежегодно во многих странах мира, включая Россию, регистрируются сезонные вспышки, эпидемии ОРВИ и гриппа. В 2009 г. ситуация существенно осложнилась в связи с появлением нового, доселе не встречавшегося в человеческой популяции вируса А/Н1N1/Калифорния. Это привело к уникальному явлению — одновременной циркуляции вирусов сезонного гриппа А/Н3N2, А/Н1N1, В, а также пандемического вируса А/Н1N1. Кроме того, начавшийся осенний подъем заболеваемости ОРВИ обусловлен аденовирусами, вирусами парагриппа и РСВ.
Для всех ОРВИ клинически характерно сочетание общеинфекционного синдрома (лихорадка, головная боль, слабость, миалгия и др.) с признаками поражения дыхательных путей. Следует учитывать, что для сезонного гриппа, в отличие от других ОРВИ, типично внезапное начало болезни, выраженность интоксикации с первых же часов болезни, «запаздывание» катарального синдрома (он может проявиться спустя часы — сутки от дебюта заболевания), преимущественно в виде трахеита. При других ОРВИ синдром интоксикации обычно выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром: при аденовирусных заболеваниях это фарингоконъюнктивит, при парагриппе — ларингит, при респираторно-синцитиальной инфекции — бронхит и/или бронхиолит.
Каких-либо кардинальных клинических признаков, отличающих пандемический грипп от сезонного, не выявлено. Отмечается, что пандемический грипп начинается более постепенно, с недомогания, cухого кашля; температура тела достигает максимума лишь на вторые сутки; интоксикация выражена умеренно; у части заболевших появляется диарея. Течение заболевания, как правило, легкое или средней степени тяжести.
Таким образом, практическим врачам зачастую невозможно клинически с уверенностью диагностировать ту или иную ОРВИ у конкретного больного, тем более что в ряде случаев имеет место смешанная инфекция (например, грипп и парагрипп и др. сочетания).
Существует несколько методов специфической лабораторной диагностики гриппа и ОРВИ, в том числе экспресс-тесты (ИФ, ПЦР и др.) [1], но большинству врачей, особенно работающих в амбулаторной сети, они пока недоступны.
Из вышеизложенного следует, что в распоряжении клиницистов должны быть препараты, одинаково эффективные для лечения как гриппа, так и других ОРВИ.
В настоящее время для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ используются противовирусные препараты нескольких групп [1, 3, 4], cреди которых:
Из препаратов первой группы в нашей стране в течение многих лет применялся Ремантадин, оказывавший выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусом типа А. К недостаткам Ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания печени, почек, щитовидной железы и др.) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2-каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии и др. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А/Н3N2, резистентных к Ремантадину, с 10% до 18%, в последующие годы — до 50% и более. К тому же Ремантадин не эффективен при других (кроме гриппа А) ОРВИ и к нему устойчив пандемический вирус А/Н1N1.
Ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) эффективны для лечения гриппа (в том числе пандемического) при назначении не позднее 48 часов от начала клинических симптомов заболевания, но не используются для лечения других ОРВИ, т. к. обладают селективным действием только на нейраминидазу вируса гриппа.
В последние годы в арсенале клиницистов появились новые лекарственные препараты для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций — индукторы интерферонов.
Как известно, сами интерфероны (ИФН) являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система ИФН есть во всех клетках организма; при проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусспецифических белков [4].
Выработка ИФН — первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. В отличие от антител, ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов.
Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-альфа и ИФН-бета, а ИФН-гамма оказывает преимущественно иммунорегуляторные и антипролиферативные эффекты.
Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РСВ-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов ИФН в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем — для применения с этой целью индукторов интерферонов.
Механизм действия и спектр активности индукторов интерферона (ИИ) и интерферонов аналогичны, однако ИИ имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными интерферонами. В частности, образование эндогенного ИФН при введении ИИ является более физиологичным процессом, нежели постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных аутологичных ИФН по принципу отрицательной обратной связи.
Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное — вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно-бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально-широкого спектра действия (Ершов Ф. И. и соавт., 1998). Все наиболее известные ИИ, указанные в табл., разработаны отечественными учеными.
Некоторые индукторы ИФН (Циклоферон, Амиксин) уже в течение нескольких лет широко применяются для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.
Новый оригинальный российский препарат Кагоцел относится к индукторам ИФН. Детальное изучение Кагоцела позволило установить бифункциональность его действия: этиотропный эффект препарата в отношении широкого спектра вирусов сочетается с выраженными иммуномодулирующими свойствами.
Как и другие индукторы интерферонов, Кагоцел хорошо сочетается с иммуномодуляторами, антибиотиками, химиотерапевтическими и другими средствами. Комбинированное применение Кагоцела с указанными группами препаратов часто приводит к синергидному или аддитивному эффекту.
Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности препарата Кагоцел при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (Санкт-Петербург) в период 2000–2003 гг.
Клинические исследования терапевтической активности Кагоцела осуществлялись у 550 больных, его получавших, и у стольких же пациентов группы сравнения, получавших плацебо, с диагнозами грипп А/Н3N2, В и А/Н1N1, парагрипп I, II и III типов, аденовирусная инфекция, РСВ-инфекция, а также грипп А/Н3N2, В и А/Н1N1, осложненные ангиной.
Диагноз гриппа или иного ОРВИ подтверждали обнаружением вирусного антигена в мазке со слизистой оболочки носа методом ИФ. Кроме этого, антиген соответствующих вирусов определяли в смывах из носа методом ИФА, а их генетический материал в лимфоцитах крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Для лечения больных гриппом и другими перечисленными острыми респираторными заболеваниями, в том числе и при осложнении бактериальной инфекцией (ангина), использовалась следующая схема применения Кагоцела: по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня — по 1 таблетке 3 раза в день [8, 9].
Эффективность терапии препаратом Кагоцел оценивали по нескольким следующим клиническим и лабораторным критериям:
Анализ результатов проведенных исследований позволил сформулировать следующие положения:
Кагоцел при применении в период до 96 часов от начала болезни оказывает выраженный терапевтический эффект при неосложненном гриппе, вызванном вирусами А/Н1N1, А/Н3N2 и В: нормализацию температуры тела в первые 24–36 часов после начала лечения Кагоцелом наблюдали у 70% пациентов, а в группе больных, получавших плацебо, — у 25%. Исчезновение симптомов интоксикации в эти же сроки отмечали у 64% и 20% больных соответственно.
Кагоцел оказывает выраженный положительный эффект и при гриппе, осложненном бактериальной ангиной: у 92% больных, получавших Кагоцел в комплексной терапии, температура тела нормализовалась через 24–36 часов и купировались воспалительные изменения в ротоглотке, тогда как при приеме плацебо аналогичную динамику симптомов наблюдали лишь у 40% больных.
Положительное действие Кагоцела при других ОРВИ (парагрипп, аденовирусное заболевание) проявляется в сокращении лихорадочного периода, укорочении и смягчении симптомов интоксикации почти у 90% больных, а в группе сравнения — лишь у 40% заболевших.
По клиническим и лабораторным (клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови) данным Кагоцел не вызывает побочных и токсических реакций, не оказывает иммунодепрессивного влияния на показатели гуморального и клеточного иммунитета.
Кагоцел способен активно индуцировать интерферон и нормализовать основные показатели системы ИФН при лечении больных неосложненным и осложненным гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями. Проведенный мониторинг ИФН-статуса подтверждает клинические наблюдения эффективности терапевтического применения Кагоцела.
Исследование эффективности профилактического действия Кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ (октябрь-ноябрь 2000 г.) проводилось на базе лаборатории испытаний новых средств защиты против вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург).
В организованном коллективе двойные слепые плацебо-контролируемые исследования включали группу здоровых лиц в возрасте 18–20 лет, получавших с профилактической целью Кагоцел (208 чел.), и контрольную группу (123 чел.), получавших плацебо. Все включенные в испытания применяли в течение 4 нед Кагоцел или плацебо по следующей цикловой схеме: 2 дня по 2 таблетке во время обеда, затем 5 дней перерыв. Выбор именно такой схемы обусловлен тем, что, как уже упоминалось, даже при однократном применении Кагоцела ИФН циркулирует на терапевтическом уровне в течение одной недели, что исключает необходимость частого повторного введения препарата.
Формирование групп наблюдения осуществляли методом случайной выборки. По полу, возрасту, условиям труда и быта основная и контрольная группы были равноценны. Наблюдение за лицами основной и контрольной групп включало 3 периода — 1 месяц до приема препарата, 4 недели во время приема и 1 месяц после окончания приема Кагоцела или плацебо. До начала приема Кагоцела основная и контрольная группы не различались по показателям заболеваемости гриппом/ОРВИ.
Обобщив результаты применения препарата Кагоцел для профилактики ОРВИ, исследователи сформулировали следующие положения:
Г. Н. Кареткина, кандидат медицинских наук, доцент МГМСУ, Москва
Ключевые слова: грипп, острые респираторные вирусные инфекции, лечение и профилактика, интерфероны, индукторы интерферонов, пандемия.