индукторы микросомальных ферментов печени что это такое

Индукторы микросомальных ферментов печени что это такое

Индукторы и ингибиторы ферментов перечислены ниже. Индукторы индуцируют метаболизм других веществ быстро (за часы или дни), но иногда за недели. Ингибиторы зачастую обладают менее продолжительным эффектом.

Лекарства и привычки, усиливающие метаболизацию лекарств цитохромами Р450:

Лекарства, ингибирующие метаболизацию других лекарств цитохромами Р450:

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение

Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чр

Гепатотоксичность является наиболее частым и опасным побочным эффектом лекарственной терапии. Для врача лекарственно индуцируемые поражения печени (ЛИПП) являются сложной клинической проблемой, в связи с тем что спектр клинико-морфологических вариантов чрезвычайно широк, диагноз ставится методом исключения и не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены лекарственного препарата.

Истинная частота развития ЛИПП не известна, но предположительно она составляет 6–3,9 на 100 000 пациентов [1, 2]. Согласно мировой статистике в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7% до 20% [3]. В настоящее время в развитых странах прием лекарств является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени [4]. Несмотря на то, что из-за токсичности многие лекарства были изъяты из употребления или имеют существенные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксические реакции.

При этом частота развития ЛИПП существенно возрастает, что связано с увеличением количества производимых лекарств, с одновременным приемом вступающих во взаимодействие нескольких препаратов, ростом популярности не прошедших клинической апробации «натуральных», растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень. В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антимикробные и противогрибковые средства, противосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, анестетики, лекарственные средства, используемые в психиатрии [5].

Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая лекарственные препараты, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика лекарства включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метаболизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. При поступлении препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит его гидроксилирование или окисление с образованием токсических метаболитов (первая фаза).

Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно, конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (вторая фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (третья фаза). Нарушение кинетики лекарственного средства на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений и, в первую очередь, печени [6].

При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкразического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов: 1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в пределах нескольких дней от начала терапии; 2) иммуноопосредованные идиосинкразические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. Большинство лекарственных средств вызывают идиосинкразические эффекты [7]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят: наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность [8].

Факторы риска развития токсических поражений печени подразделяются на две категории: генетические и связанные с воздействием внешней среды. Установлено, что печеночные клетки повреждаются не столько самим лекарством, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежит в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняет тот факт, что определенный препарат у различных пациентов способен вызывать различные ЛИПП.

При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов данных заболеваний [8]. Основные патогенетические механизмы развития лекарственных поражений печени представлены в табл. 1.

При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим эффектом препарата или иммуноопосредованными. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих перекисное окисление липидов (ПОЛ) в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты.

Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов, презентация которых на наружных клеточных мембранах активизирует Т-клетки и индуцирует продукцию аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и цирроз печени.

В механизмах аккумуляции триглицеридов в гепатоците ведущая роль принадлежит повреждению митохондрий. Лекарства и его метаболиты могут ингибировать митохондриальное бета-окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактоацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности и происходит накопление в клетке триглицеридов. Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени с наличием при гистологическом исследовании микровезикулярной жировой дистрофии, включающая стеатоз (функциональные пробы печени не изменены) или стеатогепатит (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения).

Лекарственные препараты и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно-клеточной дисфункции при отсутствии некрозов гепатоцитов и повреждений других структур печени. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гаммаглютамлтрансферазы, обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени.

Блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри- и внедольковых желчных протоков метаболитами лекарств лежит в основе формирования холестаза. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно-индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП.

Прогрессирующий фиброз печени формируется или в результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами, или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, с последующим формированием септального фиброза и цирроза печени.

Другие лекарственные поражения печени, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно.

Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого препарата или альтернативных средств, при исключении других причин и, в первую очередь, вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [9]:

Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.

Клинические проявления лекарственно-индуцированных заболеваний печени, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабо выраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт с незначительными нарушениями результатов лабораторных тестов, до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и даже развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуно­опосредованные гиперчувствительные реакции, когда наряду с вовлечением в процесс печени появляется лихорадка, сыпь, лимфоаденопатия, эозинофилия. Латентный период, от начала приема лекарств до проявления гепатотоксичности, зависит от механизма влияния лекарственного препарата на печень. При использовании гепатотоксичных дозозависимых препаратов патологические эффекты развиваются в пределах дней или недель от начала их приема. В то же время продолжительность латентного времени при использовании препаратов, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет недели и месяцы.

Большая роль в диагностике типа лекарственного поражения печени принадлежит оценке биохимических проб печени, с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно-клеточной недостаточности.

Маркерами цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина, с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяется: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до двух норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная — с уровнем АЛТ, АСТ до пяти норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность — с содержанием АЛТ, АСТ свыше пяти норм, с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина.

Более 30 лет назад Hyman Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно-индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании лекарственного препарата отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера [10].

В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:

Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень, содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза.

Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма-глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.

При наличии синдрома печеночно-клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко — уровня альбуминов.

На основе анализа содержания в сыворотке крови АЛТ и ЩФ выделяются:

Источник

Печеночные ферменты

Печеночные ферменты – это важнейшие компоненты большинства биохимических реакций, протекающих в организме человека. Уровень каждого из ферментов может с высокой степенью точности указывать на развитие патологического процесса как в самой печени, так и в других системах и органах.

Виды печеночных ферментов

Все ферменты печени можно разделить на три большие группы.

Экскреторные. Эти ферменты синтезируются преимущественно в самой печени и выводятся из нее вместе с желчью. При оценке уровня секреторных ферментов, в частности щелочной фосфатазы, можно проверить качество секреции желчи и функции желчного пузыря и желчевыводящих протоков.

Секреторные. Ферменты этой группы вырабатываются в печени, но выделяются в плазму крови, в которой начинают выполнять определенные функции. Так, уровень протромбиназы и холинэстеразы в крови важен для поддержания правильных показателей свертываемости крови.

Индикаторные. Такие ферменты вырабатываются или выделяются в кровь только при определенных обстоятельствах. Это делает их незаменимыми при диагностике ряда заболеваний. Так, уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и пр. и их соотношение важны для оценки степени поражения тканей печени воспалительным или инфекционным процессом, служат ценным диагностическим критерием для выявления скрытых кровотечений, инфаркта и пр.

Уровень печеночных ферментов может варьироваться при определенных обстоятельствах. Так, незначительное их повышение наблюдается при длительном курсе лечения некоторыми лекарственными препаратами, после употребления алкоголя, при преимущественно жирной пище в рационе и пр.

Уровень печеночных ферментов и их соотношение в крови исследуются лабораторными методами, после чего врач определяет дальнейшее направление диагностики.

Фосфоглив* —

1. Настоящая информация основана на исследованиях, проводимых ООО «Ипсос Комкон», и действительна по состоянию на декабрь 2016 года

2. Распоряжение правительства РФ от 28 декабря 2016 г. № 2885-р «Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2017 год»

3. Ивашкин В.Т., Бакулин И.Г., Богомолов П.О., Мациевич М.В. и др., 2017 г.

4. Бакулин И.Г., Бохан Н.А., Богомолов П.О., Гейвандова Н.И. и др., 2017 г.

5. Буеверов А.О., 2014 г.

6. Филимонкова Н.Н., Воробьева Ю.В., Топычканова Е.П., 2013 г.

7. Новикова Т.И., Новиков В.С., 2011 г.

8. Приказ МЗ РФ от 10.11.2011 г. № 1340н «Об утверждении Перечня лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи»

9. Приказ Минздрава РФ от 09.11.2012 N 772н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при других заболеваниях печени»

10. Инструкция по медицинскому применению

11. И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, В.М. Волынкина и соавторы, 2009г.

Источник

Что такое система микросомальных ферментов печени?

Лекарственные средства преобразуются в печени в процессе нескольких процессов, катализируемых ферментами. Все эти ферменты вместе называются микросомальной ферментной системой и присутствуют в эндоплазматической сети гепатоцитов.

Микросомальные ферменты

Микросомальные ферменты в основном обнаруживаются в эндоплазматической сети клеток печени. Микросомы – это часть эндоплазматическогоретикулума и прикрепленные к ним рибосомы выделяются вместе при центрифугировании гомогенизированных клеток.

Существует несколько микросомальных ферментов, которые представлены монооксигеназами, цитохромом Р450, НАДФ цитохром с редуктазой, глюкоронилтрансферазами, глютатион-с-трансферазами, эпоксидгидролазами и т.д. Цитохром Р450 и НАДФ цитохром с редуктазой – два основных микросомальных фермента в данной системе. Цитохром Р450 связывается с кислородом, в то время как редуктаза связывает электроны между НАДФ и цитохромом Р450. В этом процессе участвуют фосфолипиды.

Цитохром Р450

Фермент Цитохром Р450 относится к семейству ферментов, содержащих комплекс гема, который нековалентно присоединен к полипептидной цепи или гемопротеинам. Фермент был назван таковым, потому что гемопротеин может образовывать комплекс, который максимально поглощает свет с длиной волны 450 нм. Этот фермент участвует в метаболизме эндогенных веществ, таких как синтез стероидов, метаболизм ретиноевой и жирных кислот и т.д.

Индукция микросомальных ферментов печени

Микросомальные ферменты печени могут быть активированы лекарственным средством, которое связывается с рецептором в цитоплазме или ядре клетки. Этот связанный рецептор может перемещаться в ядро клетки, образовывать гетеродимер, связываться с промоторными областями генов Р450 и увеличивать экспрессию генов. К таким индукторам относятся омепрозол, фенобарбитал, рифампицин и т.д.

Индукция ферментной системы может увеличивать ее метаболический уровень в 2-4 раза. Данное повышение скорости синтеза фермента будет продолжаться до тех пор пока присуствует средство-индуктор. К своим первоначальным значениям ферментная система может вернуться в течение от одной до трех недель.

Что происходит с лекарственным средством после того как оно было метаболизировано?

Индуцирующие препараты, которые активируются в результате метаболизма в печени, действуют более интенсивно и могут привести к лекарственной токсичности. Принимая во внимание, что лекарства, которые инактивируются метаболизмом, могут замедляться и проявлять меньшую интенсивность. Некоторые эндогенные молекулы, такие как стероиды и билирубин, могут подвергаться дальнейшему метаболизму.

Ингибирование системы ферментов печени

Печеночные микросомальные ферменты могут быть также замедлены лекарственными средствами, которые воздействуют непосредственно на сам фермент.

Процесс ингибирования может работать либо путем конкурентного ингибирования лекарственных средств, вводимых вместе, либо посредством процесса необратимого ингибирования. В случае конкурентного ингибирования, лекарства связываются с P450 и конкурентно ингибируют метаболизм лекарств, вводимых вместе. В случае необратимого ингибирования, лекарство метаболизируется P450, и образующийся промежуточный продукт реакции взаимодействует с гемовым фрагментом. Это приводит к ингибированию метаболизирующего эффекта Р450.

Источник

Публикации в СМИ

Нитразепам

Синонимы. Могадон, Радедорм. Эуноктин.

Состав и форма выпуска. Таблетки нитразепама по 0,005 г.

Показания. Нарушения сна, неврозы, психопатии с преобладанием тревоги; премедикация; некоторые органические поражения ЦНС; купирование абстинентного синдрома; эпилепсия (комплексная терапия); послеоперационный период.

Фармакокинетика. Нитразепам хорошо всасывается из ЖКТ в кровь в течение 1-2 часов. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов путем отщепления нитрогруппы. Устойчивая концентрация препарата в плазме устанавливается в течение 2-3 дней. Препарат кумулирует в организме. При прекращении приема нитразепам быстро выводится из организма.

Побочные эффекты. Сонливость, ощущение вялости, атаксия, головная боль, оглушенность, головокружение, кожно-аллергические реакции.

Противопоказания. Тяжелые нарушения функции печени и почек, выраженная депрессия, порфирия, выраженные обструктивные заболевания легких, первый триместр беременности, повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. При одновременном назначении нитразепама с анальгетиками другими нейротропными препаратами следует учитывать возможность усиления их действия, т.е. одновременное применение может усиливать угнетающее действие на ЦНС этих препаратов или бензодиазепинов. Карбамазепин, являясь стимулятором микросомальных ферментов печени, ускоряет метаболизм нитразепама, в результате чего понижается его концентрация в крови и уменьшается его Т 1/2. Циметидин и ОК тормозят метаболизм нитразепама в печени, приводя к увеличению концентрации нитразепама в сыворотке крови, задержке выведения и увеличению Т1/2 препарата. Совместное применение нитразепама с клозапином может приводить к угнетению дыхания.

Информация для пациента. Нитразепам принимают внутрь за полчаса до сна обычно в дозах 0,005-0,01 г. В связи с угнетающим влиянием нитразепама на скорость реакции и внимание его не следует назначать водителям транспорта и лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, Люди пожилого и старческого возраста более чувствительны к эффектам нитразепама. Во время лечения нитразепамом не допускается прием алкогольных напитков.

Код вставки на сайт

Нитразепам

Синонимы. Могадон, Радедорм. Эуноктин.

Состав и форма выпуска. Таблетки нитразепама по 0,005 г.

Показания. Нарушения сна, неврозы, психопатии с преобладанием тревоги; премедикация; некоторые органические поражения ЦНС; купирование абстинентного синдрома; эпилепсия (комплексная терапия); послеоперационный период.

Фармакокинетика. Нитразепам хорошо всасывается из ЖКТ в кровь в течение 1-2 часов. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов путем отщепления нитрогруппы. Устойчивая концентрация препарата в плазме устанавливается в течение 2-3 дней. Препарат кумулирует в организме. При прекращении приема нитразепам быстро выводится из организма.

Побочные эффекты. Сонливость, ощущение вялости, атаксия, головная боль, оглушенность, головокружение, кожно-аллергические реакции.

Противопоказания. Тяжелые нарушения функции печени и почек, выраженная депрессия, порфирия, выраженные обструктивные заболевания легких, первый триместр беременности, повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными средствами. При одновременном назначении нитразепама с анальгетиками другими нейротропными препаратами следует учитывать возможность усиления их действия, т.е. одновременное применение может усиливать угнетающее действие на ЦНС этих препаратов или бензодиазепинов. Карбамазепин, являясь стимулятором микросомальных ферментов печени, ускоряет метаболизм нитразепама, в результате чего понижается его концентрация в крови и уменьшается его Т 1/2. Циметидин и ОК тормозят метаболизм нитразепама в печени, приводя к увеличению концентрации нитразепама в сыворотке крови, задержке выведения и увеличению Т1/2 препарата. Совместное применение нитразепама с клозапином может приводить к угнетению дыхания.

Информация для пациента. Нитразепам принимают внутрь за полчаса до сна обычно в дозах 0,005-0,01 г. В связи с угнетающим влиянием нитразепама на скорость реакции и внимание его не следует назначать водителям транспорта и лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции, Люди пожилого и старческого возраста более чувствительны к эффектам нитразепама. Во время лечения нитразепамом не допускается прием алкогольных напитков.

Источник