ингибитор фно что это
Лечение болезни Бехтерева
Генно-инженерная терапия
Анкилозирующий спондилоартрит (АС, болезнь Бехтерева) – это хроническая системная болезнь суставов. В большинстве случаев она затрагивает позвоночник, крестцово-подвздошный сустав и мягкие ткани спины.
Ее характеризуют негативные изменения в подвижности суставов – их движение становится затрудненным, кости постепенно сращиваются друг с другом (образуются анкилозы), понемногу окостеневают связки. Худшим результатом болезни Бехтерева становится полное окостенение позвоночника.
Примечательно, что в то время как при других видах артритов костные ткани часто разрушаются, то тут это происходит редко. Однако ограниченная их подвижность приводит к не меньшим проблемам.
Причины развития анкилозирующего спондилоартрита
Хотя сам по себе хронический воспалительный процесс, каким и является АС, не вызывает уже вопросов у врачей, но причины появления болезни Бехтерева ни у мужчин, ни у женщин пока точно не определены.
По современным предположениям ее источником, как и при ревматоидном артрите, становятся нарушения в работе иммунитета. По невыясненным причинам защитные клетки реагируют на клетки суставов позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений и иных сопряженных тканей, как на болезнетворные и «нападают» на них. В результате оные разрушаются, что приводит к возникновению деформаций скелета и невозможности его нормального движения.
Главная проблема складывающейся ситуации в том, что иммунная система не может понять, что совершила ошибку. По сути, бороться ей не с чем, нет «врага», которого она может победить и прекратить «нападение» на суставы. Потому она уходит в бесконечный цикл, все время производя ФНО-α и стимулируя воспаление, и болезнь Бехтерева становится хронической.
Начинать лечить АС необходимо как можно скорее, так как на этой стадии, пока еще суставы, хрящи и кости затронуты только воспалением, ее еще можно вылечить. Однако если она зашла так далеко, что появился фиброз, а потом и анкилоз, то в таком случае эффект является постоянным и можно лишь добиться купирования симптомов и удерживать ее на текущем уровне.
Симптомы и осложнения болезни Бехтерева
Развивается АС чрезвычайно медленно – на протяжении лет. Первый симптом анкилозирующего спондилоартрита – боль в пояснице, так как воспаление начинается с крестцово-подвздошных суставов. Первоначально незначительная, она постепенно становится хуже и переходит на другие участки спины. На ее фоне развивается следующая клиническая картина:
Вторым симптомом болезни Бехтерева можно назвать уменьшение в подвижности позвоночника. Чаще всего эта проблема возникает в пояснице и лишь в последнюю очередь затрагивает шею. Поэтому заметить ее больному самостоятельно бывает трудно, особенно в тех случаях, когда заболевание протекает с минимальным болевым синдромом. Если подвижность шеи становится ограниченной уже в первые годы болезни, то можно говорить о ее особо неблагоприятном развитии.
У части пациентов болезненность и скованность появляются в тазобедренных, плечевых и височно-нижнечелюстных суставах. Также болезнь может проявлять себя в виде болей в грудине и суставах ног и рук, опухании суставов конечностей. Эти симптомы могут носить как временный характер, так и иметь тяжелую непроходящую форму.
Также у АС есть ряд внесуставных симптомов и осложнений, затрагивающих различные системы организма:
Чаще всего болезнь Бехтерева помимо суставов сказывается на глазах, причем в большинстве случаев повреждая только один глаз. Он может начать плохо видеть, болеть, покраснеть, слезиться, стать слишком чувствительным к свету. Развивается иридоциклит в форме ирита или увеита. В таком случае необходимо обратиться к офтальмологу, чтобы избежать проблем со зрением, таких как катаракта, глаукома или даже полная его потеря. Как правило, лечение назначается в форме местных кортикостероидов и средств, расширяющих зрачок.
Это могут быть поражение аортального клапана сердца, нарушения сердечной проводимости.
Наряду с позвоночником, подвижность теряют и суставы между ребрами и позвонками. Это приводит к затруднениям в дыхании и может стать причиной развития хронических заболеваний дыхательных путей.
Очень опасным осложнением болезни Бехтерева является амилоидоз почек, на фоне которого появляется почечная недостаточность.
Диагностика болезни Бехтерева
При анкилозирующем спондилоартрите очень важна всесторонняя диагностика. При этом врач часто опирается не столько на выявление структурных изменений в строении скелета, как на общую клиническую картину и собственный опыт и интуицию. Благо в нашей клинике работают исключительно высокопрофессиональные специалисты со многими годами работы за спиной.
Диагностика болезни Бехтерева в нашей клинике включает в себя ряд исследований, среди которых:
Одним из самых информативных методов диагностики болезни Бехтерева является магнитнорезонансная или рентгеновская компьютерная томография. Она является более чувствительной, чем рентген, и первой позволяет обнаружит изменения в суставах.
Рентгеновский снимок крестцово-подвздошных суставов позволяет выявить заболевание еще на первичных стадиях, так как воспаление обязательно отражается на состоянии тканей хрящей и костей, даже когда оно протекает бессимптомно. Это очень актуально, так как, если начать лечение еще при отсутствии сращений позвонков, то у него будет благоприятный прогноз на дальнейшее.
Однако так как эта болезнь имеет медленное течение, то не всегда можно соотнести обнаруженные изменения именно с анкилозирующим спондилоартритом. Тогда снимок делают через 1-2 года повторно и, сравнивая его с предыдущим, уже тогда точно ставят диагноз. Также рентгенограммы позволяют устранить подозрения на иные возможные причины болей в позвоночнике.
Иногда организм человека предрасположен к развитию болезни Бехтерева. Для проверки этого проводится исследование – является ли пациент носителем антигена тканевой совместимости HLAВ27.
Большую роль в обнаружении воспаления и его стадии играют анализы крови на СОЭ и С-реактивный белок (СРБ). Хотя полностью на них полагаться нельзя, так как даже показания в пределах нормы не гарантируют отсутствие воспалительного процесса.
Считается, что такие инфекции, как хламидиоз и йерсиниоз, играют роль в тяжести АС и способствуют обострениям болезни. Однако полностью механизм их воздействия на нее пока не изучен.
Также наши врачи могут назначать дополнительные исследования, чтобы определить наличие внесуставных осложнений и заболеваний, которые вызывают или сопутствуют анкилозирующему спондилоартриту.
Анкилозирующий спондилоартрит безусловно опасен и может иметь тяжелые последствия. Однако, обратившись в нашу клинику для своевременных диагностики и лечения болезни Бехтерова, вы гарантируете, что она будет доставлять вам минимум проблем. Наши специалисты знают все особенности протекания этого заболевания у мужчин и женщин и смогут составить оптимальную программу поддерживающей терапии, которая будет сохранять ее под контролем, даже после того, как вы покинете наши стены.
Пусть ваш позвоночник остается подвижным на долгие годы – мы вам в этом поможем!
Лечение болезни Бехтерева
Методы лечения болезни Бехтерева в нашей клинике складываются из медикаментозных и немедикаментозных. Только такой подход может дать эффективный и долговременный результат.
Медикаментозные методы лечения АС
При лечении анкилозирующего спондилоартрита пациенту назначается широкий спектр лекарственных препаратов. Они служат нескольким целям:
В этих целях в нашей клинике применяется широкий спектр медикаментов. Среди наиболее эффективных:
Их главная задача – купирование воспалительного процесса и болевых ощущений. Они помогают пациенту сохранить правильное положение позвоночника, хотя не влияют на непосредственные причины заболевания.
Принимать НПВП необходимо непрерывно, часто на протяжении всей жизни больного. В таком случае они способны существенно замедлить развитие АС. Также они могут назначаться для снятия болезненных ощущений, когда их принимают лишь при боли. В этом случае они практически не влияют на течение самой болезни.
При их использовании обязательно учитывается – если ли у пациента проблемы со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. При первых ему подойдут неселективные НПВП (индометаин, диклофенак), при вторых, наоборот – селективные (нимесулид, мелоксикам, эторикоксиб). В редких случаях могут возникать побочные эффекты, в частности, опять же таки, в отношении желудочно-кишечного тракта, поэтому сопровождать прием НПВП могут «гастропротекторы» (ранитидин, омепразол и т.п.).
Доза нестероидных противовоспалительных препаратов назначается индивидуально, однако не более максимальной суточной. Время приема лекарства – во время или сразу после еды.
Если пациенту по каким-либо причинам нельзя назначить НПВП, то для купирования боли может быть использован краткосрочный курс анальгетиков, например, трамадола или парацетамола.
Быстрый эффект при периферическом АС (за исключением тазобедренного) дают кортикостероиды. Назначая такие лекарства, как кеналог, дипроспан и метилпреднизолон, можно достигнуть сразу двух целей – купировать периферический артрит и значительно снизить воспаление.
При острой фазе болезни может использоваться преднизолон в форме «пульс-терапии» — внутривенно вводиться в большой дозе (500 мг) на протяжении 2-3 дней.
Иногда НПВП не оказывают необходимого воздействия на периферическое воспаление и сопровождающую его болезненность и скованность. В данном случае врачом могут назначаться базисные противовоспалительные препараты, хотя лечение ими нуждается в непрерывном контроле за состоянием пациента с помощью анализов крови и мочи и постоянного наблюдения ревматолога.
Чаще всего назначают сульфасалазин. Он действует не быстро, но в перспективе, после приема на протяжении 4-6 месяцев, очень эффективен. Также могут использоваться и другие препараты, такие как арава и метотрексат.
Один из новейших методов лечения болезни Бехтерева, основанных на прерывании воспалительного цикла за счет нейтрализации его медиаторов узконаправленным препаратом – применение антитела к ФНО-α.
На основе последних биотехнологических исследований были разработаны биологические средства, получившие название «блокаторы ФНО–α». Распознаваемые организмом как естественные белковые вещества, они показывают значительно более высокую эффективность лечения, чем иные препараты. При этом они имеют минимум побочных эффектов и на данный момент являются единственными генно-инженерными средствами, положительное действие которых при анкилозирующем спондилоартрите научно доказано.
В первую очередь рекомендованы блокаторы ФНО–α больным с тяжелым прогнозом (быстрым прогрессом заболевания, развитием осложнений) и тем, на кого стандартные методы лечения, такие как НПВП и сульфасалазин, не оказали должного влияния.
При лечении болезни Бехтерева у женщин в период беременности от блокаторов ФНО–α лучше отказаться. Хотя на данный момент ни одно исследование не показало риска для развития младенца, но все же этот вопрос еще недостаточно изучен. У мужчин также не обнаружено негативного влияния препаратов на сперматозоиды. Пока что и женщинам и мужчинам рекомендуется использовать презервативы и иные методы контрацепции на время приема ингибиторов.
Сейчас в России представлен довольно широкий спектр препаратов, основанных на антителах к ФНО-α. Это:
Самым распространенным и востребованным среди них можно назвать инфликсимаб (Ремикейд), который применяется в лечении болезни Бехтерева в российских клиниках уже на протяжении 10 лет. Также он эффективен при псориатическом и ревматоидном артритах и болезни Крона (хроническом воспалении кишечника).
Действует он очень быстро и результаты часто становятся заметны уже после первой инъекции буквально на следующий день – пациенту становится намного легче двигаться, возвращается подвижность позвоночника и суставов, сниженная из-за воспаления. Вводится инфликсимаб (Ремикейд) внутривенно по 5мг на кг с разрывом 2 и 4 недели, потом – 1 раз в 6-12 недель (в зависимости от протекания болезни).
Для того чтобы достигнуть его максимального действия достаточно всего трех доз. Если скованность сохраняется и тогда, то значит произошли уже необратимые изменения. Впоследствии применение инфликсимаба (Ремикейда) направлено на поддержку полученного результата. Чтобы улучшить его можно использовать лечебную физкультуру совместно с ингибитором ФНО–α – такой подход помогает больному во многом вернуть подвижность телу даже на тяжелых стадиях анкилозирующего спондилоартрита.
В редких случаях, когда один блокатор ФНО–α перестал быть эффективным, назначается другой, который может дать необходимый результат.
Немедикаментозные методы лечения болезни Бехтерева
Главным помощником медикаментозной терапии в лечении больных АС является лечебная физкультура (ЛФК).
Физические упражнения, особенно когда они проходят регулярно и пациент посещает групповые занятия, где занимается с квалифицированным инструктором по специально разработанной программе, помогают:
Оптимально заниматься ЛФК каждое утро, вне зависимости от текущего состояния. Даже при значительных деформациях и окостенении позвоночника она оказывает положительный эффект хотя бы за счет своего влияния на легкие. Как уже говорилось, проблемы с сочленениями, связывающими ребра и позвонки, затрудняют дыхание. Упражнения позволяют вернуть его в норму и предотвратить развитие легочных инфекций. Для этого можно, например, регулярно совершать длительные прогулки и 3-4 раза за день надувать воздушный шарик.
Среди дополнительных немедикаментозных методов лечения болезни Бехтерева можно назвать:
Они не могут заменить медикаменты и ЛФК, но помогают сформировать правильную осанку, улучшить общее самочувствие и снизить необходимость в приеме препаратов.
Также большую роль имеет просвещение больных в специальных «школах», что позволяет им быть информированными и вовремя реагировать на развитие заболевания.
Медикаментозная терапия Анкилозирующего спондилоартрита (АС) «Болезни Бехтерева»
Основными целями лекарственной терапии являются: уменьшение (купирование) воспаления, улучшение самочувствия, увеличение функциональных возможностей и замедление (предотвращение) структурных повреждений.
К лекарственным средствам, которые активно используются и рекомендуются при АС относятся:
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не излечивают заболевания, но позволяют уменьшить воспаление, боль и сохранять правильную осанку.
Непрерывный прием НПВП значительно замедляет прогрессирование болезни, в то время как прием «по требованию», т.е. при болях, на прогрессирование практически не влияет
Дозу указанных препаратов можно менять в зависимости от самочувствия, но она не должна превышать максимальную суточную. Принимать лекарства нужно строго во время или после еды.
Обычно НПВП хорошо переносятся больными АС и могут применяться длительно, часто всю жизнь. Если они вызывают нежелательные явления (чаще всего со стороны желудочнокишечного тракта: гастриты, язвенную болезнь), то необходимо применять препараты – так называемые «гастропротекторы», к которым относится омепразол, ранитидин и другие.
При назначении НПВП необходимо учитывать кардиоваскулярный риск ( в этом случае назначаются неселективный НПВС – диклофенак, индометаин), наличие желудочно-кишечных заболеваний (в этом случае предпочтение отдается селективным НПВС – мелоксикам, нимесулид, эторикоксиб)
Анальгетики, такие как парацетамол и трамадол, могут быть использованы в качестве дополнительного краткосрочного лечения, особенно в тех случаях, когда терапия боли при помощи НПВП неэффективна, противопоказана, и/или плохо переносится.
Базисные противовоспалительные препараты
У больных с периферическим артритом при недостаточной эффективности НПВП, применяется сульфасалазин. Он не влияет быстро на выраженность боли и скованности, но при длительном применении (4-6 месяцев) может существенно повлиять на течение АС (снизить воспалительную активность). Терапия этим препаратом требует постоянного наблюдения врача-ревматолога и контроля за анализами крови и мочи. Другие препараты (метотрексат, арава) у больных АС применяются реже.
При артрите периферических суставов (кроме тазобедренных) быстрый эффект достигается внутрисуставными иньекциями кортикостероидов (дипроспан, кеналог, метилпреднизолон). Помимо устранения периферического артрита, это способствует существенному подавлению и общей воспалительной активности процесса. При стойком обострении или присоединении артрита тазобедренных суставов, быстрый и выраженный клинический эффект можно получить при использовании преднизолона в виде так называемой «пульс–терапии» (внутривенного капельного введения по 500 мг метилпреднизолона 2-3 дня подряд).
Информация о процессах при хронически протекающих воспалительных ревматических заболеваниях, в том числе анкилозирующем спондилите, стала основой для создания новых медикаментов направленного действия. Они нейтрализуют излишние, то есть негативно действующие медиаторы воспаления и, таким образом, останавливают воспалительную цепную реакцию.
Инфликсимаб (Ремикейд) применяется для лечения АС в России с 2005 года. В настоящее время накоплен значительный опыт по его применению при лечении пациентов, страдающих болезнью Бехтерева и болезнью Крона – хроническим воспалительным заболеванием кишечника, а также при ревматоидном и псориатическом артритах. Инфликсимаб (Ремикейд) вводится внутривенно капельно в дозе 5мг/кг вначале с интервалом в 2 и 4 недели, а затем 1 раз в 6-12 недель. Длительность интервала подбирается индивидуально в зависимости от активности болезни и наступления обострения. Максимальное действие инфликсимаба (Ремикейда) проявляется после 3-х инфузий и дальнейшие введения препарата необходимы для поддержания достигнутого эффекта. Препарат устраняет ограничения движений в позвоночнике и суставах, связанные с воспалением. Если движения в позвоночнике не полностью восстановились после первых 3-х инфузий, это означает, что у Вас имеются уже структурные изменения (анкилозы). Тем не менее, если на фоне терапии блокаторами ФНО постоянно заниматься лечебной физкультурой для разработки подвижности позвоночника или суставов (особенно индивидуально подобранной инструктором), то даже при продвинутых стадиях болезни удается значительно увеличить обьем движений.
Большинство пациентов отмечают явное улучшение самочувствия уже на следующее утро после первого введения препарата.
Эффективность блокаторов ФНО намного превосходит все имеющиеся на сегодня препараты, используемые для лечения АС. Непосредственная переносимость также хорошая. В настоящее время биологические препараты рекомендуют применять у пациентов с неэффективностью стандартной терапии (постоянный прием НПВП не полностью устраняют симптомы болезни, неэффективность сульфасалазина и внутрисуставных иньекций) или при прогностически неблагоприятном варианте АС (поражении тазобедренных суставов, рецидивирующий увеит, быстрое прогрессирование функциональных нарушений позвоночника или суставов).
Во время лечения блокаторами ФНО следует особо остерегаться развития инфекций. Если предстоит хирургическая операция, необходимо обсудить с врачом вопрос о прерывании лечения, так как операция всегда связана с риском развития инфекции. В таких случаях нужно сообщать врачу, проводящему операцию, и врачу – анестезиологу о том, что Вам проводится лечение инфликсимабом или адалимумабом.
Вы также должны сообщать Вашему врачу про все легкие инфекции: респираторные инфекции верхних дыхательных путей, грибковые поражения кожи и другие состояния, похожие на инфекционные заболевания. Это необходимо делать, несмотря на то, что подобные заболевания могут встречаться и у здоровых людей без терапии блокаторами ФНО.
Влияние блокаторов ФНО на беременность у женщин и на плод изучены пока недостаточно. Сведений, указывающих на риск для плода во время лечения блокаторами ФНО нет. В исследованиях у животных негативного воздействия блокаторов ФНО на плод также установлено не было. Тем не менее во время лечения необходимо применять надежные методы защиты от беременности, а в случае ее развития следует прекратить использование этого препарата. Нет данных и об отрицательном влиянии блокаторов ФНО на сперматозоиды, но во время лечения пока рекомендуется, чтобы мужчины использовали барьерные методы контрацепции (презерватив).
При потере эффективности одного из ингибиторов ФНО-a (вторичная неэффективность) целесообразно назначение другого ингибитора ФНО-a.
При АС нет доказательств эффективности других генно-инженерных препаратов, кроме ингибиторов ФНО-a.
Генно-инженерная терапия
Изучение механизмов развития иммуновоспалительных заболеваний открыло новые перспективы в их лечении, связанные с избирательным ингибированием различных цитокинов, клеток- мишеней и их рецепторов, которые лежат в основе воспалительного ответа. Все эти препараты получены генно-инженерным путем и являются биологическими агентами. Для лечения ревматоидного артрита перспективными в лечении являются, ингибиторы ФНО-а (ремикейд, хумира, симпони, энбрел), ингибиторы В-лимфоцитов (мабтера), ИЛ-6 (актемра), препарат препятствующий полной активации Т-клеток(оренсия) и т.п.. В лечении анкилозирующего спондилита используются также ингибиторы ФНО-а, в терапии псориатического артрита перспективно использование стелары( препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23). Для лечения СКВ зарегистрирован препарат блокирующийфактор выживания В-клеток (белимумаб). В ревматологическом отделении нашей клиники активно работает центр антицитокиновой терапии, где возможно использование данного вида лечения.
Пульс-терапия
Глюкокортикоиды – стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные и синтетические ГКС используются в медицине как мощные противовоспалительные, иммунодепрессивные и противоаллергические препараты.
ГКС действуют быстро после назначения, но обычно применяются по специальным показаниям, на короткий период времени до начала лечебного действия базисного противовоспалительного препарата.
В ревматологии ГКС могут применяться ежедневно в таблеттированной форме или в виде пульс-терапии. Пульс-терапия – это внутривенное капельное введение ГКС (метилпреднизолон) в утренние часы в дозах 500-1000мг в течение 3х дней подряд.
Пульс-терапию ГКС проводят с целью купирования высокой активности в период обострения воспалительных артропатий (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит) или в виде программной терапии ежемесячно не менее 6 месяцев подряд при таких заболеваниях как системная красная волчанка, системные васкулиты и др.
Спецагенты по борьбе с аутоиммунным воспалением: место моноклональных антител в современной ревматологии
Моноклональные антитела — новая надежда в лечении ревматических заболеваний.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вам когда-нибудь снились кошмары о том, как организм разъедает себя изнутри? А что если это становится реальностью? Именно процессы аутофагии лежат в основе развития ревматических заболеваний. В борьбе с аутоиммунным воспалением медицина слишком часто проигрывала. пока не появились они. Моноклональные антитела.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Биомедицина сегодня и завтра» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Основы нормального иммунитета и аутоиммунного процесса в доступной форме изложены на «Биомолекуле» в статье «Иммунитет: борьба с чужими и. своими» [1].
Рисунок 1. Схема строения антител. Антитела представляют собой белки-иммуноглобулины, имеющие две H-цепи (тяжелые) и две L-цепи (легкие). В каждой молекуле белка есть специфические Fab-фрагменты. Эти области отвечают за связывание с антигеном — «мишенью», на которую воздействует антитело. Структура Fab-фрагмента очень вариабельна, что позволяет ей подстраиваться под активные центры антигена — эпитопы. Между антителом и антигеном формируются химические связи (ионные, водородные, гидрофобные). Другой конец молекулы — Fc-фрагмент — отвечает за связывание образовавшихся иммунных комплексов с Fc-рецептором, расположенным на мембранах иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток). Активация компонентов иммунитета запускает «реакцию уничтожения» по отношению к чужеродному антигену. Таким путем осуществляется антителозависимая цитотоксичность.
В 2017 году «Биомолекула» опубликовала спецпроект, посвященный аутоиммунным заболеваниям.
Несмотря на многолетний поиск новых путей фармакотерапии, современная медицина не может предложить способов лечения, непосредственно влияющих на причину возникновения аутоиммунитета. Врачи способны лишь замедлить прогрессирование патологии и снизить выраженность клиники — провести патогенетическое и симптоматическое лечение. Для этого разработана базисная терапия, которая применяется уже многие годы. Однако не всегда проверенные препараты работают так, как надо.
Почему необходимо искать новые способы лечения?
Для лечения аутоиммунных заболеваний используют широкий арсенал противоревматических лекарств. Классическая терапия включает нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики. В зависимости от особенностей развития заболевания подбирают препараты из той или иной группы [4].
Лекарства, применяемые при ревматических болезнях
Разберемся, почему нужны новые лекарства. В качестве примера можно рассмотреть классическую терапию одного из самых распространенных аутоиммунных заболеваний — ревматоидного артрита [3]. Современные стратегии борьбы с этой патологией должны соответствовать концепции Treat to target — «лечение до достижения поставленной цели». Она направлена на ремиссию (исчезновение симптомов) заболевания или резкое снижение активности артрита [5], [6].
«Золотым стандартом» в терапии заболевания является метотрексат (рис. 2). Препарат входит в группу базисных противовоспалительных средств.
Рисунок 2. Структурные формулы метотрексата и фолиевой кислоты. Препарат (а) по строению похож на фолиевую кислоту (б). Он состоит из птеридиновых групп и парааминобензойной кислоты. Действующий компонент метотрексата отличается от структуры фолата отсутствием гидроксильной группы (–OH) и наличием дополнительного метильного радикала (–CH3).
По механизму действия метотрексат относится к антиметаболитам. Препараты этой группы тормозят физиологические реакции в организме, связываясь с ферментами и выключая их активность. Вещество, которое в норме участвует в реакции, уже не может попасть в биохимический круговорот из-за повышенной конкуренции с компонентами лекарства. Основной мишенью для действия метотрексата является фермент, расщепляющий фолиевую кислоту, — дигидрофолатредуктаза (ДГФ). Этот белок воздействует на поступающий в организм фолат, переводя его в активную форму. При этом образуется тетрагидрофолиевая кислота. Она участвуют в синтезе строительного материала для ДНК — пуриновых оснований и тимидилата.
Метотрексат вклинивается в цепочку реакций благодаря структурному сходству с молекулой фолиевой кислоты (рис. 2). Конкуренция за фермент приводит к тому, что содержание активного фолата в ткани значительно снижается. Нет строительного материала — нет и новых молекул ДНК, без которых клетки не могут размножаться. Повышенной чувствительностью к воздействию лекарства обладают те ткани, структурные элементы которых постоянно делятся. К ним относятся и компоненты костного мозга, из которых формируются будущие иммунные клетки.
Еще один важный момент в работе метотрексата связан с активностью его полиглутамированных метаболитов. Эти молекулы формируются после активации препарата непосредственно в клетках человеческого организма. Они ингибируют другие ферменты, которые взаимодействуют с фолиевой кислотой. В эту группу входят тимидилсинтетаза и АИКАР-трансамилаза. Активность производных метотрексата запускает процесс выработки аденозина. Он оказывает мощное противовоспалительное действие, благодаря чему снижается выраженность симптомов ревматоидного артрита [7].
Метотрексат удобно использовать — он легко дозируется и может назначаться длительными курсами. Кроме того, важное преимущество этого препарата — низкая цена, в сравнении с современными лекарствами импортных фармкомпаний [8]. Несмотря на все достоинства, лечение метотрексатом не всегда приводит к снижению активности заболевания. У многих пациентов использование препарата неэффективно даже в комбинации с другими классическими средствами [5]. Это подтверждается при анализе статистики. Исследования показали, что при проведении лечения метотрексатом и комбинациями базисных препаратов только половина пациентов достигла ремиссии [9], [10].
Несостоятельность классической терапии заставляет ученых искать новые способы лечения ревматоидного артрита. Стоит отметить, что, несмотря на новые разработки, борьбу с заболеванием все же начинают с назначения метотрексата и его аналогов. Дополнительные препараты используют только при высокой активности аутоиммунного процесса. У таких пациентов применение одного лекарства часто бывает неэффективно [7]. В зависимости от особенностей течения патологии подбирают подходящую схему терапии (рис. 3).
Рисунок 3. Тактика ведения пациента с ревматоидным артритом при неэффективности использования метотрексата.
Неэффективность препаратов базисной терапии встречается не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях аутоиммунного происхождения (системной красной волчанке, склеродермии, болезни Бехтерева). Это мотивирует специалистов-ревматологов разрабатывать другие лекарства и подбирать новые схемы терапии.
Генно-инженерные препараты: дополнение к базисной терапии
По-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний позволила разработка терапевтических моноклональных антител [11]. Принципиально новый класс препаратов получен благодаря достижениям генной инженерии. Для понимания механизма действия этих лекарств стоит вспомнить о том, как работают иммунные клетки в норме и при патологии [1], [12].
Иммунная система — это сложный механизм, состоящий из множества «винтиков» — иммунных клеток. Каждая из них имеет свои функции и занимает определенное место в общей структуре защитной системы. В ответ на поступление «вражеского» агента (антигена) включаются компоненты врожденного иммунитета — неспецифические факторы защиты. Это нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, которые первыми стоят на пути у вредного воздействия.
Винтики крутятся — активируются новые компоненты иммунной системы. В борьбу с патогеном вступают Т- и В-лимфоциты. Они включают более тонкие механизмы защиты — специфическую цитотоксичность. Вырабатываются антитела, ищут себе «жертву» Т-киллеры. Тонкая регуляция процесса с помощью цитокинов позволяет быстро достигнуть поставленной цели. Согласованное действие всех компонентов иммунитета приводит к выполнению программы — уничтожению патологического агента.
Во время подбора подходящих «деталей» для механизма — при селекции лимфоцитов — неизбежно возникают ошибки. Иммунная система производит аутореактивные клоны — клетки, которые специфичны к антигенам тканей организма. В норме они отсеиваются в «мастерских» — тимусе и лимфатических узлах. Те клоны лимфоцитов, которые не различают собственные и чужеродные антигены, сразу же уничтожаются еще до того, как они приступят к выполнению своей функции. Но что происходит, если «винтики» выпадают из машины иммунитета? Поломка возникает в специфической части механизма — в работе Т- и В-лимфоцитов. При нарушении процесса селекции аутореактивные клетки выходят в кровь. Они ищут своих «жертв» и находят их в нормальных элементах собственных тканей.
В зависимости от типа реакции отличается патофизиологический процесс, лежащий в основе аутоиммунной агрессии. Т-лимфоциты могут самостоятельно убивать клетки тела, а могут и работать «чужими руками» — активировать выработку аутоантител В-лимфоцитами. При поражении В-клеточного иммунитета аутофагия реализуется через систему комплемента, а также путем формирования цитотоксических иммунных комплексов [13], [14]. Подробнее о механизмах нормального и измененного иммунного ответа можно почитать на «Биомолекуле» [1], а также в статьях [15], [16].
При аутоиммунных заболеваниях можно подавлять сразу весь сложный механизм иммунитета, что и делают препараты классической терапии. Но это оставляет человека без защиты от вражеских агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому предпочтительнее сохранить активность иммунной системы в целом, избавив человека от аутоагрессии определенных ее компонентов. Именно так работают новые препараты — моноклональные антитела.
Биологические агенты воздействуют на отдельные «винтики» механизма иммунной защиты. Их мишенями могут быть цитокины и их рецепторы, мембранные молекулы лимфоцитов. В зависимости от точки приложения препарата моноклональные антитела делятся на группы (рис. 4):
Рисунок 4. Патофизиологические «жертвы» моноклональных антител — интерлейкины, ФНО, поверхностные белки лимфоцитов.
Ингибиторы ФНО
Ингибиторы фактора некроза опухолей — это первые моноклональные антитела, внедренные в ревматологическую практику. В эту группу входят инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.
Фактор некроза опухолей (ФНО) — это провоспалительный цитокин (вещество, которое стимулирует развитие воспалительной реакции). В норме при его выделении происходит пролиферация клеток сосудов, активация макрофагов, лизис опухолевых агентов. Эти эффекты играют важную роль в защите организма от патогенов. Воспаление можно считать ответной реакцией на воздействие повреждающих факторов.
Однако влияние ФНО на суставы при ревматических заболеваниях нельзя назвать положительным. Так, при ревматоидном артрите цитокин стимулирует размножение синовиальных фибробластов — клеток оболочки сустава. Это приводит к формированию паннусов — разрастаний агрессивной ткани. С течением заболевания процесс воспаления и деструкции распространяется на суставный хрящ и подлежащие кости (рис. 5). Ткани сустава заполняются иммунными клетками — макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, нейтрофилами. Эти механизмы лежат в основе развития хронического воспаления. Освежить знания о патогенезе ревматоидного артрита можно в статье «Ревматоидный артрит: изменить состав суставов» [3].
Рисунок 5. Патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите. Аутоиммунный процесс вызывает появление эрозий, синовит (воспаление синовиальной оболочки), разрушение суставного хряща.
Одним из ингибиторов ФНО является препарат инфликсимаб. Он имеет «человеческую» и «мышиную» области. Примерно 25% всех аминокислот в составе моноклонального антитела получены из организма мышей. Это Fab-фрагмент — специфический участок, отвечающий за связывание с ФНО. Fc-фрагмент белка образуется из IgG1 — антитела человека.
Такое строение связано с механизмом получения препарата. Первоначально синтезируют антитело к фактору некроза опухолей в организме мыши. Полученный иммуноглобулин специфичен к ФНО и уже может его обезвреживать, но полностью чужеродные белки вводить в организм пациентов, конечно, нельзя. Это вызовет активную иммунную реакцию — выработку антител уже против терапевтических агентов. Поэтому домены мышиного иммуноглобулина заменяют сходными участками человеческих белков. Антитела, имеющие фрагменты разного происхождения, называются химерными. Фактически, они берут лучшие качества своих предшественников. Мышиная часть обеспечивает высокую чувствительность к ФНО, а человеческие фрагменты снижают иммуногенность — вероятность развития иммунного ответа.
Механизм действия инфликсимаба понятен из его строения. Fab-фрагмент молекулы связывает фактор некроза опухолей, образуя с ним устойчивый комплекс. Такое взаимодействие полностью блокирует активность цитокина, препятствуя его соединению с мембранными рецепторами p55 и p57. Инфликсимаб «обезвреживает» как растворимую, так и мембраноассоциированную формы ФНО (рис. 6). В клетках суставов снижается содержание и других провоспалительных факторов — ИЛ-1, ИЛ-6, монооксида азота.
Рисунок 6. Основные эффекты ФНО и блокирующие его моноклональные антитела (инфликсимаб и этанерцепт). Мишенями для моноклональных антител являются свободная и мембраноассоциированная формы фактора некроза опухолей. Лекарства препятствуют связыванию цитокина с рецептором, благодаря чему снижается активность ревматоидного артрита.
Немного другую структуру имеет еще один эффективный препарат из группы ингибиторов ФНО — этанерцепт. В его состав входит внеклеточная часть рецептора к фактору некроза опухолей. Она «подсоединяется» к человеческому IgG1. Гибридная молекула вступает в жесткую конкуренцию за свободный ФНО и обезвреживает его до того, как цитокин успевает связаться с рецепторами и запустить воспалительную реакцию. Дополнительное действие этанерцепта, которого нет у других ингибиторов ФНО, — это нейтрализация лимфотоксина. Это вещество тоже относится к провоспалительным цитокинам. Выработка лимфотоксина стимулирует пролиферативные процессы в суставах. Соответственно, блокировка его действия снижает активность воспаления при ревматологических заболеваниях [18].
Ингибиторы ФНО хорошо показали себя не только при лечении ревматоидного артрита, но и при других аутоиммунных патологиях. Например, у пациентов с болезнью Бехтерева широко используют новые препараты. Замедление прогрессирования патологии в этом случае очень важно, так как аутоагрессия направлена на суставные и костные образования позвоночника. С течением времени болезнь превращает позвоночный столб в «бамбуковую палку» — монолитное негнущееся образование. Анкилоз развивается постепенно, но неотвратимо. С каждым годом двигательные возможности больных становятся все более ограниченными. Применение биологических препаратов позволяет снизить активность воспаления в позвоночнике. Это замедляет процесс формирования анкилоза [19].
Блокаторы интерлейкиновых рецепторов
В развитии аутоиммунного воспаления важную роль играют интерлейкины, которые, как и ФНО, относятся к провоспалительным цитокинам (рис. 7). Основными представителями этой группы являются ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17. Функция интерлейкинов — это контроль процессов дифференцировки, пролиферации и гибели (апоптоза) иммунных клеток, который осуществляется через соответствующие гены-мишени [20].
Рисунок 7. Механизм действия интерлейкинов при аутоиммунном воспалении (на примере ИЛ-6). Цитокин влияет на T- и B-лимфоциты, гемопоэтические клетки, гепатоциты. Он стимулирует выработку аутоантител В-клетками, а также формирование аутореактивных Т-клонов, которые непосредственно участвуют в аутоиммунном процессе. Влияние на костный мозг заключается в стимуляции выработки новых клеток крови — повышается число лейкоцитов и тромбоцитов. Воспаление сопровождается ответной реакцией клеток печени, появлением характерных симптомов аутоиммунного заболевания.
Влияние интерлейкинов — один из «спусковых крючков» воспалительного процесса. Поэтому блокировка их активности улучшает состояние пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приостановить работу интерлейкинов можно, если связать их рецепторы — молекулы, передающие сигнал иммунным клеткам. На этом основан механизм действия моноклональных антител из группы ингибиторов интерлейкиновых рецепторов.
Тоцилизумаб — это препарат, который блокирует работу ИЛ-6. Рецептор этого вещества состоит из двух компонентов — мембранного ИЛ-6R (α-цепь) и гликопротеина g130 (β-цепь). Мембранная часть рецептора связывается с ИЛ-6, образуя устойчивый комплекс. Вместе они активируют компонент g130, вызывая изменение его структуры (гомодимеризацию). Образуется рецепторный комплекс из двух молекул g130, который в свою очередь активирует JAK1-киназу. Этот фермент запускает каскад реакций в клетке, который приводит к появлению биологического эффекта цитокина — развитию воспаления. В некоторых случаях ИЛ-6 связывает не мембранная, а растворимая форма α-цепи (рис. 8). Механизм действия рецептора при этом не меняется [21].
В основе работы тоцилизумаба лежит конкуретное ингибирование. Сигнальные молекулы активно связываются с моноклональным антителом. Вакантное место занято — интерлейкин не может образовать комплекс с рецептором, а значит, он не способен активировать процесс воспаления.
Рисунок 8. Механизм действия тоцилизумаба. Препарат связывает растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6, блокируя передачу сигналов.
Тоцилизумаб считается одним из самых безопасных препаратов, входящих в группу моноклональных антител. Это позволяет применять его при ювенильном идиопатическом артрите, который возникает в возрасте до 16 лет. Дети особенно остро реагируют на токсические воздействия, поэтому препараты, которые используют при их лечении, должны иметь минимальное число побочных реакций. Применение тоцилизумаба позволяет достигнуть необходимого эффекта лечения, не вызвав тяжелых осложнений.
Анти-B-клеточная терапия
Одними из главных элементов, участвующих в аутоиммунном воспалении, являются В-лимфоциты. Именно они вырабатывают аутоантитела, которые связываются со здоровыми клетками организма. Образовавшийся комплекс антитела и аутоантигена атакует система комплемента или цитотоксические лимфоциты. Этот процесс лежит в основе воспалительной реакции при таком ревматическом заболевании, как системная красная волчанка. Ей на «Биомолекуле» посвящена отдельная статья: «Системная красная волчанка: болезнь с тысячью лиц» [2].
Препараты из группы анти-B-клеточной терапии (ритуксимаб и белимумаб) блокируют активность В-лимфоцитов путем связывания их мембранных молекул CD20. Эти вещества есть только у определенных категорий В-клеток. Они специфичны для пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. CD20 нет у стволовых элементов и про-В-клеток, из которых будут образовываться новые лимфоцитарные элементы. Мембранные молекулы данного типа не содержатся и у плазматических клеток, которые вырабатывают иммуноглобулины [22].
Благодаря этой особенности белок CD20 является идеальной «жертвой» для биологических препаратов. При «выключении» его активности не нарушается ни образование новых лимфоцитов, ни выработка нормальных антител. Одним из лекарств с таким механизмом действия является ритуксимаб. Моноклональное антитело связывается с молекулой CD20. Это приводит к запуску иммунологических реакций по отношению к B-лимфоцитам, которые обеспечивают разрушение (лизис) этих клеток (рис. 9).
Рисунок 9. Механизм работы ритуксимаба. Fab-фрагмент моноклонального антитела связывается с CD20 на поверхности B-лимфоцита. Это запускает лизис клетки, который может осуществляться несколькими путями: через систему комплемента, программу апоптоза или агрессию натуральных киллеров и макрофагов.
Анти-Т-клеточная терапия
Блокировка действия Т-лимфоцитов возможна благодаря особенностям их активации. Чтобы Т-лимфоцит вступил в аутоиммунный процесс и связался с антигеном, он должен получить два сигнала от антигенпрезентирующих клеток (АПК). Первый сигнал обеспечивает распознавание специфического аутоантигена Т-клеточными рецепторами. Второй сигнал — это неспецифический процесс связывания мембранных молекул CD80 и CD86 на поверхности АПК с рецептором CD28 лимфоцита. Сочетание этих взаимодействий вызывает активацию Т-клеток, которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Это и есть основной вклад Т-лимфоцитов в аутоиммунный процесс.
Знания о механизме активации Т-клеток использовали при разработке моноклональных антител. Основной представитель анти-Т-клеточных агентов — это абатацепт. Препарат представляет собой белок, состоящий из двух частей. Специфическая часть образована молекулой CTLA-4 (антиген 4 цитотоксических лимфоцитов). Неспецифическая область — это Fc-фрагмент человеческого иммуноглобулина G1 [23].
Воздействие абатацепта направлено как раз на неспецифический (костимулирующий) сигнал. Компонент CTLA-4 связывает белки CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Рецептор лимфоцита CD28 уже не может взаимодействовать с ними, из-за чего активация Т-клетки не завершается (рис. 10).
Рисунок 10. Механизм действия абатацепта. Абатацепт модулирует иммунный ответ через связывание с CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Это препятствует связыванию CD80/CD86 с CD28 T-клеток, то есть активация Т-клеток отменяется через блокировку костимуляции.
Не всё так просто: возможные проблемы при использовании моноклональных антител
Препараты моноклональных антител уже довольно долго используют в ревматологической практике. Однако назначают их далеко не всем — не каждому первому и даже не каждому второму пациенту. Главным ограничением, с которым сталкиваются врачи и больные, является действительно «заоблачная» стоимость препаратов этой группы. Ревматические заболевания нельзя вылечить за неделю или месяц — они требуют многолетнего (или даже пожизненного) использования терапии. Поэтому при подборе лекарственного средства важна не только его эффективность, но и цена.
Например, одна пачка метотрексата стоит примерно 200 рублей. Цена упаковки инфликсимаба — около 43 тыс. рублей. Разница очевидна. За год лечения метотрексатом даже в максимальной дозировке пациент потратит на лекарство 1–2 тыс. рублей (в зависимости от фирмы-производителя, схемы лечения и стоимости препарата в местных аптеках). Цена годовой терапии инфликсимабом составляет примерно 700 тыс. рублей. Понятно, что самостоятельно обеспечить себя этим лекарством сможет только очень ограниченная группа пациентов.
Поэтому лечение ревматических заболеваний проводят по строгим алгоритмам. При выявлении патологии пациенту назначают базисный препарат. К примеру, при ревматоидном артрите основным лекарством, вероятнее всего, станет метотрексат. Добавлять моноклональные антитела к стандартной схеме лечения врачи будут только в исключительных случаях. В России их считают препаратами резерва — дополнительными средствами, которые стоит «оставить на потом», даже несмотря на высокую эффективность. Так, если выраженность симптомов не снижается долгое время (как минимум 6 месяцев!), к метотрексату могут добавить биологический препарат. Базисная терапия при этом не отменяется.
Если заболевание изначально имеет высокую активность, быстро прогрессирует и сопровождается внесуставными осложнениями, то больному сразу могут назначить комбинированное лечение базисными средствами и моноклональными антителами. Это связано с тем, что лучше всего биологические препараты работают именно в «остром периоде», когда выраженность симптомов максимальная. Кроме того, эффект от их использования наблюдается быстрее. Лечение инфликсимабом дает результаты уже через 2–4 недели, тогда как метотрексат «включается в работу» только через несколько месяцев.
Использование биологических препаратов допустимо в тех случаях, когда к базисным средствам у пациента развивается непереносимость. Больные испытывают тяжелое побочное воздействие лекарства, которое еще сильнее ухудшает их состояние. Применение препаратов с другим механизмом действия, в том числе и моноклональных антител, позволяет минимизировать побочные эффекты [18].
Назначение и реализация биологических препаратов контролируется государством. Многие средства из группы моноклональных антител (инфликсимаб, этанерцепт, тоцилизумаб, голимумаб) входят в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». В соответствии с ним формируется список лекарств, которые поступают в стационары по всей России. Конечно, биологические препараты сегодня есть далеко не в каждой больнице. Обычно их используют в региональных центрах или специализированных стационарах.
При неспособности обеспечить себя лекарствами пациенты получают инвалидность и проходят терапию за счет государства. Это право закреплено в действующей «Программе государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи». Лечение биологическими препаратами предоставляется при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева, СКВ, дерматополимиозите, ювенильном артрите и других заболеваниях. При этом врачи должны определить четкие показания к назначению того или иного средства. Получить дорогостоящее лечение довольно сложно — нужно пройти полное обследование, собрать документы. Однако предоставление государственной квоты для многих пациентов является последним шансом на полноценную жизнь.
Другая сложность, с которой можно столкнуться при использовании биологических препаратов, — это побочные реакции. Параллельно с накоплением данных об эффективности использования лекарств выявляют все новые нежелательные эффекты от их применения. Большая часть таких реакций связана с процессом иммуносупрессии. Подавляя активность иммунных клеток, моноклональные антитела снижают защитную функцию организма. В первую очередь страдают противоинфекционный и противоопухолевый иммунитеты [18], [24].
Парадоксально, но применение новых лекарств против аутоиммунитета может вызвать острые аутоиммунные реакции. Все биологические препараты представляют собой белковые молекулы, которые в той или иной степени чужеродны для организма. Поэтому при проникновении терапевтических агентов в тело больного иммунитет может распознать их как антигены. Появляется активный иммунный ответ — вырабатываются антитела уже против компонентов препарата.
Аутоиммунные синдромы, спровоцированные введением лекарства, обычно представлены васкулитами, СКВ, антифосфолипидным синдромом, псориазом [25]. Высокой иммуногенностью обладает инфликсимаб, в составе которого есть чужеродные мышиные фрагменты. Менее активно провоцируют иммунитет полностью «человеческие» препараты. Но даже при их применении есть высокий риск развития побочных аутоиммунных реакций. Чтобы устранить эти нарушения, необходимо скорректировать схему лечения больного. В нее включают дополнительные иммуносупрессоры, которые будут подавлять осложнения. Возможно, поэтому комбинации биологических препаратов с базисными лекарствами часто более эффективны, чем изолированная терапия, пусть даже и самыми новыми средствами [24].
Несмотря на все возможные сложности, моноклональные антитела прочно вошли в регистр лекарств, применяющихся в ревматологии. Перспектива использования биологических препаратов и их место в ревматологии будет зависеть от результатов многолетних исследований, которые еще предстоит провести. Но даже сейчас можно сказать, что разработка терапевтических моноклональных антител является важным шагом на пути к победе над аутоиммунным воспалением.