ипп в гастроэнтерологии что это
Ипп в гастроэнтерологии что это
Несмотря на частое назначение ингибиторов протонной помпы при заболеваниях ЖКТ, многие пациенты не знают, что такое ИПП в гастроэнтерологии: что это за препараты, для чего он нужен и как действует на организм. Данная статья поможет ознакомиться со следующими вопросами:
Полный текст статьи:
Что это?
ИПП — это антисекреторные средство, активно назначаемое при кислотозависимых болезнях желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Все представители этой категории лекарств являются производными бензимидазола и обладают достаточно похожей химической структурой, а также единый принцип действия. Отличает их структура радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольце. В гастроэнтерологии они активно применяются для борьбы с кислотозависимыми заболеваниями. Лекарственные средства этой группы хорошо переносятся, практически не имеют побочных эффектов. Самый распространенный и известный — это Омепразол.
Механизм действия
После прохождения лекарства через желудок, препарат проникают в тонкую кишку, где разрушается, всасывается в системный кровоток, а затем направляется в печень. После этого, минуя мембрану, оно отправляется в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается в секреторных канальцах. В желудке, вследствие высокой кислотности, происходит активация и трансформация препарата в тетрациклический сульфамид, не проникающий через мембранный барьер и, соответственно, не покидающий кислой среды. В новой форме лекарственное средство блокирует конформационный переход протонной помпы, поэтому она выключается из системы образования HCl.
Показания и противопоказания
Рекомендуется назначать при ГЭРБе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматической язве (синдром Золлингера-Эллисона и т.п.), функциональной диспепсии и инфекции H.pylori. Несмотря на минимальный риск развития побочных реакций, назначение лекарственных препаратов из этой группы противопоказано беременным и кормящим грудью женщинам, детям до 14 лет и лицам с повышенной чувствительностью к отдельным компонентам медикамента.
Вывод:
ИПП — это обязательная составляющая успешной терапии при кислотозависимых заболевания желудочно-кишечного тракта. Без их применения не удается подавить выработку соляной кислоты, что чревато значительным повреждением слизистой оболочки.
Ипп в гастроэнтерологии что это
Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H+/K+-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H+/K+-АТФазы.
Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):
Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori».
Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D-лансопразол, илапразол и др.).
Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.
Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori), таких как:
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;
– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза
– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.
Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).
Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.
По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.
По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.
Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.
Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.
Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.
Таблица. Фармакокинетика ИПП
Параметры
Омепразол 20 мг
Эзомепразол 40 мг
Лансопразол 30 мг
Пантопразол 40 мг
Рабепразол 20 мг
К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.
По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.
Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.
Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.
Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.
Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.
Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.
Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.
Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.
Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН-метрии.
Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.
Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, – изоферментов цитохрома Р450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.
Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.
Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.
Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.
Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.
Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.
Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.
Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.
Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.
Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B12.
Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration, США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.
Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.
Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.
Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии (суточной рН-метрии) или гастроскопии.
На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.
Губергриц Н.Б., Голубова О.А., Лукашевич Г.М., Рахметова В.С. Ингибиторы протонной помпы при ГЭРБ: стоит ли ждать полного оправдания надежд или признать легкое разочарование? // Сучасна гастроентерология. 2013. № 2 (70). С. 99 –102.
Ингибиторы протонной помпы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: стоит ли ждать полного оправдания надежд или признать легкое разочарование?
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, неэрозивная рефлюксная болезнь, ингибиторы протонной помпы, рефрактерность к терапии, «кислотный карман».
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из самых частых заболеваний человека.
ГЭРБ как самостоятельная нозологическая единица получила официальное признание в материалах по ее диагностике и лечению, принятых в октябре 1997 г. на междисциплинарном конгрессе гастроэнтерологов и эндоскопистов в г. Генвале (Бельгия). Всемирной организацией гастроэнтерологов ГЭРБ признана заболеванием XXI века, от которого страдает от 20 до 50 % населения разных стран мира.
В 2009 г. в Украине зарегистрировано 31 190 больных ГЭРБ, впервые заболевших — 10 875 лиц. За последние три года заболеваемость ГЭРБ в Украине выросла на 39,3 %, преимущественно за счет лиц трудоспособного возраста [23].
ГЭРБ остается ведущей причиной снижения качества жизни, трудоспособности и развития ряда осложнений, например, пищевода Барретта [23].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10—20 %, в странах Азии — 5 %, в Москве — 23,6 %, в городах России (исследование МЭГРЕ) — 13,3 % [2, 21, 49]. Эти данные подтверждены исследованием АРИАДНА [14].
В США у 20 % взрослого населения хотя бы один раз в неделю возникают симптомы ГЭРБ, а 7 % испытывают такие симптомы ежедневно. ГЭРБ представляет серьезную экономическую проблему для здравоохранения [36, 50, 67, 75].
Основной группой препаратов, которые применяют для лечения ГЭРБ, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Открытие и внедрение в клиническую практику ИПП стало одним из наиболее важных достижений гастроэнтерологии ХХ в. [24]. Сама протонная помпа была открыта еще в 1960-х. Долгое время параллельно с изучением протонной помпы шел поиск средств, которые были бы способны, взаимодействуя с ней, ингибировать ее для эффективного снижения желудочной секреции. Такие препараты (ИПП) были синтезированы в конце 1970-х. Первыми ИПП стали тимопразол (1976) и омепразол (1979). В 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме омепразол был представлен официально и рекомендован для широкого применения как золотой стандарт лечения кислотозависимых заболеваний. В настоящее время наряду с омепразолом широко применяют ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, заканчиваются клинические испытания тенатопразола [10].
Действительно, появление ИПП произвело революцию в лечении ГЭРБ. С этими препаратами были связаны большие надежды, которые, к сожалению, не всегда оправдываются. Заживления слизистой оболочки пищевода при лечении ИПП достигают чаще, чем исчезновения симптомов ГЭРБ. На практике врачи-гастроэнтерологи стали отмечать, что ИПП не всегда способны устранить симптомы ГЭРБ, что послужило основанием для назначения более одной дозы ИПП в сутки. За период с 1997 по 2004 г. количество пациентов с ГЭРБ, принимающих как минимум две дозы ИПП, увеличилось на 50 % [76]. Более того, оказалось, что ни один из применяемых в настоящее время антирефлюксных препаратов, если его назначают в виде монотерапии, не обеспечивает продолжительной ремиссии. В результате длительное, иногда пожизненное применение ИПП стало предпочтительной терапевтической тактикой [50].
В ходе исследования, проведенного Американской гастроэнтерологической ассоциацией, установлено, что 38 % больных с ГЭРБ не достигают полного ответа на лечение ИПП. Большинство пациентов, не достигших ответа на ИПП, дополняли их прием другими препаратами, в основном, безрецептурными антацидами [50, 57].
За последние годы увеличилось количество сообщений о различных побочных эффектах при длительном приеме ИПП [93]. К таким эффектам относятся: повышение риска переломов бедра, запястья, позвоночника; внебольничная пневмония; псевдомембранозный колит; микроскопический колит; синдром избыточного бактериального роста; дефицит витаминов, минералов, электролитов; фундальные железистые полипы; рикошетное повышение секреции соляной кислоты [50, 57]. Рассматривается вопрос о связи между длительным приемом ИПП и риском развития опухолей. Важное клиническое значение имеют особенности метаболизма ИПП с участием системы печеночного цитохрома Р450. Эти особенности могут обусловливать вариабельность фармакологического эффекта некоторых препаратов, которые также метаболизируются системой цитохрома Р450, то есть влиять на лекарственные взаимодействия [24].
Следует признать, что ИПП не в полной мере оправдали наши ожидания, и есть основания говорить о некотором разочаровании. Далеко не у всех пациентов, даже с эрозивным эзофагитом, удается достичь полного исчезновения симптомов ГЭРБ при лечении ИПП. Еще сложнее этого добиться у больных с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), которые составляют большинство пациентов. Было доказано, что при НЭРБ время контакта соляной кислоты со слизистой оболочкой пищевода невелико. Чем меньше это время, тем ниже вероятность того, что больной с НЭРБ ответит на лечение ИПП в дозе один раз в сутки [50, 56, 70, 86]. Оказалось, что при НЭРБ частота достижения полного ответа на ИПП в стандартной дозе на 20—30 % ниже, чем при эрозивном эзофагите. Общая частота устранения симптомов составляет 36,7 % при НЭРБ и 55,5 % при эрозивном эзофагите. Причем время достижения устойчивого эффекта при НЭРБ в 2—3 раза больше [46, 50].
Результаты этих и других исследований свидетельствуют о том, что полное исчезновение симптомов и при НЭРБ, и при эрозивном эзофагите — задача трудная. Следует признать, что нам нужно уменьшить свои ожидания в отношении эффективности ИПП при ГЭРБ. Вместо того, чтобы стремиться к полной ликвидации симптомов с помощью увеличения дозы ИПП, следует рассмотреть вопрос о дополнении терапии другими препаратами. Необходимо также предоставить пациенту полную информацию и привести его ожидания относительно результатов лечения с помощью ИПП в соответствие с реально достижимыми целями [50].
При недостаточной эффективности ИПП говорят о рефрактерной ГЭРБ. Однако это понятие не очень точное. При каких дозах и длительности приема ИПП, в случае недостаточной их эффективности, следует говорить о рефрактерной ГЭРБ? Однозначного ответа нет. Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо 4-недельное назначение при однократном приеме препарата. Другие предлагают использовать термин «рефрактерная ГЭРБ» в тех случаях, когда ИПП не дали эффекта в течение 12 недель при двукратном приеме [19, 35, 83].
Различают две группы причин рефрактерности ГЭРБ к терапии ИПП: обусловленные факторами пациента и связанные с терапией. Среди первых следует указать на отсутствие приверженности больного к терапии, несоблюдение доз и кратности приема препарата, нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, агрессивность рефлюктата (в частности, наличие в нем не только пепсина, соляной кислоты, компонентов химуса, но и желчи, панкреатических ферментов (при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе)). Имеет значение также нарушение клиренса рефлюктата и задержка опорожнения желудка. Изучается влияние H. pylori на развитие резистентности к терапии. В перспективе необходимо в полной мере оценить значение специфической потери чувствительности протонных помп к ИПП, роль мутаций протонной помпы, ведущих к развитию истинной рефрактерности [19, 59]. В настоящее время особое значение в развитии рефрактерности ГЭРБ придают так называемому кислотному карману (см. ниже). Недостаточно внимания, на наш взгляд, уделяют дуоденостазу как причине симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР).
Следует учитывать нерефлюксные механизмы формирования ощущения изжоги: висцеральную гиперчувствительность на фоне психической дезадаптации, моторные нарушения пищевода, симптомы ГЭРБ в отсутствие рефлюксов в просвет пищевода (функциональная изжога) и др. [4, 13]. К факторам резистентности, связанным с терапией, относят индивидуальные особенности метаболизма ИПП; феномен ночного кислотного прорыва, который также связан с метаболизмом ИПП; выраженную желудочную гиперсекрецию, например, при синдроме Золлингера—Эллисона; прием генериков ИПП с неудовлетворительным качеством [19].
Нам представляется важным обратить внимание врача на материалы Уистлерского согласительного совещания, посвященного оптимизации диагностики и лечения ГЭРБ, которое состоялось в 2007 г. [29, 91]. В этих материалах содержится объяснение меньшей эффективности ИПП при НЭРБ. Больных с НЭРБ разделяют, по меньшей мере, на три подгруппы [29, 66, 77]. В первую подгруппу входят больные, у которых имеются характерные изменения показателей внутрипищеводной рН, а при гистологическом исследовании в большинстве случаев обнаруживается картина воспаления. В ряде работ показано, что при эндоскопически негативной форме ГЭРБ у части пациентов на самом деле имеются изменения слизистой оболочки пищевода (утолщение базальной мембраны, межклеточные воспалительные инфильтраты, содержащие лимфоциты и нейтрофилы, удлинение сосочков и др.), позволяющие трактовать их как «микроскопический эзофагит» [29, 52, 62, 64]. H. Neumann и соавт. [68], используя электронную микроскопию, способную давать трехмерное пространственное изображение, обнаружили, что у части больных неэрозивной, как и у больных эрозивной рефлюксной болезнью, отмечается увеличение объема межклеточных пространств, чего не наблюдается у здоровых лиц.
Вторую подгруппу составляют пациенты, у которых при нормальном уровне рН в пищеводе (по некоторым данным, к таковым относятся почти 50 % больных НЭРБ) имеется корреляция клинических симптомов с эпизодами физиологического гастроэзофагеального рефлюкса. В настоящее время этих больных НЭРБ принято обозначать как пациентов с «гиперсенситивным пищеводом», у которых, как было установлено, отмечается более высокая чувствительность к вводимой соляной кислоте, а также к растяжению пищевода в момент рефлюкса по сравнению со здоровыми лицами [29, 51, 73, 87]. В возникновении данной формы НЭРБ, как и в развитии функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника, определенную роль играют нервно-психические стрессы, способные повышать чувствительность слизистой оболочки пищевода и часто выявляющиеся у больных НЭРБ, у которых регистрируются нормальные показатели суточного мониторирования рН в пищеводе [29, 54, 82]. Применение ИПП в течение шести месяцев повышает порог чувствительности слизистой оболочки пищевода к соляной кислоте у таких больных [29, 73].
Третью подгруппу образуют больные, у которых не только отмечаются нормальные показатели рН в пищеводе, но и отсутствует какая-либо связь между появлением клинических симптомов и эпизодами рефлюкса (как кислотного, так и некислотного). Этих больных обозначают как пациентов, страдающих функциональной изжогой. Многие гастроэнтерологи ставят под сомнение правомерность отнесения данной подгруппы больных к одной из форм ГЭРБ, поскольку они не отвечают главному признаку этого заболевания (наличие причинной связи клинических симптомов и/или морфологических изменений слизистой оболочки пищевода с эпизодами гастроэзофагеального рефлюкса) [29, 77].
E. Savarino и соавт. (2010) позже выделили еще одну группу больных НЭРБ с нормальными показателями внутрипищеводной pH-метрии, положительной связью симптомов с результатами импедансометрии и отсутствием ответа на ИПП — с повышенной чувствительностью пищевода к другим раздражителям (не к кислоте и пепсину, а, например, к желчным кислотам и панкреатическим ферментам). Доля таких больных составляет 12-17 % от всех пациентов с НЭРБ [37]. В той же работе выделены еще три группы пациентов с НЭРБ, которые соответствуют группам, выделенным в материалах Уистлерского согласительного совещания [29, 91]. Это больные с истинной НЭРБ (имеющие микроскопические изменения слизистой оболочки), у которых имеются эпизоды кислотного рефлюкса и которые хорошо отвечают на ИПП (42 %). Вторая подгруппа больных с НЭРБ — пациенты, имеющие нормальные показатели внутрипищеводной рН и положительную связь с симптомами (15-20 %). В этой группе возможен ответ на ИПП. Еще одна подгруппа пациентов с НЭРБ, по мнению E. Savarino и соавт., — это больные с истинной функциональной изжогой, нормальными показателями внутрипищеводной рН и отрицательной связью с симптомами (26 %). У таких больных ИПП неэффективны [37].
Рисунок. «Кислотный карман»
Понятие функциональной изжоги является относительно новым для врача, поэтому опишем это состояние несколько подробнее. Согласно положениям Римского консенсуса III, функциональная изжога — это ретростернальное жжение при отсутствии ГЭРБ и наличии других первичных критериев функциональных пищеводных расстройств. Выделяют следующие диагностические критерии функциональной изжоги: ретростернальный дискомфорт в виде жжения или боли; отсутствие доказательств, что гастроэзофагеальный кислотный рефлюкс является причиной симптомов; отсутствие моторных расстройств пищевода, вызванных структурными (гистопатологическими) изменениями. Для установления диагноза функциональной изжоги должны присутствовать все три критерия, а соответствие этим критериям должно наблюдаться в течение не менее трех последних месяцев, начало проявлений — не менее шести месяцев перед диагностикой [53].
Еще одно понятие, на которое важно обратить внимание врача, — «кислотный карман» (рисунок). Наличием этого «кармана» можно объяснить постпрандиальный кислотный рефлюкс у многих пациентов [31, 72, 74, 84, 89]. «Кислотный карман» представляет собой слой вновь секретированной кислоты (рН 1,6) на поверхности желудочного содержимого [72, 89]. Он может формироваться как у здоровых людей, так и у больных с ГЭРБ [31, 72, 74, 84, 89]. Считают, что «кислотный карман» образуется в результате недостаточного смешивания вновь секретированной кислоты с химусом в проксимальном отделе желудка [44, 89]. «Карман» расположен непосредственно под гастроэзофагеальным переходом и является источником кислотного рефлюкса [72]. Он образуется в течение 15 мин после еды и существует до 2 ч [69, 72, 74]. Показано, что есть разница в размере и расположении «кармана» между здоровыми лицами и больными ГЭРБ. Так, больные ГЭРБ предрасположены к миграции «кислотного кармана» вверх. Он может смещаться вдоль гастроэзофагеального перехода, образуя тонкий слой на слизистой оболочке пищевода даже в отсутствие рефлюкса [31, 74, 84]. В результате кислота, покрывающая слизистую оболочку пищевода в его дистальном отделе, может приводить к ее повреждению [31, 84, 85]. Особенно опасен «кислотный карман» у больных с диафрагмальными грыжами, у которых имеется высокий риск кислотного рефлюкса [74]. «Кислотный карман» персистирует и после назначения ИПП, хотя рН в нем становится менее кислой [41, 45, 81].