избыток нейропептида y что делать

Проблема с избыточной массой тела? Виноват гормон лептин

Избыточный вес и лептин

Лептин является пептидным гормоном, секретируемым клетками жировой ткани. Этот гормон регулирует обмен веществ. Слишком низкий синтез лептина приводит к чрезмерному аппетиту и ожирению. Поэтому анализ крови на лептин проводится для определения причины ожирения.

Прием эндокринолога с высшей категорией	1500 руб.
Консультативный прием врача по результатам анализов, по результатам УЗИ	500 руб.
УЗИ щитовидной железы с регионарными лимфатическими узлами в стандартном режиме и с применением допплерографических методик	1000 руб.
Биопсия мягких тканей	2500 руб.
Взятие крови из вены	170 руб.

Запись по телефону: 8-800-707-15-60 (бесплатный звонок)

*Клиника имеет лицензию на удаление новообразований

Лептин — что это

Лептин — это пептидный гормон, классифицируемый как адипокины, который синтезируется жировой тканью. Адипокины — это биологически активные соединения, которые действуют только на жировую ткань или воздействуют на отдаленные ткани. Одним из наиболее важных адипокинов является лептин, состоящий из 17 аминокислот.

Этот гормон синтезируется главным образом жировой тканью и в небольших количествах вырабатывается в скелетных мышцах, эндотелии, желудке, плаценте и гипофизе. Рецепторы лептина, в свою очередь, обнаруживаются в клетках поджелудочной железы, надпочечников, селезенки, яичек, яичников, предстательной железы, плаценты, гипоталамуса и щитовидной железы.

Уровень синтеза лептина напрямую зависит от объема жировой ткани. Он также подвергается ежедневной регуляции — пик клиренса лептина падает между 22 и 3 часами ночи. На стимулирование синтеза лептина также влияют следующие факторы инсулин, глюкоза, глюкокортикоиды и эстрогены.

В свою очередь, производство лептина ингибируется свободными жирными кислотами, гормоном роста и андрогенами, а также гипогликемическими и противовоспалительными препаратами.

Лептин — действие

Лептин оказывает влияние на развитие плода. Затем он синтезируется как плацентой, так и жировой тканью плода. Лептин участвует в развитии дыхательной, пищеварительной и костной систем и участвует в кроветворении.

Лептин регулирует метаболизм липидов и глюкозы. Гормон лептин усиливает окисление жирных кислот, способствуя липолизу. Благодаря этому лептин способствует активации распределения жировой ткани, одновременно препятствуя ее выработке.

В свою очередь, влияние этого гормона на углеводный обмен снижается, чтобы повысить чувствительность клеток к инсулину и увеличить потребление глюкозы. Следующим направлением действия лептина является влияние на прием пищи. Лептин не без оснований называют гормоном сытости.

Понижая уровень нейропептида Y, то есть соединения, способствующего аппетиту, лептин снижает аппетит.

Лептин и грелин

У тучных людей, чей организм постепенно становится устойчивым к такому действию лептина, это может привести к более сильному и более частому голоду. Лептин обладает эффектом, противоположным действию грелина, синтезируемого клетками желудка, который отвечает за чувство голода.

Повышенная секреция грелина связана со стрессом при использовании низкокалорийных диет (ниже 1000 ккал) и при раке. Лептин и грелин должны оставаться в равновесии, иначе могут возникнуть нарушения аппетита.

Лептин также определяет правильное течение полового созревания и роста, влияет на фертильность, модулирует работу иммунной системы, а также увеличивает минеральную плотность кости.

Тест на уровень лептина — показания

Определение уровня лептина в крови обычно не проводится. Это исследование чаще всего поручено диагностировать причины ожирения, особенно у детей.

Важным признаком является ожирение, возникающее у человека, в семье которого были также случаи ожирения, а также ожирения с сопровождающими приступами неконтролируемого голода. Кроме того, появление других расстройств пищевого поведения может быть показанием для определения лептина.

Уровень гормона также определяется при нарушениях менструального цикла, которые могут возникать из-за чрезмерного уменьшения жира или его патологически большого объема.

Как выглядит тест на уровень лептина и сколько он стоит

Определение уровня лептина требует взятия образца венозной крови. Пациенту не нужно готовиться к тесту, единственное условие – это сдача анализа на голодный желудок (т.е. 10-12 часов с момента последнего приема пищи). Стоимость теста на лептин составляет около 1000 рублей.

Лептин — правильный уровень

Норма лептина в крови определяется отдельно для мужчин и женщин, что обусловлено разным объемом жировой ткани у обоих полов. Лептин у мужчин колеблется в пределах 1,2-9,9 нг мл, а у женщин — 4,1-25 нг мл.

На уровень лептина в организме влияет ИМТ, то есть индекс массы тела, беременность, а также циркадный ритм — самый высокий уровень регистрируется ночью и рано утром, самый маленький — с утренних часов.

Интерпретация результатов теста на лептин

Повышенные уровни лептина физиологически обнаруживаются у людей с ожирением. Когда ожирение сопровождается низким уровнем лептина, причиной может быть дефицит лептина. У небольшого процента людей дефицит лептина является врожденным и является следствием мутации гена, кодирующего рецептор лептина LEPR.

Однако, если у человека с избыточной массой тела наблюдается значительное повышение концентрации лептина, причиной может быть резистентность к лептину. Это состояние, при котором избыток жира синтезирует большое количество лептина;

Со временем ткани перестают реагировать на лептин, что нарушает чувство сытости и способствует чрезмерному аппетиту. Мы едим больше, мы набираем жировую ткань, увеличивается синтез лептина — и резистентность к лептину постоянно растет.

Резистентность к лептину — как лечить?

В случае резистентности к лептину вы можете заметить проблемы с потерей веса, несмотря на использование диеты для похудения, а также постоянное желание перекусить. Кроме того, люди, борющиеся с этой проблемой, испытывают хроническую усталость.

Самый эффективный способ борьбы с резистентностью — это уменьшение массы тела. Лучшая диета — это диета на основе жиров, так как углеводы и белки стимулируют синтез лептина. Кроме того, категорически следует избегать переедания.

Также стоит позаботиться о правильном ежедневном цикле сна — идеальное время для засыпания — 22-23, а сон должен длиться около 8 часов.

Как повысить уровень гормона лептина

Люди, пытающиеся уменьшить массу тела, иногда хотят повысить уровень лептина, чтобы обеспечить чувство сытости и облегчить похудение. В каких продуктах появляется лептин?

Ни один пищевой продукт не является источником этого гормона; единственный способ доставить лептин извне — это препараты, содержащие лептин. Лептин в таблетках назначается врачом.

Также используются препараты, повышающие чувствительность клеток к лептину. Напротив, пищевые добавки чаще всего содержат другие соединения, которые подавляют аппетит.

Так как стимулировать синтез лептина естественным путем и в таких количествах, которые соответствуют текущим потребностям организма? Для повышения уровня лептина рекомендуется диета, богатая углеводами, регулярное питание и достаточный сон.

Источник

Роль пептидов кишечника в расстройствах настроения

Серотонин

В настоящее время методы лечения депрессии основаны на гипотезе о том, что дефицит 5-гидрокситриптамина (5 НТ; серотонина) или норадреналина в мозге вызывает состояние депрессии.

Основой лечения депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [. SNRI и SSRI ингибируют обратный захват норадреналина и / или серотонина в головном мозге путем связывания с пресинаптическими переносчиками моноаминов, тогда как трициклические антидепрессанты обладают рядом активностей, включая ингибирование обратного захвата моноаминов, а также антагонизм 5 рецепторов HT2A. Среди них серотонин является, вероятно, одним из наиболее значимых, поскольку изменения серотонинергической функции наблюдались при большом депрессивном расстройстве ( рекуррентной депрессии ), а терапевтическая эффективность серотонинергических препаратов при депрессии хорошо документирована.

Кветиапин является антагонистом рецептора 5 HT2A и дофамина D2. Арипипразол обладает частичной агонистической активностью в отношении рецепторов HT1A и D2 и антагонистической активностью в отношении рецепторов HT2A. Сверхэкспрессия тромбоцитарных 5-HT1A-рецепторов и пониженный тонус 5-HT могут быть полезны в качестве детектора для выявления депрессии.

Грелин

Грелин представляет собой пептидный гормон, вырабатываемый холинергическими клетками в желудочно-кишечном тракте, который содержит 28 аминокислот и функционирует как нейропептид в центральной нервной системе. Грелин попадает в общий кровоток и действует в гипоталамусе, регулируя пищевое поведение и использование энергии, синтез гормона роста и сохранение памяти. Проверено, что грелин изменяется при стимулировании потребления пищи и массы тела, также имеет значениеи для регуляция сна ( лишение сна приводит к повышению грелина). Нейропептид грелина играет решающую роль в аппетите и вознаграждении. Грелин также подтвердил свою роль в построении круга механизма вознаграждения, в котором важна эмоциональная сфера. Уровни грелина отрицательно коррелировали с объемом серого вещества вентральной области покрышки (VTA). Исследователи показали, что грелин может играть роль в аномальной мезолимбической цепи, которая участвует в патогенезе рекуррентной депрессии ( MDD). Более низкие уровни лептина и грелина могут быть связаны с более высокой распространенностью депрессивного расстройства, особенно, у женщин.

Интересно отметить, что после 30 дней лечения мапротилином уровни грелина и инсулина в крови увеличились, а концентрация адипонектина снизилась после лечения. Увеличение веса, индуцированное мапротилином, по-видимому, связано как с парадоксальным увеличением уровней грелина в крови, так и с повышением резистентности к инсулину у пациентов с депрессивным расстройством.

Грелин участвует в регуляции настроения и может оказывать антидепрессивное действие. Кроме того, было показано, что он подавляет секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и щитовидной железы (ТТГ) у пациентов с большой депрессией. Последние нейроэндокринные исследования предполагает, что уровни грелина явно изменяются в случае недосыпания. Нарушения в системе грелина могут способствовать развитию расстройств настроения, связанных с реакцией на стресс. Грелин регулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и влияет на тревожность и расстройства настроения.

Грелин влияет на стрессовые реакции и тревогу, депрессию и опасное поведение в определенных контекстах. Однако механизм влияния грелина на настроение не установлен. Исследования на сегодняшний день сообщают о различных ассоциациях между грелином и аффективными расстройствами, и использование грелина в качестве терапевтическогог средства еще предстоит тщательно изучить.

Опиоидный пептид

Опиоидные пептиды представляют собой короткие последовательности аминокислот, которые связываются с опиоидными рецепторами в мозге; опиаты и опиоиды имитируют действие этих пептидов. Известно, что мозговые опиоидные пептидные системы играют важную роль в мотивации, эмоциях, поведении привязанности, реакции на стресс и боль и контроле потребления пищи. Опиоидные пептиды в основном включают энкефалины, β-эндорфин, адренорфин, амидорфин и лейморфин.

Yim et al. исследовали пренатальный β-эндорфин в качестве раннего предиктора послеродовых депрессивных симптомов у женщин с эутимией, у которых симптомы PPD (послеродовой депрессии) имели более высокий уровень β-эндорфина на протяжении всей беременности по сравнению с женщинами без симптомов PPD. Роль b-эндорфина (β-END) в патогенезе большого депрессивного расстройства (MDD) подтверждается исследованиями на животных и исследованиями, изучающими клинические популяции.

Известно, что воздействие холода активирует симпатическую нервную систему и повышает уровень β-эндорфина и норадреналина в крови, а также увеличивает синаптическую выработку норадреналина в мозге. Кроме того, из-за высокой плотности рецепторов холода в коже можно полагать, что холодный душ направит огромное количество электрических импульсов от периферических нервных окончаний к мозгу, что может привести к антидепрессивному эффекту. Принятие холодного душа кажется экономически эффективным лечением депрессии.

Эндогенная опиоидная система может играть роль как в механизме действия, так и в реакции на антидепрессанты. Было выдвинуто предположение, что ответ β-END на буспирон снижается у пациентов с депрессией по сравнению с нормальным контролем, что указывает на подавление рецепторов 5-HT1A при большой депрессии.

Соматостатин

Соматостатин широко экспрессируется в мозге млекопитающих. Пептид с высокой аффинностью связывается с шестью рецепторами соматостатина, sst1, sst2A и B, sst3-5, все они принадлежат к семейству G-протеин-связанных рецепторов. Соматостатиновые системы выполняют нейромодулирующую роль в головном мозге, влияя на двигательную активность, сон, сенсорные процессы и когнитивные функции, и изменяются при таких заболеваниях головного мозга, как аффективные расстройства. Последовательные нейропептидные изменения при депрессии подразумевают зависимое от состояния снижение соматостатина в спинномозговой жидкости. Низкий уровень соматостатина в CSF связан с реакцией на нимодипин у пациентов с аффективным заболеванием.

Холицистокинин

Нейропептид Y

Нейропептид Y (NPY) представляет собой 36-аминокислотный пептид, высококонсервативный нейропептид, принадлежащий к семейству панкреатических полипептидов, который также включает пептид YY (PYY) и полипептид поджелудочной железы (PP). Его потенциальная роль в этиологии и патогенезе аффективных и тревожных расстройств была тщательно изучена. NPY также влияет на пищевое поведение, потребление этанола, регуляцию сна, рост тканей и ремоделирование. Рецептор Y2 является в основном пресинаптическим рецептором, потенциально опосредующим ингибирование высвобождения NPY, глутамата и ГАМК. Было обнаружено, что агонисты Y2-рецептора являются антигенными, тогда как агонисты Y1-рецептора являются анксиолитическими. Рецепторы Y4 и Y5 также принимают участие в депрессивном поведении. Предполагается, что снижение экспрессии NPY способствует возникновению депрессии. Измененная NPYergic система вовлечена в поведение, подобное депрессии, и наоборот, увеличение NPY вызывает антидепрессивный эффект.

Кальцитонин

Связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), нейропептид из 37 аминокислот, наиболее известный своими мощными сосудорасширяющими свойствами, вовлечен во многие аспекты депрессии. CGRP является одним из наиболее распространенных пептидов в центральной и периферической нервной системе. SP может усиливать болевые симптомы. Shao et al. выявили роль пептида, связанного с геном кальцитонина, в постинсультной депрессии у крыс с хронической легкой формой стресса. Многочисленные исследования показали, что связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), мощный вазодилататорный нейропептид, является ключевым модулятором депрессии.

Субстанция Р

Антагонисты NK-1r показали антидепрессивную эффективность. Имеющиеся данные указывают на то, что у здоровых людей острый стресс не влияет на уровень SP в сыворотке, но во время хронического воспаления при длительном стрессе или у людей с расстройствами настроения уровень SP в сыворотке может повышаться. SP может первоначально ингибироваться и, следовательно, разрешать экспрессию CRH и повышенное высвобождение GC с последующим восстановлением уровней SP, когда стресс сохраняется. Изменение SP на активности оси HPA, по-видимому, связано с силой и продолжительностью стресса.

Другие нейропептиды

Источник

Роль нейропептида Y в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний

Нейропептид Y (NPY) представляет собой высококонсервативный пептид, который широко распространен в центральной и периферической нервной системе. NPY в основном обнаруживается в постганглионарных симпатических нейронах, из которых он высвобождается одновременно с норэпинефрином (NE) в ответ на симпатическую стимуляцию.

NPY модулирует свои функции в сердечно-сосудистой, центральной и периферической системах посредством активации рецепторов, связанных с G-белком, связанными с Y (GPCR; Y1R, Y2R, Y3R, Y4R, Y5R и γ6R). Подобно пептиду YY (PYY) и полипептиду поджелудочной железы (PP), NPY является одним из «полипептидных полипептидов PP». Несмотря на структурное сходство, каждый «полипептидный полипептид» реализует специфические функциональные эффекты.

NPY играет особую роль в различных физиологических функциях, включая регуляцию настроения, сердечно-сосудистый и иммунный гомеостаз, вазомоцию, ангиогенез, ремоделирование сердца, аппетит, моторику желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринную ось, симпатическую и вагусную иннервацию. NPY является наиболее распространенным нейропептидом в сердце и присутствует в постганглионарных симпатических нейронах, снабжающих сосудистую сеть, эндокард и кардиомиоциты, а также во внутрисердечных ганглиях и парасимпатических нейронах. Тем не менее, в дополнение к его важной роли в нормальных физиологических механизмах контроля, он также участвует в патогенезе ряда патологических процессов при сердечно-сосудистых заболеваний.

Нейропептид Y1 рецептор

Нейропептид Y2 рецептор

Нейропептид Y5 рецептор

NPY проявляет двойной противоположный эффект в сердечно-сосудистых тканях, включая действие в качестве кардиодепрессанта и сердечного стрессора. Эти противоречивые эффекты NPY в значительной степени зависят от характера экспрессии рецептора NPY, концентрации лиганда, активности DPP-4 и адренергической активности. Связанные с сердцем рецепторы NPY, Y1R, Y2R и Y5R, как правило, участвуют в патологических состояниях и предположительно играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, атеросклероз, ишемию / инфаркт миокарда, диабетическую, стрессовую и гипертрофическую кардиомиопатию, и сердечная недостаточность.

Высоко экспрессируемый в симпатических нервных окончаниях вокруг сосудистой сети, NPY действует как мощный вазоконстриктор наряду с NE. Увеличение циркулирующего NPY опосредуется периферическими нервами и мозговым веществом надпочечников. Совсем недавно повышенные уровни NPY наблюдались при гипертонической беременности (преэклампсия) у женщин.

Источник

Наш друг лептин

За что отвечает лептин?

Функции лептина

Исследования показали, что уровни лептина у пациентов с депрессией выше, чем в контрольных группах. В связи с серьезными побочными эффектами и длительным периодом времени для начала действия традиционных антидепрессантов последние исследования были сосредоточены на антидепрессивных эффектах нейропептидов и таких гормонов как лептин и грелин. Фармакологические исследования показали, что введение лептина в гиппокамп может оказывать эффект, подобный антидепрессанту, в то время как при введении лептина в гипоталамус положительного эффекта не обнаружено.

Лептин и нейтронсмиссия

Сообщалось, что введение лептина снижает плотность сайтов связывания селективного ингибитора транспортера 5-HT пароксетина. Исследователи предполагают, что лептин может функционально стимулировать транспортер 5-HT и увеличивать экспрессию на уровнях белка.

Нейтротрофические рецепторы лептина

Лептин может активировать BDNF-экспрессирующие нейроны гипоталамуса посредством активации нейронных цепей, которые стимулируют синтез BDNF в дендритах ( Liao et al., 2012 ). Напомню читателю моего Блога, что BDNF играет ключевую роль в ЦНС, связывая его рецептор. Введение лептина в задний мозг значительно увеличивает уровень BDNF в дорсальном комплексе. Несколько экспериментов in vivo и in vitro подтвердили, что лептин сам по себе может оказывать нейропротекторное и нейротрофическое действие за счет стимулирования передачи сигналов BDNF и уменьшения апоптоза и потери нейронов. Это может объяснить, почему лептин может улучшить когнитивные функции и стабилизировать поведение больных. Существуют неподтвержденные в эксперименте наблюдения, показывающие, что голодание и ограничение калорий, способствуя снижению уровня лептина, обладают антидепрессивным эффектом.

Влияние лептина на ось стресса

Метаболизм

Нейродегенеративные процессы

Исследователи продемонстрировали, что лептин вызывает нейротрофические и нейропротективные эффекты у пациентов с болезнью Альцгеймера. При этом уровень амилоида-β снижается как в экстрактах мозга, так и в сыворотке трансгенных мышей после лечения лептином. Кроме того, лептин влияет на рост нейритов в первичных культурах нейронов и может спасти нейрит от токсичности амилоида-β. Лептин восстанавливает дефицит пространственной памяти, вызванный амилоидом-β, и долгосрочное потенцирование in vivo в поздней фазе гиппокампа. Хроническая интрацеребровентрикулярная инъекция лептина вызывает улучшение пространственной памяти

Уровень лептина в крови

Уровень лептина в плазме крови колеблется в зависимости от времени суток, ночью на 20–30% ниже, чем днем. При появлении голода в ночное время это колебание нарушено. Доказано, что снижение массы тела на 10% уменьшает лептин на 53%. В то же прибавка веса на 10% многократно увеличивает уровень лептина. Всего 1 день значительного переедания поднимает показатель на 40%. Также лептин стимулирует синтез половых гормонов и щитовидной железы, СТГ (соматотропного гормона ).

Рекомбинантный лептин

Миалепта

Еврокомиссия одобрила препарат Миалепта (Myalepta) компании Aegerion Pharmaceuticals, предназначенный для терапии редкого заболевания липодистрофии в качестве вспомогательного средства для заместительной терапии при осложнениях, связанных с дефицитом лептина. На сегодняшний день это лекарственное средство первое и единственное, зарегистрированное для борьбы с дефицитом лептина, которое направлено на первопричину заболевания. Липодистрофия является редким заболеванием, требующим высокоспециализированного лечения. До одобрения препарата Миалепта пациенты могли только принимать инсулин для борьбы с осложнениями заболевания и изменить образ жизни. Если липодистрофию не лечить, то она может привести к серьезному поражению органов.

Источник

Кишечно-мозговая ось, микрофлора кишечника и их связь с развитием ожирения (часть 1)

В этой обзорной статье подробно рассмотрены механизмы, влияющие на регуляцию энергетического обмена, интенсивность метаболизма жировой ткани, выраженность чувства голода и их роль в генезе ожирения и модуляции нервных сигналов.

Авторы Edward S. Bliss и Eliza Whiteside. Впервые опубликовано 09/2018 в журнале Frontiers in Physiology. Оригинал статьи доступен по ссылке.

Ожирение — это глобальная эпидемия, представляющая значительную социоэкономическую проблему для систем здравоохранения. Она особенно актуальна в западных странах, таких как Австралия, США, Великобритания и Канада. Ожирение развивается из-за нарушения баланса между потребляемой и расходуемой энергией, когда объем потребляемой энергии превышает объем расходуемой.

Современные неинвазивные методы лечения малоэффективны в борьбе с ожирением, демонстрируя, что это более многогранное и комплексное состояние, чем думали раньше. Это привело к росту исследований энергетического гомеостаза и к открытию системы двунаправленной связи, известной как кишечно-мозговая ось.

Кишечно-мозговая ось включает в себя различные нейрогуморальные компоненты, которые позволяют кишечнику и мозгу связываться друг с другом. Эта связь поддерживается с помощью локальных паракринных или/и эндокринных механизмов, включающих множество гастроинтестинальных пептидов, продуцируемых эндокринными клетками кишечника. Среди этих пептидов — глюканоподобный пептид-1 (GLP-1), холецистокинин (ССК), пептид YY (PYY), панкреатический полипептид (РР) и оксинтомодулин. Нервная система (в частности, энтеральная нервная система (ENS) и блуждающий нерв), тоже участвует в передаче информации внутри кишечно-мозговой оси. Появляются доказательства того, что кишечная микрофлора (комплексная экосистема, находящаяся в желудочно-кишечном тракте) может влиять на вес посредством взаимосвязанных механизмов (сбора энергии, передачи сигнала короткоцепочечными жирными кислотами, изменения поведения хозяина, контроля его насыщения и модулирования воспалительного ответа).

В этом обзоре будут рассмотрены кишечно-мозговая ось, микрофлора кишечника, связь между этими элементами и роль, которую каждый из них играет в активации и регулировании энергетического обмена и развитии ожирения.

Ожирение: растущая проблема

Ожирение — это одна из самых быстрорастущих эпидемий, вставших перед лицом международных систем здравоохранения, в особенности, развитых стран — Австралии, США, Великобритании и Канады. В 1970-е годы лишний вес и ожирение не были распространены, и меньше 15% австралийцев входили в эти категории (Hayes et al., 2017). К 1995 году доля людей с лишним весом и ожирением увеличилась приблизительно до 20% (Tolhurst et al., 2016; Hayes et al., 2017). Сейчас Австралия находится на первом месте в мире по распространенности лишнего веса и ожирения: 63,4% взрослых и 29,5% детей и подростков до 17 лет имеют избыточный вес (Grima and Dixon, 2013; Tolhurst et al., 2016). 44,5% взрослых и от 70,1 до 91,7% людей до 17 лет не получают необходимого минимума ежедневной физической активности, и примерно 40% ежедневно едят фаст-фуд. Такая избыточно калорийная диета, богатая насыщенными жирами, транс-жирами и простыми углеводами, получила название «западной». (Tolhurst at al., 2016). Причиной ожирения является отложение жиров из-за дисбаланса между потреблением и тратой энергии, когда потребление превышает трату. Исходя из этого упрощенного определения, ожирение — это следствие сложного комплекса генетических, диетических, социо-экономических, психологических и экологических факторов. Такое определение упрощает понимание ожирения и борьбу с ним как комплексным заболеванием (Moran and Shanahan, 2014; Bauer et al., 2016).

При ожирении наблюдается увеличение количества жировой ткани, развитие неспецифического воспаления, дисбактериоза и гормонального дисбаланса, повышение нейрогенного тонуса (Buhmann et al., 2014; Moran and Shanahan, 2014; Bauer et al., 2016). Эти факторы приводят к развитию коморбидностей (табл. 1), которые в свою очередь увеличивают частоту летальных исходов. Факторы, способствующие развитию ожирения, а также связанные с ними расходы (превышающие 8 млрд. долларов США в год только в Австралии) и провал неинвазивных методов лечения ожирения привели к увеличению числа исследований, направленных на улучшение подходов к снижению веса (Grima and Dixon, 2013; Buhmann et al., 2014). В настоящее время бариатрические операции, такие как желудочное шунтирование Roux-en-Y, лапароскопическая рукавная гастроэктомия и лапароскопическое бандажирование желудка, являются наиболее эффективными методами увеличения и поддержания потери веса в долгосрочной перспективе. Тем не менее, причина успеха бариатрических операций пока неясна. Предполагается, что ключом к пониманию этого явления могут стать изменения в системной и локальной концентрациях пептидов, продуцируемых кишечником, изменение ответа в местах их действия, а также изменения в работе блуждающего нерва и, соответственно, в сигналах, поступающих в головной мозг (Santo et al., 2016; Yavuz et al., 2017). Эта идея легла в основу большого числа исследований о взаимодействии между центральной нервной системой (ЦНС), желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) (а с недавних пор – и микрофлорой кишечника) и энергетическим гомеостазом. В этом обзоре внимание сосредоточено на исследовании связи между осью «кишечник-мозг-микрофлора» и той ролью, которую каждый из звеньев оси играет и в активации, и в регуляции энергетического обмена, приводя к развитию ожирения.

Табл. 1. Коморбидности ожирения в различных системах организма.

Система организма	Коморбидность	Ссылка
Сердечно-сосудистая	Инсульт Тромбоз глубоких вен Эмболия легочной артерии	Wilson et al., 2002; Stein et al., 2011; Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration et al., 2014; Writing Group et al., 2014; Klovaite et al., 2015; Aune et al., 2016
Желудочно-кишечная	НАЖБП Заболевания желчного пузыря и поджелудочной железы Рак печени, пищевода, желчного пузыря; колоректальный рак	Chen et al., 2012; Eslick, 2012; Stinton and Shaffer, 2012; DiBaise and Foxx-Orenstein, 2013
Эндокринная	Инсулинонезависимый сахарный диабет Гестационный сахарный диабет Синдром поликистозных яичников	Flegal et al., 2007; Arendas et al., 2008; Yang et al., 2008
Мочеполовая	ХБП Рак почек, предстательной железы Скрытый половой член	Bump et al., 1992; Esposito et al., 2004; Ejerblad et al., 2006; Flegal et al., 2007; Polednak, 2008; Munkhaugen et al., 2009; Pestana et al., 2009; Stinton and Shaffer, 2012; Grima and Dixon, 2013
Дыхательная	Синдром обструктивного апноэ сна	Guerra et al., 2002; Steuten et al., 2006; Eisner et al., 2007; O’Donnell et al., 2014
Опорно-двигательная	Остеоартрит Поражения межпозвоночных дисков, поясничная боль Поражения сухожилий, фасций и суставных хрящей	Molenaar et al., 2008; Tukker et al., 2009; McAdams DeMarco et al., 2011; Grima and Dixon, 2013
Репродуктивная	Нарушения менструального цикла Осложнения беременности (выкидыш, внутриутробная гибель плода) Рак груди (постменопаузальный), эндометрия, яичников	Bianchini et al., 2002; Arendas et al., 2008; Polednak, 2008; Grima and Dixon, 2013
Нервная (в т.ч. высшие нервные функции)	Деменция Нарушения пищевого поведения Снижение качества жизни Психологическая стигматизация, снижение самооценки	Beydoun et al., 2008; Molenaar et al., 2008; Grima and Dixon, 2013; Hilbert et al., 2014
Покровная	Увеличение потоотделения Снижение активности регенеративных процессов	Löffler et al., 2002; Yosipovitch et al., 2004, 2007
Иммунная	Поражения лимфоидной ткани Нарушения развития лейкоцитов, их фенотипов и профиля активности Снижение эффективности вакцин Увеличение уровня провоспалительных маркеров (IL6, TNFα)	Ghanim et al., 2004; Bremer et al., 2011; Kanneganti and Dixit, 2012; Sheridan et al., 2012

ЦНС, а в частности, головной мозг, выполняет сложную функцию анализа непрерывного потока информации об энергетическом состоянии организма, которую поставляют нервы и химические вещества. Эта информация используется для запуска подходящей для поддержания гомеостаза реакции. Сигналы варьируют, и ответы на них меняются в зависимости от типа потребляемой пищи. Хотя сначала пища попадает в полость рта, где сталкивается с оральной микрофлорой, ЖКТ остается основным местом сбора и переваривания пищи. Поэтому кишечник становится ответственным за генерацию большинства сигналов, идущих в ЦНС, о содержании и объеме поглощенной пищи. Таким образом создается сложную систему двунаправленной связи, которую называют кишечно-мозговой осью (Bauer et al., 2016; Gribble and Reimann, 2016).

Кишечно-мозговая ось: связи от кишечника к мозгу

Гормоны кишечника высвобождаются из эндокринных клеток кишечника (ЭКК). Они инициируют большинство сигналов внутри кишечно-мозговой оси в ответ на воздействие питательных веществ перед их всасыванием. Эти клетки находятся в эпителии ЖКТ, и апикальные мембраны многих из них покрыты микроворсинками, непосредственно контактирующими с содержимым просвета ЖКТ (Gribble and Reimann, 2016). Схема работы ЭКК представлена ниже (рис. 1).

Рис. 1. Функции и связи эндокринных клеток кишечника. Внутриклеточный метаболизм и активация хеморецепторов, расположенных на апикальной клеточной мембране ЭКК, приводят к притоку кальция в клетку, который индуцирует синтез и высвобождение гормонов кишечника в субэпителиальное пространство (1, 4) (Psichas et al., 2015). Различные гормоны, полученные из кишечника, синтезируются и секретируются в ответ на вещества в просвете и систематически высвобождаются из ЭКК, чтобы воздействовать на различные ткани организма, такие как мозг, через метаболический, местный, паракринный (3) и/или эндокринный (2) механизмы, а также активировать афферентные нейроны, иннервирующие стенку ЖКТ (5, 6, 7, 8) (Psichas et al., 2015). Кроме того, нарушения в связи ЭКК/ЭНС могут быть результатом прямого всасывания питательных веществ в кишечнике (7). Производство КЖК микрофлорой, которые впоследствии могут быть использованы колоноцитами в качестве источника энергии, может активировать ЭКК, что будет способствовать активации кишечно-мозговой активности (8).

Основной объем переваривания и всасывания происходит в желудке и в тонком кишечнике, и поэтому эти органы сильно иннервированы: они являются первичными участками, ответственными за улавливание содержания питательных веществ в поступающем пищевом комке. За их иннервацию отвечают блуждающий и внутренностные нервы (Bauer et al., 2016). Здесь количество афферентных волокон превосходит количество эфферентных волокон, что указывает на фундаментальную роль нейронной от кишечника к мозгу (Prechtl and Powley, 1990; Berthoud et al., 1995). Волокна блуждающего нерва подходят к собственным пластинкам кишечных ворсинок, заканчиваются на базолатеральной мембране эндокринных клеток кишечника и экспрессируют рецепторы к гормонам кишечника, таким как грелин, лептин, холецистокинин, глюканоподобный пептид-1 и пептид YY (PYY). Активация рецептора приводит к последующей нейронной активации (Dockray, 2013). Кроме того, нейроны ЭНС, обладающие рецепторами для разных гастроинтестинальных гормонов, могут косвенно активировать волокна блуждающего и внутренностных нервов (Almato et al., 2010; Richards et al., 2014). В то время, как ЭНС контролирует кишечную функцию локально через рефлекторные действия, нельзя не отметить ее роль в передаче сигналов о питательных веществах афферентным волокнам блуждающего нерва, что способствует работе кишечно-мозговой оси (Costa et al., 2000; Sayegh et al., 2004). Нейроны ЭНС расположены проксимально как относительно ЭКК, так и относительно окончаний афферентных нервов; они стимулируются введением питательных веществ в кишечник и активируют афферентные волокна блуждающего нерва в кишечнике (Sayegh et al., 2004, Ritter, 2011). Хотя точный механизм работы ЭНС не выяснен, а мнение о том, что ЭНС работает независимо от ЦНС, все еще превалирует, из этих исследований очевидно, что нейронный сигнал в кишечно-мозговой оси возникает из-за гормональной секреции кишечника, вызванной поступлением питательных веществ.

При приеме пищи сенсорная информация поступает из афферентных волокон блуждающего нерва и/или соматосенсорной системы в ядро одиночного пути (nucleus tractus solitarii — NTS). Более конкретно, афферентные волокна блуждающего нерва сходятся в NTC дорсального вагального комплекса внутри мозгового ствола, а соматосенторные афферентные волокна образуют синапсы с нейронами пограничной зоны заднего рога спинного мозга, которые затем проецируются в NTS (Zittel et al., 1994, Schwartz et al., 2000). NTS, в свою очередь, собирает и доставляет сигналы из ЖКТ в гипоталамус (Craig, 1996; Schwartz et al., 2000). При использовании c-Fos—a-маркера, выявляющего повышенную активность нейронов (Zittel et al., 1994), был обнаружен рост его экспрессии в NTS во время всасывания пищи в ЖКТ. В то же время, введение высокой дозы нейротоксина капсаицина уменьшало экспрессию c-Fos—a-маркера и блокировало связь кишечника с мозгом через блуждающий нерв (Mönnikes et al., 1997). Кроме того, в исследовании Campos et al. (2013) утверждается, что нейроны NТС стимулировались афферентами блуждающего нерва путем активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы) в афферентных окончаниях. Впоследствии это приводило к высвобождению нейромедиаторов путем фосфорилирования внеклеточных сигнальных киназ 1/2 и синапсина 1. Babic et al. (2009) установили, что другие нейроны NTC активируются через афференты блуждающего нерва, стимулирующие \проопиомеланокортиновые (ПОМК) и катехоламинергические нейроны. Считалось, что эти нейроны NTC участвуют в сообщении о насыщении через сигнальные меланокортиновые рецепторы внутри гипоталамуса (рис. 2). Интересно, что недостаточность меланокортинового рецептора 4 типа способствует развитию ожирения (Farooqi et al., 2003). Более точные исследования механизмов взаимодействий различных рецепторов и нейронов могут привести к более глубокому пониманию того, как нейроны NTC способствуют энергетическому гомеостазу. Кроме того, результаты, указывающие на стимуляцию POMC и катехоламинергических нейронов через волокна блуждающего нерва, а также на наличие NMDA-рецепторов в NTS, могут помочь в понимании связи между потреблением пищи и модификациями поведения, учитывая, что эти нейроны высвобождают нейромедиаторы, связанные с возбуждением, мотивацией и эмоциями (к примеру, дофамин).

Рис. 2. Предлагаемый механизм энергетического гомеостаза внутри гипоталамуса. PVN — паравентрикулярное ядро; ARC — дугообразное ядро; MCR4 — рецептор меланокортина 4; α-MSH — α- меланокортин-стимулирующий гормон; MCR3 — рецептор меланокортина 3; Y1r — рецептор нейропептида Y типа 1; POMC — про-опиомеланокортин; CART — транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином; NPY — нейропептид Y; AgRP — агути-подобный белок.

Нейроны NTS заканчиваются в нескольких более высоких центрах головного мозга, включая систему меланокортина, в которую входит гипоталамус (Suzuki et al., 2012). Гипоталамус выполняет фундаментальную роль интеграции периферических гуморальных сигналов, которые передают информацию о потреблении питательных веществ и энергозатратах, а также информацию из NТС и других областей мозга (Bauer et al., 2016). Особую роль в пищевом поведении играют дугообразное, паравентрикулярное, вентромедиальное и дорсомедиальные ядра гипоталамуса и латеральный отдел гипоталамуса (Сone et al., 2001; Suzuki et al., 2012). Эти зоны объединены сетью, регулирющей энергетический гомеостаз. Большинство исследований было сосредоточено на дугообразном ядре и его участии в поддержании энергетического гомеостаза (Suzuki et al., 2012; Buhmann et al., 2014). Следовательно, необходимо изучение роли оставшихся зон гипоталамуса в пищевом поведении и регулировании энергетического гомеостаза. Впрочем, ясно, что чувствительность к питательным веществам появляется в ЖКТ и вызывает множество нейронных и/или гуморальных ответов, которые вносят основной вклад в работу кишечно-мозговой оси, участвующей в регуляции энергетического баланса.

Дугообразное ядро отвечает на периферические и центральные сигналы об аппетите через тщательно регулируемое выделение нейромедиаторов из двух групп нейронов: проопиомеланокортиновые (ПОМК) нейроны и нейроны, связанные с агути-подобным (AGRP) пептидом. AGRP-нейроны, расположенные в в медиальной части дугообразного ядра, выбрасывают ингибирующие нейромедиаторы-AGRP и нейропептид Y (NPY) (Сone et al., 2001; Suzuki et al., 2012). Эти нейромедиаторы стимулируют голод и аппетит, а также уменьшают расход энергии. Это увеличивает потребление пищи и способствует набору веса (Dryden et al., 1995; Ollmann et al., 1997; Enriori et al., 2007). ПОМК-нейроны в латеральной части дугообразного ядра выбрасывают ПОМК, который стимулирует выделение альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) и СART-пептида (cocaine-amphetamine-regulated transcript) (Suzuki et al., 2012). Эти нейромедиаторы являются антагонистами AGRP и NPY, уменьшают аппетит и чувство голода, что снижает потребление пищи, а также стимулируют увеличение расхода энергии. Все эти факторы способствуют потере веса (Cowley et al., 2001; Nakhate et al., 2011). Энергетический гомеостаз зависит от сбалансированной работы этих двух групп нейронов.

Гастроинтестинальные гормоны и роль кишечно-мозговой оси в энергетическом гомеостазе

Обсудив связи с ЦНС, проанализируем роль желудка в потреблении питательных веществ. Желудок — один из первых органов, откуда поступают сигналы в меланокортиновую систему. Когда пищевой комок попадает в ЖКТ, желудок растягивается, сигнализируя мозгу о необходимости прекращении приема пищи. Поступление пищи из желудка в двенадцатиперстную кишку происходит при расслаблении пилорического сфинктера. Как только питательные вещества попадают в двенадцатиперстную кишку, скорость опорожнения желудка уменьшается, что увеличивает его растяжение и ограничивает количество потребляемой пищи.

Скорость опорожнения желудка снижается при активации блуждающего нерва и высвобождении гормонов кишечника, таких как CCK, PYY и GLP1 (Cooke and Clark, 1976; Talsania et al., 2005; Suzuki et al., 2012). Этот механизм обратной связи был продемонстрирован в исследовании Davis and Smith (1990), которые установили, что потребление пищи при повторном кормлении у крыс уменьшается в течение 6 минут после первого кормления, предотвращая чрезмерное потребление. Phillips and Powley (Phillips and Powley, 1996) продемонстрировали на крысах, использyя физиологический раствор вместо пищевых продуктов, что именно растяжение желудка, а не содержание питательных веществ в пищевом комке, вызывает сигнал обратной связи, прекращающий чрезмерное потребление, и что для его развития требуется менее чем 3 минуты. Эти исследования показывают, что иннервирующие желудок нейроны экспрессируют механорецепторы, которые активируются растяжением желудка, способствуют передаче ограниченной информации в мозг и участвуют в регулировании питания и долгосрочного энергетического гомеостаза (Bauer et al. 2016). Поступают также новые данные о содержании в желудке вкусовых рецепторов. Они могут противоречить предыдущим исследованиям о природе сенсорной информации, передаваемой в ЦНС, и о том, как ЦНС интегрирует эту информацию и передает ее остальной части кишечника (Young et al., 2009; Depoortere, 2014). Классические исследования, впрочем, демонстрируют, что ложный прием пищи (процесс, при котором пищевые продукты, поступающие в желудок, не попадают в тонкую кишку и попадают непосредственно в толстую кишку, или удаляются непосредственно из желудка) замедляется с помощью инфузии кишечного питательного вещества, и тем самым доказывают, что питательные вещества в кишечнике могут подавлять потребление пищи независимо от опорожнения желудка и передачи информации на кишечно-мозговую ось с помощью нейрогуморальных механизмов (Gibbs et al., 1981; Reidelberger et al., 1983).

Далее будет рассмотрена роль гормонов кишечника в качестве контролеров приема пищи в отношении энергетического гомеостаза. Поскольку эффекты глюкагона, инсулина, лептина и грелина обсуждаются ниже, они не будут пересмотрены в этом обзоре, и их функции суммируются в табл. 2 (Sakata and Sakai, 2010; Dimitriadis et al., 2011; Jones et al., 2012; Pan et al., 2014).

Табл. 2. Места синтеза, функции и изменения системной концентрации различных кишечных гормонов при ожирении и после бариатрической хирургии.

(после бариатрической операции)

Гормон	Тип энтероцита	Основная локализация	Функция	Ссылки
CCK	I-клетки	Двенадцатиперстная кишка, тощая кишка	Опорожнение желудка ↓	Неясно	Без изменений	Gibbs et al., 1973; van der Kooy, 1984; Calingasan et al., 1992; Lieverse et al., 1995; Kopin et al., 1999; Di Francesco et al., 2005; Cheung et al., 2009; Rasmussen et al., 2012; Duca and Yue, 2014; Dixon et al., 2015; Münzberg et al., 2015
GLP1	L-клетки	Подвздошная кишка	Секреция инсулина ↑ Экспрессия генов β-клеток ↑ Секреция желудочной кислоты ↓	↓	↑	Elliott et al., 1993; Deacon et al., 1995; Larsen et al., 1997; Yamato et al., 1997; Edwards et al., 1999; Villanueva-Peñacarrillo et al., 2001; Vilsbøll et al., 2003; Baggio et al., 2004; Abbott et al., 2005; Adam and Westerterp-Plantenga, 2005; Cani et al., 2005; Holst, 2007; Li et al., 2009; Pocai et al., 2009; Rüttimann et al., 2009; Suzuki et al., 2012; Wang et al., 2012; Zhang and Ritter, 2012; Mumphrey et al., 2013; Ohlsson et al., 2014; Richards et al., 2014; Dixon et al., 2015; Kuhre et al., 2015; Münzberg et al., 2015; Svendsen et al., 2015; Graaf et al., 2016
PYY	L-клетки	Подвздошная кишка	Секреция желудочной кислоты ↓ Поджелудочная и кишечная секреция ↓	↓	↑	Adrian et al., 1985; Fu-Cheng et al., 1997; Batterham et al., 2002, 2003a, 2006; Abbott et al., 2005; Di Francesco et al., 2005; Koda et al., 2005; Korner et al., 2005; Stock et al., 2005; Talsania et al., 2005; le Roux et al., 2006; Oesch et al., 2006; Pyarokhil et al., 2012; El-Salhy et al., 2013; Dixon et al., 2015; Münzberg et al., 2015
PP	F-клетки	Поджелудочная железа	Опорожнение желудка ↓ Уровень лептина (белая жировая ткань) ↓	↓	Без изменений	Adrian et al., 1976, 1985; Schwartz et al., 1978; Lassmann et al., 1980; Clark et al., 1984; Berntson et al., 1993; Parker and Herzog, 1999; Batterham et al., 2003b; Balasubramaniam et al., 2006; Lin et al., 2009; Habib et al., 2012; Kohno and Yada, 2012; Pyarokhil et al., 2012; Dixon et al., 2015; Khandekar et al., 2015
Оксинтомодулин	L-клетки	Подвздошная кишка	Опорожнение желудка ↓ Секреция желудочной кислоты ↓ Уровень глюкозы крови ↓	↓	Неясно	Anini et al., 1999; Dakin et al., 2002, 2004; Cohen et al., 2003; Baggio et al., 2004; Wynne et al., 2005, 2006; Maida et al., 2008; Druce et al., 2009; Pocai et al., 2009; Habib et al., 2012; Pocai, 2014; Meek et al., 2016
Серотонин	Энтерохромаффинные клетки	Различные области	Сокращения кишечника ↑ Синтез оксида азота ↑ Влияет на различные неврологические и психологические процессы	Неясно	Неясно	Halford et al., 1997; Savastano et al., 2007; Lam et al., 2008; Bertrand and Bertrand, 2010; Bertrand et al., 2011; Daly et al., 2011; Halford and Harrold, 2012; Suzuki et al., 2012; Mumphrey et al., 2013; Crane et al., 2015; Dixon et al., 2015; Hall, 2015; Münzberg et al., 2015; Stiedl et al., 2015; Palamiuc et al., 2017
GIP	К-клетки	Двенадцатиперстная кишка, тощая кишка	Секреция инсулина ↑ Активность липопротеин липазы ↑ Отложение жировой ткани ↑ Синтез жирных кислот ↑ Синтез костной ткани ↑	↑	Неясно	Elliott et al., 1993; Meier et al., 2001; Stock et al., 2005; Laferrère et al., 2008; Mentlein, 2009; Mieczkowska et al., 2013; Cho et al., 2015; Meek et al., 2016
Гастрины	G-клетки	Желудок	Секреция желудочной кислоты ↑ Созревание париетальных клеток ↑ Опорожнение желчного пузыря ↑	Неясно	Неясно	Valenzuela et al., 1976; Kazumori et al., 2001; Nørsett et al., 2008, 2011; Dimaline and Varro, 2014; Dixon et al., 2015; Hall, 2015; Münzberg et al., 2015
Гистамин	Энтерохромаффинные клетки	Различные области	Влияет на различные неврологические и иммунологические процессы Секреция желудочной кислоты ↑	Неясно	Неясно	Powell, 1976; Jutel et al., 2001; Parmentier et al., 2002; Li et al., 2003; Panula et al., 2015; Yuan et al., 2017
Нейротензин	N-клетки	Тощая кишка	Влияет на различные неврологические и психологические процессы Секреция желудочной кислоты ↓ Сокращения гладкой мускулатуры ↑/↓	Неясно	Неясно	Blackburn et al., 1980; Katz et al., 2004; Fawaz et al., 2009; Feifel et al., 2010; Kalafatakis and Triantafyllou, 2011; Dirksen et al., 2013; Grunddal et al., 2016; Li et al., 2016
Секретин	S-клетки	Двенадцатиперстная кишка, тощая кишка	Секреция желудочной кислоты ↓ Сокращения желчного пузыря ↑	↓	↑	Boyer and Bloomer, 1974; Gray et al., 1988; Chu et al., 2007; Cheng et al., 2011; Wang et al., 2015; Meek et al., 2016
Глюкагон	α-клетки	Поджелудочная железа	Уровень глюкозы крови ↑	↑	↓	Billington et al., 1991; Dicker et al., 1998; Korner et al., 2006; Swarbrick et al., 2008; Ortega et al., 2011; Jones et al., 2012; Dixon et al., 2015; Münzberg et al., 2015
Амилин	β-клетки	Поджелудочная железа	Опорожнение желудка ↓ Секреция желудочной кислоты ↓ Увеличение постпрандидального уровня глюкозы ↓	↑	↓	Higham et al., 2000; Ratner et al., 2004; Dixon et al., 2015; Hay et al., 2015; Münzberg et al., 2015
Грелин	Α-подобные клетки	Желудок, двенадцатиперстная кишка	Секреция гормона роста ↑	↓	Неясно	Kojima et al., 1999; Bedendi et al., 2003; Korner et al., 2005; Stock et al., 2005; Sakata and Sakai, 2010; Mumphrey et al., 2013; Dixon et al., 2015; Münzberg et al., 2015; Yavuz et al., 2017
Инсулин	β-клетки	Поджелудочная железа	Абсорбция ↑ Уровень глюкозы крови ↓	↑	↓	Korner et al., 2006; Shak et al., 2008; Swarbrick et al., 2008; Dimitriadis et al., 2011; Ortega et al., 2011; Kleinridders et al., 2014; Dixon et al., 2015; Pankov, 2016
Лептин	Адипоциты (не являются энтероцитами)	Белая жировая ткань	Чувство голода ↓ Действие NPY и AgRP ↓	↑	↓	Elias et al., 1999; Cowley et al., 2001; Ravinet Trillou et al., 2004; Korner et al., 2005; Enriori et al., 2007; Liu et al., 2011; Pan et al., 2014; Dixon et al., 2015; Münzberg et al., 2015; Yavuz et al., 2017

Холецистокинин (CCK)

СК – первый желудочно-кишечный гормон, который связали с контролем аппетита. Он секретируется кишечными эндокринными клетками в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке после приема пищи (Gibbs et al., 1973). Его высвобождение стимулируется потреблением жиров и белков, а его концентрация увеличивается в течение 15 минут после приема пищи (Lieverse et al., 1995; Buhmann et al., 2014). CCK обладает коротким периодом полураспада (в течение нескольких минут) и, следовательно, имеет ограниченное время, чтобы воздействовать на рецепторы CCK-1 и CCK-2, расположенные в тканях ЖКТ и ЦНС, например, в блуждающем нерве, NTS и гипоталамусе (Buhmann et al., 2014; Lo et al., 2014). CCK увеличивает двигательную активность ЖКТ и желчного пузыря и их секрецию, в дополнение к тому, что играет значительную роль в иницииации контроля кишечно-мозговой осью потребления пищи, расхода энергии и использования глюкозы (Cheung et al., 2009; Suzuki et al., 2012). Периферическое введение CCK, проведенное в ходе исследований на животных, показывает его дозозависимый эффект на регуляцию потребления пищи, а введение антагонистов рецептора CCK-1 в сочетании с потреблением жирных кислот и белков препятствует стимуляции блуждающих афферентов, выстилающих тонкий кишечник, и развитию регуляторного влияния CCK на потребление пищи (Calingasan et al., 1992; Cox et al., 1996; Duca and Yue, 2014). Следовательно, CCK является специфическим медиатором насыщения жирами и белками. Повторные дозы CCK, попадающие в общий кровоток, и спонтанное всасывание CCK во время кормления уменьшают количество потребляемой пищи. Впрочем, со временем повышается толерантность организма к CCK, и увеличивается количество и частота приема пищи внутрь (Kopin et al., 1999; Buhmann et al., 2014). Этот десенсибилизирующий эффект может объяснить неудачные попытки использовать CCK-производные гормоны, такие как GI 181771X, для потери веса (Castillo et al., 2004; Kim et al., 2011).

ССК оказывает влияние на обмен глюкозы — он увеличивает активацию блуждающего нерва, который, в свою очередь, индуцирует NDMA-нейроны NTS для проведения сигналов в печень для снижения глюконеогенеза (Rasmussen et al., 2012). Когда крыс переводят на диету с высоким содержанием жиров и углеводов, они развивают CCK-резистентность в ответ на повышение дозы ССК (Daly et al., 2011). Точные механизмы глюкорегуляторного действия CCK и развития CCK-резистентности остаются неясными. Однако эти данные могут дать объяснение, почему CCK-производные индуцируют панкреатит и способствуют замедленному гликолизу. Также более детального изучения требует процесс влияния ССК на другие органы, например, на печень.

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP1)

GLP1 представляет собой нейропептид, продуцируемый преимущественно эндокринными клетками подвздошной кишки и толстой кишки в ответ на потребление углеводов, липидов и/или белков (Elliott et al., 1993; Adam and Westerterp-Plantenga, 2005). Он синтезируется посредством посттрансляционного процессинга препроглюкагона в ЦНС и ЖКТ, а затем активирует рецепторы GLP1 (тип GPCR, экспрессируемый в ЦНС, ЖКТ и поджелудочной железе) (Larsen et al., 1997; Yamato et al., 1997). Введение GLP1 стимулирует центры сытости в мозге, в частности, дугообразные, паравентрикулярное ядра, NTS и AP, для снижения чувства голода (Larsen et al., 1997; Abbott et al., 2005). Следовательно, GLP1 считается ключевым фактором, приводящим к насыщению. Он синтезируется и высвобождается в течение 15 минут после приема пищи. Это представляет особый интерес, если учитывать, что кишечные L-клетки (эндокринные клетки, которые его выделяют) расположены дистально в подвздошной кишке (Elliott et al., 1993; Bauer et al., 2016). Таким образом, с учетом их участия в начальной стадии пищеварения, высвобождение GLP1 может быть рефлекторным ответом с участием волокон блуждающего нерва, расположенных в пределах двенадцатиперстной кишки. Хотя эта гипотеза еще не подтверждена, недавние исследования продемонстрировали наличие GLP1-секретирующих эндокринных клеток в пределах двенадцатиперстной кишки. Это демонстрирует, что высвобождение GLP1 может происходить в два этапа или в ответ на этот гипотетический рефлекс (Svendsen et al., 2015). Более сложные исследования, включая исследования с вливанием питательных веществ в участки тонкой кишки, необходимы для того, чтобы определить, какой именно участок/ки секретирует GLP1. Пока ясно, что его высвобождение влияет на потребление энергии, чувствительно ко всем типам поступающих макромолекул и вызывает чувство сытости.

GLP1 является мощным инкретином (гормоном, регулирующим уровень глюкозы в крови), который стимулирует рецептор GLP1 панкреатических β-клеток для высвобождения инсулина (Buhmann et al., 2014). Кроме того, повышенный уровень GLP1 увеличивает экспрессию гена фактора 1 промотора инсулина β-клеток поджелудочной железы, способствует их развитию и препятствует их апоптозу. В свою очередь, это активизирует процессы утилизации глюкозы в организме (Villanueva-Peñacarrillo et al., 2001; Suzuki et al., 2012). Наконец, GLP1 уменьшает скорость опорожнения желудка в двенадцатиперстную кишку и препятствует секреции желудочного сока, что, в свою очередь, увеличивает желудочное растяжение, ограничивает чрезмерное потребление пищи, усиливает насыщение и оказывает положительное влияние на энергетический гомеостаз (Edwards et al., 1999).

Пептид YY₃₋₃₆ (PYY)

PYY — небольшой пептид, принадлежащий к семейству панкреатических пептидов, и, подобно GLP1, секретирующийся кишечными L-клетками после приема пищи (Batterham et al., 2002, 2006). Он выделяется в ответ на выявление кишечником поступивших питательных веществ в объеме, соответствующем количеству потребляемой энергии (Oesch et al., 2006). PYY секретируется 15 минут после приема пищи, и похож на GLP1 по механизмам чувствительности к пище, находящейся в двенадцатиперстной кишке, регулирования активности блуждающего нерва и химических реакций (Fu-Cheng et al., 1997). В отличие от CCK и GLP1, концентрации которых быстро снижаются, PYY сохраняет повышенную концентрацию в течение нескольких часов после приема пищи (Batterham et al., 2003a). Следовательно, эффекты PYY могут быть пролонгированы и более ярко выражены по сравнению с CCK и GLP1.

PYY присутствует на протяжении всего ЖКТ, от пищевода до прямой кишки (Adrian et al., 1985). PYY связывается с рецептором Y2 и уменьшает потребление пищи. Грызуны, лишенные этого рецептора или с недостаточностью PYY становятся прожорливыми и, следовательно, набирают вес (Batterham et al., 2006; le Roux et al., 2006). Кроме того, PYY вызывает активацию нейронов NTS и ПOMК в дугообразном ядре и при периферическом, и при центральном введении, что указывает на наличие рецепторов Y2 в блуждающем нерве, в NTS и в дугообразном ядре (Batterham et al., 2002, 2006; Koda et al., 2005; le Roux et al., 2006). PYY оказывает свое действие, ингибируя нейроны NPY в дугообразном ядре. Поскольку эти нейроны в изобилии экспрессируют Y2-рецепторы, их активация препятствует действию повышающего аппетит NPY (Dryden et al., 1995; Broberger et al., 1997). Таким образом, PYY может играть ключевую роль в энергетическом гомеостазе, эндокринно регулируя потребление пищи и подавляя чрезмерное потребление посредством активации нейронов ПОМК и ингибирования NPY в меланокортиновой системе (Bauer et al., 2016). Кроме того, некоторые исследования показывают, что пациенты с ожирением обладают более низкими концентрациями PYY после приема пищи, в то время как в других исследованиях было высказано предположение о большой разнице концентраций PPY натощак у людей с нормальной массой тела и у людей с ожирением (Batterham et al., 2003a; Korner et al., 2005; Stock et al., 2005). Увеличенные концентрации PYY связаны с желудочно-кишечными заболеваниями (ВЗК и хронический деструктивный панкреатит), в дополнение к длительной потере аппетита (El-Salhy et al., 2013). Кроме того, устойчивые концентрации PYY и CCK у пожилых людей сопровождаются задержкой опорожнения желудка и сниженной сократимостью желчного пузыря (Di Francesco et al., 2005; Buhmann et al., 2014). Механизм, лежащий в основе этого явления, остается неясным. Однако повышенные концентрации PYY, которые способствуют долговременному насыщению и, следовательно, снижению потребления энергии, могут быть связаны у пожилых людей с недоеданием (Di Francesco et al., 2005; Buhmann et al., 2014). До того, как агонисты рецептора Y2 и/или производные PYY могут быть использованы в качестве эффективного лечения ожирения, необходимы дальнейшие исследования для определения долгосрочных эффектов их повышенных концентраций.

Панкреатический полипептид

Панкреатический полипептид (РР) относится к семейству панкреатических пептидов и секретируется специализированными F-клетками в островках Лангерганса (Khandekar et al., 2015). Его выделение, как и PYY, пропорционально потреблению калорий – продукты с высоким содержанием жира стимулируют его секрецию (Guyenet and Schwartz, 2012). Он выделяется системно до и во время приема пищи, механизм секреции похож на механизм секреции GLP1 и PYY в связи с чувствительностью к пище в двенадцатиперстной кишке, химическим реакциям и активации волокон блуждающего нерва (Schwartz et al., 1978; Khandekar et al., 2015). Было продемонстрировано, что его высокая концентрация поддерживается вплоть до 6 ч после приема пищи, что предполагает наличие эндокринного действия (Adrian et al., 1976). Кроме того, РР выделяется в толстой кишке и прямой кишке быка, где он действует как гормон внешней секреции (Pyarokhil et al., 2012). Наличие этой функции у человека, впрочем, не было подтверждено.

PP действует на рецептор Y4 в AP, NTS и дугообразном ядре, одновременно индуцируя расслабление желчного пузыря и ингибируя секрецию поджелудочной железы. Поскольку он действует как антагонист CCK, его работа приводит к задержке опорожнения желудка, что приводит к быстрому насыщению и уменьшению потребления пищи (Parker and Herzog, 1999; Balasubramaniam et al., 2006; Lin et al., 2009). Роль PP в подавлении аппетита доказывается исследованиями, демонстрирующими различие в концентрациях РР у людей в анорексическом состоянии и у людей в состоянии ожирения, когда концентрация увеличивается и уменьшается соответственно (Batterham et al., 2003b). Хотя РР является мощным подавителем аппетита, исследования, проведенные Clark et al. (1984), показали, что центральное введение РР стимулировало аппетит и приводило к увеличению потребления пищи. Данные по этому вопросу противоречивы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить направления воздействия РР на аппетит. Более того, исследования на пациентах с синдромом Прадера-Вилли и ожирением показали, что уровень PP после приема пищи у них снижен по сравнению со здоровой контрольной группой. Внутривенное введение РР у этих пациентов приводило к значительному снижению потребления пищи (Lassmann et al., 1980; Berntson et al., 1993). У мышей с РР-сверхэкспрессией наблюдается повышенная смертность в связи с сокращением потребления материнского молока (Kohno and Yada, 2012). Это подтверждает потенциальную эффективность РР в создании чувства насыщения. Кроме того, при использовании обинепитида (7TM Pharma) – мощного синтетического аналога PP и агониста рецептора Y4 – удалось добиться как снижения потребления пищи, так и потери веса (Davenport and Wright, 2014). Хотя его использование хорошо переносится с минимальными побочными эффектами, его испытания проводились только в течение 28 дней (Davenport and Wright, 2014). Следовательно, до того, как агонисты рецептора Y4 и агенты, полученные из РР, будут использованы в качестве средства для лечения ожирения, необходимы дальнейшие исследования для уточнения их долгосрочных эффектов.

Оксинтомодулин

Оксинтомодулин — это пептидный гормон, секретируемый в ответ на приём пищи. Как и GLP1, он синтезируется посредством посттрансляционной обработки препроглюкагонального пептида в эндокринных клетках кишечника и ЦНС (Cohen et al., 2003; Baggio et al., 2004; Habib et al., 2012). Его секреция происходит одновременно с GLP1 и PYY. Гормон достигает пика концентрации в течение 30 минут после приема пищи, после чего быстро разрушается DPPIV (Anini et al., 1999; Druce et al., 2009). Оксинтомодулин связывается с рецепторами GLP1 внутри ЖКТ, поджелудочной железы и дугообразного ядра, индуцируя снижение секреции желудочной кислоты и потребления пищи (Baggio et al., 2004; Dakin et al., 2004; Pocai et al., 2009). Центральное и периферическое введение оксинтомодулина увеличивает чувство сытости. Гормон снижает потребление пищи, что видно на моделях грызунов и человека, а также увеличивает затраты энергии (Dakin et al., 2002, 2004; Cohen et al., 2003; Baggio et al., 2004; Wynne et al. al., 2005). Кроме того, оксинтомодулин связывается с рецепторами глюкагона в поджелудочной железе, снижает концентрацию глюкозы в крови и способствует утилизации глюкозы (Maida et al., 2008). Хотя известно, что оксинтомодулин связывается с рецептором GLP1 и высвобождается одновременно с GLP1, точный механизм инкретинового действия оксинтомодулина при его связывании с рецептором глюкагона неизвестен (Pocai et al., 2009; Pocai, 2014). Гормон может выступать антагонистом глюкагона и индуцировать инсулинотропный эффект через местный, паракринный эффект, и/или он может активировать высшие центры мозга через гипоталамус. Поскольку сообщалось, что оксинтомодулин увеличивает затраты энергии, он может также активировать катехоламинергические и/или нейроны ПОМК, а также увеличивать активность волокон блуждающего нерва, иннервирующих бурый жир, тем самым увеличивая термогенез (Dakin et al., 2002; Wynne et al., 2006; Pocai, 2014). Хотя эти гипотезы правдоподобны, необходимы дальнейшие исследования механизмов действия оксинтомодулина до того, как его аналоги можно будет использовать при лечении ожирения.

Серотонин

Эндоканнабиноидная система

Было показано, что биоактивные липиды эндоканнабиноидной системы, такие как анандамид, влияют на работу кишечно-мозговой оси. Эти молекулы синтезируются и секретируются внутри ЖКТ и действуют на эндоканнабиноидные рецепторы, в основном на каннабиноидные рецепторы 1 и 2 (CB1/CB2), которые являются GPCR-рецепторами в эндоканнабиноидной системе (Moran and Shanahan, 2014; Bauer et al., 2016). CB1 широко распространен в ЦНС и периферической нервной системе, есть в печени, поджелудочной железе и жировой ткани, тогда как CB2 преимущественно экспрессируется иммунными клетками в мозге, поджелудочной железе и жировой ткани (Mackie, 2008). Эндоканнабиноидная система регулирует различные физиологические функции, такие как перистальтика кишечника и аппетит. Это вызывает интерес, учитывая, что введение экзогенных каннабиноидов способствует ожирению (Mackie, 2008; Moran and Shanahan, 2014). Изучение антагонистов CB1, таких как римонабант и тарабант, показало, что они индуцируют потерю веса у индивидуумов, страдающих ожирением. Это подтверждает роль эндоканнабиоидной системы в регулировании аппетита (Christensen et al., 2007; Aronne et al., 2010) Cluny et al., 2011). Однако эти продукты были выведены с рынка, поскольку их применение приводило к тяжелым побочным эффектам, например, хронической депрессии (Aronne et al., 2010; Moran and Shanahan, 2014).

Ожирение сопровождается усиленной деятельностью эндоканнабиноидной системы, увеличением экспрессии CB1 и концентрации эндоканнабиноидов в плазме и жировых тканях (Izzo et al., 2009; Moran and Shanahan, 2014). Эти результаты подтверждаются исследованиями, демонстрирующими, что мыши с дефицитом CB1 устойчивы к ожирению при высокоуглеводной диете и обладают повышенной чувствительностью к лептину, который подавляет голод и увеличивает сытость (Ravinet Trillou et al., 2004; Cluny et al., 2011). Наконец, концентрация анандамида увеличивается во время голодания и вызывает голод за счет ингибирования экспрессирующих CB1 афферентных волокон блуждающего нерва. Это, соответственно, блокирует поступление сигналов в ЦНС и может приводить к снижению эффекта, производимого другими гормонами кишечника (Gómez et al., 2002; Kentish and Page, 2015). Хотя эта гипотеза еще не подтверждена, необходимо изучить роль эндоканнабиноидов в регуляции аппетита и энергетического гомеостаза, в особенности из-за связи эндоканнабиноидной системы со стрессом, памятью, иммунной функцией и настроением (Mackie, 2008). Факторы, влияющие на эти физиологические и психологические функции, могут быть связаны с пищевым поведением, усиливающимся при ожирении. Появились новые доказательства того, что эндоканнабиноиды (например, анандамид) связываются с рецептором TRPV1, который находится на мембранах большинства типов клеток в организме (Puente et al., 2011; Abdel-Salam, 2014). Активация TRPV1 с использованием низких доз поступающего с пищей капсаицина увеличивает термогенез, подавляет аппетит, улучшает функцию желудочно-кишечного тракта и усиливает потерю веса (Kawabata et al., 2009; Ludy et al., 2011; Ono et al., 2011; Abdel-Salam, 2014; Janssens et al., 2014). Существующий пробел в знаниях об эндоканнабиноидах и их связи с другими физиологическими рецепторами требует восполнения.

Расход энергии

Как было указано выше, ожирение развивается вследствие увеличения потребления энергии и снижения ее расхода. Сидячий образ жизни и малые затраты энергии способствуют набору веса (Grima и Dixon, 2013). Расход энергии связан не только с физической активностью, но и с термогенезом и поддержанием базального уровня метаболизма, хотя физическая активность может влиять на оба этих параметра (Melanson, 2017). Существуют различные исследования, свидетельствующие о том, что потеря жировой массы может происходить и без увеличения физической активности. Это доказывает, что затраты энергии могут возникать без системных физических упражнений, путем конкретного вмешательства (Panchal et al., 2012, 2013; Owen Bryn et al., 2014). Эти исследования бросают вызов предыдущей догме, где упражнения считались «золотым стандартом» регулирования энергозатрат и, следовательно, потери жировой ткани (Melanson, 2017). Кроме того, увеличение популярности фитнес-центров во многих западноевропейских странах и типичная схема их посещения также указывают на то, что физическая активность приводит к увеличению потери жира только в сочетании с правильной диетой (Австралия, 2009). Следовательно, нейрогуморальные сигналы, полученные из кишечника через кишечно-мозговую ось, могут активировать энергорегулирующие центры мозга ответ на потребление питательных веществ, модулируя расход энергии соответственно ее поступлению и тем самым способствуя благоприятному энергетическому балансу (Bauer et al., 2016).

Периферическое и центральное введение GLP1, оксинтомодулина и PYY приводит к увеличению затрат энергии за счет увеличения термогенеза и скорости обмена веществ (Dakin et al., 2002; Blouet and Schwartz, 2012). Blouet and Schwartz (2012) показали, что присутствие липидов в кишечнике активирует афферентные волокна блуждающего нерва, усиливая термогенез в бурой жировой ткани через CCK-зависимый путь. Это может служить доказательством существования оси «кишечник-мозг-бурый жир». Увеличивается и количество исследований, которые рассматривают вмешательство в работу этой оси для лечения ожирения (Blouet and Schwartz, 2012; Panchal et al., 2012, 2013; Brown et al., 2015 год). Например, поступление с пищей небольших доз капсаицина, который стимулирует активность кишечных афферентов блуждающего нерва, увеличивает выработку кишечных гормонов и тонус симпатической нервной системы, а также активирует бурый жир, что приводит к увеличению скорости обмена веществ и термогенеза, в итоге приводя к потере веса (Kawabata et al., 2009; Ludy et al., 2011; Ono et al., 2011; Abdel-Salam, 2014; Janssens et al., 2014). Исследование этой оси может помочь в лечении ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний, открывая пути влияния на термогенез посредством терапии или диеты.

Кишечная микрофлора

Появляется все больше доказательств того, что микрофлора кишечника может влиять на ожирение и увеличение веса через несколько взаимозависимых путей. К ним относятся сбор энергии и последующее образование метаболитов (например, короткоцепочечных жирных кислот – SCFA), модификация поведения хозяина и влияние на воспалительные ответы в его организме (Moran and Shanahan, 2014).

Организм человека населяет более 3,9×10 13 бактерий, большинство из них находится внутри ЖКТ и составляет сложную экосистему, называемую микрофлорой кишечника (Sender et al., 2016a, b). Исторически соотношение числа микробиальных и человеческих клеток оценивалось как 10:1, хотя последние исследования приводят соотношение 1,3:1 (Sender et al., 2016a, b). Эти микробы образуют сложную симбиотическую связь с хозяином, в которой хозяин обеспечивает питательную среду для микрофлоры, а микрофлора, в свою очередь, ответственна за метаболические, защитные и структурные функции, которые не кодируются геномом хозяина (Qin et al., 2010; Wang and Wang, 2016). Предполагается, что в микрофлору входит более 1000 видов бактерий (Схема 3), и их композиция изменяется на протяжении всей жизни. Это изменение вызвано зависит от широкого спектра факторов, например, диеты, использования антибиотиков, перенесенных болезней и даже механизма родов (Qin et al., 2010). Следовательно, состав микробиоты не статичен, а претерпевает динамические изменения.

Рис. 3. 6 отделов кишечной микрофлоры и ее виды.

Микрофлора кишечника оказывает существенное влияние на метаболизм хозяина, что впервые было описано в исследовании Wostmann et al. (1983). Wostmann et al. (1983) продемонстрировали, что для мышей, лишенных микрофлоры, характерна меньшая степень ожирения, меньший уровень потребления энергии и получения энергии из стандартной диеты грызунов по сравнению с обычными мышами. Кроме того, Wostmann et al. (1983) собрали ряд исследований, анализировавших аномалии развития, возникающие у мышей, выращенных с микробиотой и без нее (таблица 3). Эти данные получили недавнее подтверждение в новых работах (Heijtz et al., 2011; Cho et al., 2012; Al-Asmakh and Zadjali, 2015). Это подчеркивает степень симбиотических взаимоотношений между хозяином и микрофлорой и тем, как изменение микрофлоры может влиять на состояние здоровья. Изучение эффектов, связанных с манипуляцией микробиотой, позволило бы лучше изучить физиологию хозяина по сравнению с использованием стерильных грызунов (Bauer et al., 2016). Это особенно актуально в отношении метаболических исследований, так как высокоуглеводное питание изменяет состав и разнообразие микрофлоры за короткий промежуток времени (David et al., 2014).

Табл. 3. Анатомические и физиологические различия между стерильными мышами и мышами дикого типа (Al-Asmakh and Zadjali, 2015).

Питание	Потребность в витаминах К и В Уменьшение жировой массы Нормальное или увеличенное потребление пищи
Баланс жидкости	Увеличение потребности в воде
Метаболизм	Уменьшение базального уровня метаболизма Повышение секреции аминокислот и мочи, незначительная экскреция уксусной кислоты Увеличение содержания мочевины и уменьшение содержания аммиака в кишечном содержимом Увеличение концентрации азота в содержимом слепой кишки и фекалиях Изменение ответа на анестетики
Кровообращение	Уменьшение общего объема крови Снижение кровотока в коже, печени, легких и ЖКТ Повышение концентрации холестерина и количества эритроцитов, увеличение гематокрита
Печень	Уменьшение размера Повышение концентрации ферритина и холестерина
Легкие	Истончение альвеолярных и капсульных стенок, уменьшение числа ретикулоэндотелиальных элементов
Морфология кишечника	Уменьшение общей массы кишечника Уменьшение общей площади поверхности тонкого кишечника Укорочение ворсинок повздошной кишки и удлинение дуоденальных ворсинок Укорочение крипт тонкого кишечника Истончение собственной пластинки тонкого кишечника, уменьшение числа клеток и замедление их регенерации Уллинение слепой кишки, истончение ее стенки
Моторика кишечника	Увеличение массы мышечной ткани с удлиненными и гипертрофированными миоцитами в слепой кишке Замедление прохождения пищевого комка
Кишечные функции	Улучшение абсорбции витаминов и минералов, изменение поглощения других макромолекул Изменение содержания ферментов, повышение концентрации трипсина, химотрипсина, инвертазы и муцина Уменьшение содержания жирных кислот и отсутсвие жирных кислот с циклической или разветвленной цепью в кишечном содержимом, экскреция преимущественно ненасыщенных жирных кислот
Эндокринная функция	Уменьшение потребления йода в щитовидной железе Снижение двигательной активности и гиперчувствительность к адреналину, норадреналину и вазопрессину
Электролитический статус	Защелачивание кишечной среды Увеличение концентрации кальция и цитрата, незначительное количество фосфата в моче Снижение концентрации натрия и хлорида в кишечном содержимом

De Filippo et al. (2010) сравнили и охарактеризовали различия между здоровыми детьми, придерживающимися западной и сельской диеты, и выявили четкую связь между составом микрофлоры и потребляемыми пищевыми продуктами. Хотя De Filippo et al. (2010) исследовали детей из Италии, которые придерживались западной диеты, исследование не предусматривало, что эти дети могли быть приучены к средиземноморской диете, которая считается золотым стандартом здорового питания (Sánchez-Villegas et al., 2016). Ясно то, что существуют различия между двумя культурами, потребляемой пищей и, следовательно, составом микрофлоры. Это исследование, как и другие, показало, что западная диета и ожирение связаны с повышенным количством бактерий типа Firmicutes по отношению к количеству бактерий типа Bacteroidetes. Этот баланс изменяется в противоположную сторону при хирургических и диетических вмешательствах (Ley et al., 2006; Turnbaugh et al., 2009; De Filippo et al., 2010; Furet et al., 2010). Возможность использования соотношения Firmicute-Bacertoidetes для определения фенотипа ожирения активно обсуждается, поскольку более поздние исследования не подтвердили эту гипотезу (Zhang et al., 2009; Schwiertz et al., 2010; Finucane et al., 2014). Различия на уровне рода и вида бактерий по сравнению с уровнем отдела могут быть связаны с изменениями в метаболизме (Bauer et al., 2016).
Duca et al. (2014) показали, что у крыс, выращенных без контакта с микробами, развиваются значительные видовые различия после трансплантации микрофлоры крыс, страдающих ожирением, или микрофлоры людей с ожирением. Duca et al. (2014) выявили 25 оперативных таксономических единиц (ОТЕ) у страдающих ожирением доноров и реципиентов, которых не было у устойчивых к ожирению доноров и реципиентов. Эти дополнительные 25 ОТЕ обладали способностью извлекать дополнительную энергию из рациона. Это исследование подтверждает результаты более ранних работ, в которых предполагалась связь между ожирением и микрофлорой, богатой генами, ответственными за производство ферментов, собирающих энергию из неусвояемых углеводов (Turnbaugh et al., 2009; Duca et al., 2014). Связь между составом микрофлоры, сбором энергии и ожирением более сложна, чем предполагалось. Исследования показали, что производство энергии и производство метаболитов в форме короткоцепочечных жирных кислот не коррелируют с увеличением веса, и что некоторые КЖК могут обладать полезной ролью в отношении метаболизма хозяина и регуляции энергии (Tims et al., 2013; Bauer et al., 2016).

Источник