изофермента cyp2c19 что это

Цитохром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4)

Цитохром Р450 (CYP450) — большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и др. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP2C19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Важность цитохромов Р450 для гастроэнтерологии

Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по АТХ A02BC «Ингибиторы протонового насоса» (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.

Среди ИПП наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro у пантопразола, далее (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол и лансопразол. Для пациентов, получающих несколько лекарственных препаратов, из ИПП предпочтительнее пантопразол (Бордин Д.С.).

При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм домперидона, цизаприда и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия лекарств

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько лекарств (в том числе прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших, в том числе и к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ИПП и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти (Бордин Д.С.).

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5′-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии (Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В.).

Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori

В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала приёма ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом суточной внутрижелудочной рН-метрии (Маев И.В. и др.).

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».

Источник

Влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуат

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, с развитием характерных симптомов вне зависимости от наличия морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (Трухманов А. С., Маев И. В., 2009).

В настоящее время «золотым стандартом» в лечении ГЭРБ признаны ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые должны назначаться при всех ее стадиях (Маев И. В. 2007; Ивашкин В. Т., 2008; Thjodleifsson B., 2004; Moayyedi P., 2006; Ferguson D. D., 2007, Savarino V. 2009). Лечение ГЭРБ при использовании различных ИПП неодинаково эффективно, что, по всей видимости, связано с различиями их абсорбции, биодоступности, времени начала антисекреторного действия и метаболизма.

Наибольшее внимание в последние годы уделяют особенностям метаболизма ИПП в печени под преимущественным влиянием изофермента 2С19 (S-мефенитонин гидроксилазы) цитохрома Р450 (CYP2C19). Известно, что активность этого фермента в первую очередь зависит от полиморфизма гена, кодирующего его структуру (Морозов С. В., 2005; Маев И. В. соавт., 2008; Оганесян Т. С., 2008; Shirai N., 2002, 2005; Sim S. C., 2006; Warrington S., 2006). Клинический опыт показывает, что, несмотря на назначение ИПП дважды в день, у 10–30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Широко известно, что существует часть пациентов с эрозивной или неэрозивной формами ГЭРБ, которые не отвечают на терапию ИПП (PPI non-responders) (Цодикова О. М., 2006; Sharma N. et al., 2008; Modlin I. M., 2009). Фармакогенетические исследования позволяют предсказать эффект лекарственного препарата у каждого пациента и подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу препарата.

Предметом нашего исследования послужило то, что имеющиеся литературные данные относительно значения полиморфизма гена цитохрома Р450 2C19 для прогноза эффективности терапии ГЭРБ мало изучены на российской смешанной популяции, а также отсутствуют алгоритмы по лечению ГЭРБ, основанные на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Цель исследования — изучение полиморфизма гена цитохрома Р450 2C19 у смешанного населения Москвы и Московской области и создание схем индивидуализированной терапии больных неэрозивной и эрозивной форм ГЭРБ, основанных на особенностях полиморфизма гена CYP2C19.

Материал и методы исследования

Было проведено проспективное когортное исследование с целью оценки влияния полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность использования ИПП в лечении ГЭРБ. Обследовано 267 больных ГЭРБ, проживающих в Москве и Московской области, в возрасте от 18 до 51 лет (средний возраст пациентов составил 41,5 ± 14,63 года), из них 152 мужчины (56,93%) и 115 женщин (43,07%).

Верификация диагноза ГЭРБ устанавливалась на основании характерных жалоб, анамнеза, клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического исследования, а также 24-часового транспищеводного внутрижелудочного рН-мониторинга. Оценивалось состояние слизистой оболочки пищевода по Лос-Анджелесской классификации, 2002.

Суточное рН-мониторирование проводилось по стандартной методике на диагностическом этапе и для оценки эффективности терапии. Использовался ацидогастрометр АГМ 24 ПМ «Гастроскан-24» («Исток-система», г. Фрязино, Россия).

У всех пациентов изучался полиморфизм генов CYP2C19. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови пациентов. Нуклеотидный полиморфизм определяли с помощью реакции мини-секвенирования с последующей масс-спектрометрической детекцией продуктов реакции.

Все пациенты получали терапию ИПП в соответствующих дозах в зависимости от стадии ГЭРБ. Больные были разделены методом конвертов на две группы в зависимости от назначаемого препарата (омепразол, рабепразол). Всего было подготовлено 280 конвертов (по 140 с каждым препаратом). Тринадцать больных в дальнейшем выбыли из исследования по субъективным причинам (не было ни одного случая развития побочных действий препаратов, в основном больные не являлись на повторные приемы, ссылаясь на отсутствие времени), их данные не были учтены. При рефлюкс-эзофагите стадии А или В, или неэрозивной формой ГЭРБ (НЭРБ) больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг в сутки, рабепразол 10 мг в сутки. При рефлюкс-эзофагите стадии С или D больные получали один из ИПП: омепразол 20 мг 2 раза в сутки или рабепразол 20 мг 2 раза в сутки.

Исследование кислотообразующей функции желудка проводили до приема препарата (день 0), в дни 1 и 7 на фоне приема препарата и в день 28, только у 60 больных на всем протяжении исследования. В конечный анализ попали только 50 больных — быстрых метаболайзеров с рефлюкс-эзофагитом ст. А и В, или НЭРБ, получавших омепразол 20 мг в сутки или рабепразол 20 мг в сутки (24 и 26 человек соответственно).

Обсуждение полученных клинико-эндоскопических данных

Все больные, полностью завершившие обследование, были разделены на две группы согласно современной клинико-эндоскопической классификации ГЭРБ.

В первую группу вошло 159 больных с НЭРБ, к которой мы отнесли все случаи с катаральным эзофагитом. Во вторую группу вошли 108 больных с эрозивной формой ГЭРБ (далее ЭРБ).

В исследовании принимали участие преимущественно лица среднего возраста: возрастная медиана составила 41,5 года. Средний возраст пациентов больных первой группы составил 42,34 ± 14,1 года, второй — 38,0 ± 10,1 года.

Изжога, отрыжка, дискомфорт за грудиной встречались у больных НЭРБ и ЭРБ основной группы со статистически сопоставимой частотой. В то же время дисфагия, одинофагия, регургитация и хронический кашель у больных НЭРБ отмечались статистически достоверно реже, чем у больных ЭРБ (p 0,1) (табл. 4).

Суточное мониторирование уровня рН в пищеводе и желудке было проведено больным НЭРБ 4 раза — до лечения, в 1-й, 7-й и 28-й день приема ИПП; больным ЭРБ данное исследование было проведено также 4 раза — до лечения, в 1-й, 7-й и 28-й день приема ИПП.

При анализе полученных результатов по изучению эффективности ИПП учитывалось общее время с рН в пищеводе ниже 4 и процент времени суток, при котором рН в теле желудка был выше 4.

Одной из основных задач нашего исследования явилось сравнение действия стандартных доз омепразола и рабепразола на показатели закисления пищевода у больных ГЭРБ, интенсивно метаболизирующих ИПП.

При анализе результатов, полученных при рН-метрии, оказалось, что до начала приема препаратов достоверных различий по средним значениям рН в пищеводе за сутки не было: значения медиан средних значений составляли 5,6 для рабепразола, 4,7 для омепразола (рис. 1).

Рис. 1. Распределение средних значений рН в пищеводе за все время наблюдения (до лечения, 1-е, 7-е, 28-е сутки) у больных с HomEM (wt/wt) генотипом, нижний (25%) и верхний (75%) квартили распределения по этому показателю, а также его минимальные и максимальные значения в подгруппах пациентов с ЭРБ различных стадий

Оба используемые в исследовании препараты значительно повышали уровень рН в пищеводе, при этом на 7-й и 28-й день выявлено статистически значимое превосходство рабепразола (табл. 5), что может свидетельствовать о более выраженном эффекте данного препарата (принимаемого в стандартной терапевтической дозе) на показатели закисления пищевода.

Анализ средних значений времени с рН 4 в желудке. При исследовании на 7-е сутки отмечено дальнейшее достоверное снижение среднесуточного времени с рН 4 в желудке (рис. 3). Как в первые сутки, так и в последующие дни приема, рабепразол оказался статистически достоверно более эффективным в подавлении желудочного кислотообразования (р 4 в желудке (достоверность отличий между подгруппами, получавшими омепразол и рабепразол, р

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
П. А. Белый
Е. Г. Лебедева, кандидат медицинских наук, доцент

Источник

Изофермента cyp2c19 что это

Маркер связан с особенностями метаболизма лекарств в печени. Исследуется для выявления физиологической эффективности применения препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты (амитриптилин), противогрибковые (вориконазол), психотропные (диазепам), противоопухолевые (тамоксифен) и др.

Альтернативное обозначение генетического маркера CYP2C19*2.

Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

OMIM

*124020.

Локализация гена на хромосоме

Ген CYP2C19 кодирует белок CYP2C19 (S-мефенитоингидроксилаза) – изофермент семейства цитохрома Р450, участвующий в метаболизме ряда лекарственных препаратов в печени.

Генетический маркер CYP2C19 (G681A)

Замена нуклеотида гуанин (G) в пятом экзоне в позиции 681 на аденин (A) последовательности ДНК гена CYP2C19 обозначается как генетический маркер CYP2C19 G681A.

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Аллель CYP2C19* 2 встречается у европейцев с частотой 15 %.

Ассоциация маркера с метаболизмом лекарственных препаратов

Исследуется для выявления физиологической эффективности применения следующих препаратов: антиагреганты (клопидогрел и его аналоги), ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), антидепрессанты, противогрибковые (вориконазол) и др.

Общая информация об исследовании

Для достижения эффекта лекарственных препаратов в организме необходима их биоактивация (трансформация в активную форму) в клетках печени (гепатоцитах) системой ферментов цитохрома Р450 (CYP). Гены, кодирующие эти ферменты, полиморфны, причем часто встречаются аллели, кодирующие образование ферментов со сниженной или отсутствующей функцией.

На активность цитохромов, помимо особенностей строения кодирующих их генов, оказывают влияние такие факторы, как возраст, масса тела, образ жизни, вредные привычки, особенности диеты, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р450 и определяют характер метаболизма большинства лекарств. Среди цитохромов Р450 чаще всего с пониженной чувствительностью к ряду препаратов связывают полиморфизм гена CYP2C19.

Выраженность антитромбоцитарного эффекта препарата клопидогрел у людей существенно различается. Многочисленные исследования выявили, что почти у 30 % пациентов, получавших клопидогрел, активность CYP2C19 снижена, меньшее количество препарата переходит в активную форму, что проявляется малой эффективностью препарата [PubMed: 19106084].

Существуют аллели CYP2C19, кодирующие образование фермента со сниженной или отсутствующей функцией. Вариант гена, несущий точечную замену G681A, ведет к утрате функции фермента и обозначается как CYP2C19*2. Замена одного нуклеотида влечет за собой образование преждевременного стоп-кодона. Таким образом, получается неактивный (укороченный) фермент CYP2C19. [PubMed: 8195181]. Основной (неизмененный) вариант гена обозначается как CYP2C19*1.

Активный метаболит клопидогрела в норме связывается с тромбоцитами, ингибируя их АДФ-индуцируемую агрегационную активность, блокируя рецептор к АДФ. У носителей аллеля CYP2C19*2 снижен уровень активного метаболита клопидогрела, наблюдается уменьшенное ингибирование агрегации тромбоцитов и, как следствие, повышенный риск нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и повышение риска тромбоза стента при лечении клопидогрелом, по сравнению с пациентами с нормальной функцией фермента. Таким образом, пациенты с генотипом CYP2C19*2 могут получить большую пользу от повышения дозы клопидогрела или от антитромбоцитарного режима, не включающего клопидогрел.

Использование клопидогрела в комбинации с рядом других препаратов, которые подавляют активность фермента (некоторые антидепрессанты, противогрибковые препараты, ингибиторы протонной помпы, применяемые для лечения гастритов и язвы желудка), у носителей аллеля CYP2C19*2, приводит к практически полному отсутствию терапевтического эффекта.

Генетическое исследование поможет определиться с дозировкой препарата клопидогрел, тактикой лечения и не допустить рецидива осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

На основании генотипа CYP2C19 (G681A) можно выделить три основных фенотипа метаболизатора CYP2C19: «медленный» (отсутствие функции фермента или значительно сниженная функция), «замедленный (промежуточный)» (сниженная функция фермента) и «быстрый» (нормальная функция фермента, терапевтический эффект будет достаточным).

*1/*1 – нормальная функция фермента;

*1/*2 – сниженная функция фермента;

*2/*2 – значительно сниженная функция фермента или её отсутствие.

На основании выявленного генотипа в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными врач может выбрать соответствующую стратегию лечения.

Генетический маркер входит в исследование:

Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т.к. исследуется полиморфизм гена (различные варианты гена, каждый из которых встречается в популяции чаще 1 %).

Источник

Леонова М.В. Генетический полиморфизм CYP2C19 – предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы // Лечебное дело. – 2015. №4. С. 30-39.

Генетический полиморфизм CYP2C19 – предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы

Кафедра клинической фармакологии Лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва

Представлен обзор научных данных о влиянии генетического полиморфизма изофермента CYP2C19 на фармакокинетику, фармакодинамику, клиническую эффективность и безопасность ингибиторов протонной помпы. Наличие “медленных” аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 увеличивает максимальную концентрацию, площадь под кривой и 24-часовой уровень внутрижелудочного рН, обеспечивает необходимую антисекреторную эффективность в сравнении с быстрыми или промежуточными метаболизаторами.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, генетический полиморфизм, изофермент CYP2C19, антисекреторный эффект.

Контактная информация: Леонова Марина Васильевна, anti23(а)mail.ru

CYP2C19 Polymorphism as a Predictor of Efficacy of Proton Pump Inhibitors

The article discusses the effect of CYP2C19 polymorphism on pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, and safety of proton pump inhibitors. CYP2C19*2 and CYP2C19*3 alleles increase Cmax, AUC, and 24-hour gastic pH and provide required antisecretory efficacy as compared with extensive and intermediate metabolizers.

Key words: proton pump inhibitors, CYP2C19 polymorphism, antisecretory effect.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных средств (ЛС) зависят от целого ряда фармакокинетических процессов в организме, которые влияют на количество активного вещества, достигающего органов и тканей для реализации фармакодинамических эффектов. Метаболизм играет важную роль в фармакокинетике ЛС. Большой вклад в метаболизм ЛС вносит цитохромная система печени (Р450), представленная большим количеством изоферментов, но более 75% ЛС метаболизируется с участием CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3А4. Активность ферментов печени, участвующих в метаболизме ЛС, подвержена индукции или ингибированию, в том числе различными препаратами, что является причиной лекарственных взаимодействий. Кроме того, в последнее 10-летие установлена роль генетического полиморфизма в изменении активности метаболизирующих ферментов печени, что создает новые проблемы в отношении эффективного и безопасного применения ЛС.

Генетический полиморфизм CYP2C19

Изофермент CYP2C19 участвует в метаболизме примерно 10% наиболее часто используемых ЛС, среди которых ингибиторы протонной помпы (ИПП), трициклические антидепрессанты и нейролептики, некоторые барбитураты, вальпроевая кислота, клопидогрел и тиклопидин, вориконазол и др.

В зависимости от наличия разных аллелей генов изофермента CYP2C19 выделяют несколько фенотипов пациентов: быстрые метаболизаторы – носители диких аллелей (генотип *1/*1), у которых имеет место нормальная скорость метаболизма ЛС. Наиболее частыми дефектными вариантными аллелями являются CYP2C19*2 и CYP2C19*3 (“медленные” аллели). Их наличие характеризуется изменением активности изофермента и снижением метаболизма ЛС: носители одного вариантного аллеля (генотипы *1/*2 или *1/*3) – промежуточные метаболизаторы, у которых имеет место замедленная скорость метаболизма; носители двух вариантных аллелей – медленные метаболизаторы (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3), у которых скорость метаболизма ЛС значительно снижена [1].

Генетический полиморфизм CYP2C19 имеет выраженные межиндивидуальные и межэтнические различия. Этнические различия в частоте встречаемости генетического полиморфизма хорошо известны: “медленный” аллель *2 встречается у европейцев и азиатов, тогда как “медленный” аллель *3 – преимущественно у азиа тов (табл. 1). Так, у европейцев частота встречаемости медленных метаболизаторов составляет 2–5%, у азиатов – 13–23%, в Японии и на Филиппинах – 15 и 23% соответственно (см. табл. 1) [2, 3]. В разных популяциях населения Российской Федерации частота встречаемости CYP2C19*2 значительно варьирует: среди русских она оказалась близкой к средним значениям у европеоидов (15%), среди представителей монголоидной расы достигала 25% (наибольшая среди калмыков); носительство CYP2C19*3 чаще всего встречалось среди татар [4].

Значимость генетического полиморфизма определяют при уровне встречаемости вариантных аллелей более 1% в популяции [5].

Таблица 1. Частота встречаемости (в %) генотипов CYP2С19 в разных популяциях

Фармакокинетика и фармакодинамика ИПП

Все ИПП являются пролекарствами, для активации которых важна скорость ионизации при кислом значении рН и скорость метаболизма в печени. Препараты различаются по скорости диссоциации (рКа) в кислой среде внутри париетальных клеток слизистой оболочки желудка.

В париетальных клетках рН составляет 1–3 в зависимости от степени активации и возраста клеток, в которых происходит внутриклеточная активация ИПП и их превращение в сульфонамиды. Именно сульфонамиды взаимодействуют и необратимо блокируют K+/H+-АТФазу, участвующую в синтезе соляной кислоты в париетальных клетках. Чем выше значение рКа, тем больше скорость внутриклеточной активации препаратов: наименьшее значение рКа имеет пантопразол, наибольшее – рабепразол [6]. В результате ИПП различаются по скорости начала антисекреторного действия, уровню 24-часового внутрижелудочного рН и времени удержания рН >4 (табл. 2) [7]. По результатам метаанализа 57 исследований, в которых изучалось влияние разных ИПП на 24-часовой внутрижелудочный уровень рН, было установлено, что если действие омепразола принять за 1, то выраженность действия пантопразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола составляет 0,23; 0,90; 1,60 и 1,82 соответственно [8].

Кроме того, рабепразол, лансопразол и пантопразол имеют линейную фармакокинетику в отличие от омепразола и эзомепразола, у которых кинетика нелинейная и концентрация нарастает к 5-му дню применения. В результате необходимая выраженность антисекреторного действия омепразола и эзомепразола достигается не с 1-го дня применения [9]. Указанные различия между ИПП имеют важное клиническое значение при использовании в составе эрадикационной терапии пептических язв и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Таблица 2. Сравнение фармакодинамических эффектов ИПП

Примечание. В скобках – разовая доза препарата (в мг). Здесь и в табл. 6 и 7: * – различия с другими препаратами статистически значимы

Ингибиторы протонной помпы быстро метаболизируются в организме (их период полувыведения (T1/2) составляет приблизительно 1–2 ч), поэтому метаболизм оказывает решающее влияние на фармакокинетику ИПП. Определенные различия между ИПП наблюдаются в путях метаболизма, в частности, они касаются вклада разных изоферментов системы цитохрома Р450 – CYP3А4 и CYP2C19. С помощью CYP3A4 ИПП превращаются в сульфоны. Но наибольшее значение в метаболизме препаратов имеет изофермент CYP2C19, под воздействием которого образуются неактивные метаболиты и который определяет основные фармакокинетические показатели – максимальную концентрацию (Cmax), площадь под кривой (AUC), клиренс. В метаболизме ИПП первого поколения (омепразол, лансопразол и пантопразол) оба фермента играют большую роль, тогда как для рабепразола и эзомепразола роль CYP2C19 менее значима (рис. 1) [2, 10].

Так, эзомепразол, хотя и является изомером омепразола, в меньшей степени зависим от CYP2C19 (примерно 1/3) и метаболизируется главным образом с помощью CYP3А4. Для рабепразола свойствен неэнзиматический путь метаболизма с образованием тиоэфира (сульфида) [11].

Рис. 1. Метаболизм ИПП

Генетический полиморфизм CYP2C19 оказывает значимое влияние на параметры фармакокинетики ИПП, особенно на показатель AUC (табл. 3) [12]. У медленных метаболизаторов AUCИПП в 3–10 раз выше, а у промежуточных – в 2–3 раза выше в сравнении с быстрыми [13]. Установлено, что у медленных и быстрых метаболизаторов величина AUC наиболее значимо различается для препаратов первого поколения – омепразола, пантопразола, лансопразола (в 6,3; 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда как для препарата второго поколения рабепразола – только в 1,9 раза, что объясняется меньшим вкладом CYP2C19 в его метаболизм [2].

Таблица 3. Показатели фармакокинетики ИПП при разных генотипах CYP2C19

* р 4) в течение 24 ч, включая ночной период (рис. 4) [10].

Рис. 4. Схема фармакокинетики ИПП при разной кратности приема суточной дозы препаратов: а – 1 раз в сутки (Cmax высокая, период терапевтической концентрации (ПТК) короткий); б – 2 раза в сутки (Cmax средняя, ПТК средний); в – 4 раза в сутки (Cmax низкая, ПТК длительный)

В сравнительном исследовании влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на уровень рН при двукратном приеме разных ИПП значимые различия наблюдались преимущественно для препаратов первого поколения и в меньшей степени для рабпразола (табл. 4) [15].

Таблица 4. Средние значения 24-часового уровня внутрижелудочного рН при приеме ИПП 2 раза в сутки у пациентов с разными генотипами CYP2C19

* р 4 и 1 указывает на преимущество медленных и промежуточных метаболизаторов
Обозначения здесь и в табл. 6: КИ – клинические исследования

Наибольшие различия в частоте достижения эрадикации H. pylori у медленных и быстрых метаболизаторов выявлены для препаратов первого поколения в отличие от препаратов второго поколения. Так, в упомянутых метаанализах при расчете ОР достижения эрадикации для разных препаратов ИПП было установлено, что достоверные различия между медленными и быстрыми метаболизаторами наблюдаются для омепразола и лансопразола, но не для рабепразола (табл. 6) [24, 25].

Источник