Терапия эксювантибус что это
ТЕРАПИЯ EX JUVANTIBUS
Смотреть что такое «ТЕРАПИЯ EX JUVANTIBUS» в других словарях:
Терапия — ex juvantibus (лат. ex – исходя из, juvanus – помогающий). Лечение, проводимое в целях уточнения диагностики. Крайняя мера, применяемая при значительных диагностических затруднениях и условии, что проведение такого лечения не противопоказано по… … Толковый словарь психиатрических терминов
ONYCHIA — (onyxis, onychosis, онихия), термин, обозначающий разнообразные изменения ногтей, возникающие в результате различных пат. состояний матрикса и ногтевого ложа (см. Ноготь). О. сопровождается часто острым или подострым воспалением ногтевых складок… … Большая медицинская энциклопедия
Туберкулёз внелёгочный — Туберкулез внелегочный условное понятие, объединяющее формы туберкулеза любой локализации, кроме легких и других органов дыхания. В соответствии с клинической классификацией туберкулеза (Туберкулёз), принятой в нашей стране, к Т. в. относят… … Медицинская энциклопедия
Внутренние болезни — (терапия, внутренняя медицина) область медицины, занимающаяся проблемами этиологии, патогенеза и клинических проявлений заболеваний внутренних органов, их диагностики, нехирургического лечения, профилактики и реабилитации[1][2][3]. К сфере… … Википедия
Внутренняя медицина — Внутренние болезни (терапия, внутренняя медицина) это область медицины, занимающаяся проблемами этиологии, патогенеза и клинических проявлений заболеваний внутренних органов, их диагностики, нехирургического лечения, профилактики и… … Википедия
Интернист — Внутренние болезни (терапия, внутренняя медицина) это область медицины, занимающаяся проблемами этиологии, патогенеза и клинических проявлений заболеваний внутренних органов, их диагностики, нехирургического лечения, профилактики и… … Википедия
Медицина внутренних болезней — Внутренние болезни (терапия, внутренняя медицина) это область медицины, занимающаяся проблемами этиологии, патогенеза и клинических проявлений заболеваний внутренних органов, их диагностики, нехирургического лечения, профилактики и… … Википедия
ОБЛАСТНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ КАЗЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Лекарственные средства могут использоваться не только для лечения, но и для диагностики, обычно в виде однократного их введения и оценки реакции на них.
Барбамил-кофеиновое растормаживание раньше широко применялось у больных в состоянии ступора даже для того, чтобы их накормить, а также для выявления бредовых и галлюцинаторных переживаний, которые больной не раскрывал.
Внутривенно вводили от 2 до 8 мл (чаше 4—6 мл) 5% раствора барбамила и 1—2 мл 10% раствора кофеина (впрочем, барбамил без кофеина действовал так же). На несколько минут возникают эйфория, болтливость, желание поделиться своими мыслями. Однако при сильном и настойчивом желании скрыть свои переживания эта способность может сохраниться. После того, как барбамил в нашей стране был включен в список наркотиков, этот препарат следует использовать только по строгим показаниям.
Седуксеновый тест — внутривенное введение 20—40 мг седуксена (диазепам, реланиум) в виде 0,5% раствора — служит для выбора эффективной терапии при депрессии. Если после вливания депрессивные переживания на время исчезают, то показаны противотревожные средства (например, феназепам, амитриптилин), если же сохраняются, то более эффективен мелипрамин.
Дексаметазоновый тест служит для дифференциального диагноза эндогенных и реактивных депрессии. В норме прием дексаметазона через сутки вдвое снижает в крови уровень кортизола (или его метаболита — 11-оксикетостероида). При эндогенной меланхолической депрессии подавление экскреции кортизола надпочечниками под действием дексаметазона не происходит или оно резко ослабевает. При реактивных и тревожных депрессиях результаты теста обычно существенно не отличаются от нормы.
Терапия ex juvantibus — «лечение на пробу», когда эффект от примененного лекарства подтверждает диагноз.
Например, при скрытых эндогенных депрессиях лечение антидепрессантами вызывает заметное улучшение настроения, в то время как в отсутствие депрессии антидепрессанты таким действием не отличаются.
Режим Работы ОГКУЗ «БОКПНБ»:
Психологическая энциклопедия
Смотреть значение Терапия Ex Juvantibus в других словарях
Альфа-терапия Ж. — 1. Воздействие в лечебных целях потоком альфа-частиц на организм человека.
Толковый словарь Ефремовой
Бета-терапия Ж. — 1. Воздействие потоком бета-частиц на организм человека в лечебных целях.
Толковый словарь Ефремовой
Терапия Ж. — 1. Лечение внутренних болезней без хирургического вмешательства лекарственными средствами или физическими методами. // Совокупность таких средств и методов лечения.
Толковый словарь Ефремовой
Шоковая Терапия — — комплекс мероприятий по непосредственному осуществлению демократических процессов, который был проведён в России младореформаторами после развала СССР. Тогда.
Политический словарь
Альфа-терапия — вид лучевой терапии, основанный на использовании альфа-излучения.
Большой медицинский словарь
Бета-терапия — вид лучевой терапии, основанный на воздействии бета-излучением радиоактивных изотопов на патологически измененные ткани.
Большой медицинский словарь
Бянь-терапия — (истор.; по имени Бянь-Цио, китайского врача 6 в. до н. э.) система диагностики и лечения, основанная на раздельном изучении пульса на обеих руках и применении массажа и акупунктуры.
Большой медицинский словарь
Гамма-терапия — (gamma-therapia; гамма(-излучение) + терапи ) вид лучевой терапии, основанный на использовании гамма-излучения.
Большой медицинский словарь
Гамма-терапия Аппликационная — Г.-т. путем наложения на кожу или слизистые оболочки радиоактивных аппликаторов.
Большой медицинский словарь
Гамма-терапия Внутриполостная — Г.-т. путем введения источников гамма-излучения в полости тела больного.
Большой медицинский словарь
Гамма-терапия Внутритканевая — Г.-т. путем введения источников гамма-излучения непосредственно в ткани с помощью радионосных игл или трубочек.
Большой медицинский словарь
Гамма-терапия Дистанционная — (син. телегамматерапия) Г.-т., при которой источник гамма-излучения удален от поверхности тела на расстояние 6-75 см.
Большой медицинский словарь
Гамма-терапия Короткофокусная — (син. Г.-т. короткодистанционная) Г.-т. при которой источник гамма-излучения удален от поверхности тела на расстояние 3-6 см.
Большой медицинский словарь
Альфа-терапия — лечебное применение a-частиц (радоновые ванны,радиоактивные повязки и др.); вид лучевой терапии.
Большой энциклопедический словарь
Диагноз Ex Juvantibus — (лат. juvo помогать, облегчать, быть полезным) Д., основанный на оценке результатов проведенного лечения.
Большой медицинский словарь
Дмв-терапия — см. Терапия дециметроволновая.
Большой медицинский словарь
Бета-терапия — лечебное применение бета-частиц; вид лучевой терапии.
Большой энциклопедический словарь
Кюри Терапия — (истор.; P. Curie, 1859-1906; М. Sktodowska-Curie, 1867-1934; франц. физики, открывшие радий; син. терапия радиевая) лучевая терапия с применением радия.
Большой медицинский словарь
Лечение и реабилитация аутизма у детей
Расстройство аутистического спектра (РАС) – это особая группа расстройств развития, для которой характерны:
Проявления этого расстройства развития могут быть очень разнообразны, но часто такие дети выглядят отгороженными от реального мира, погруженными в свои переживания и интересы, не вовлекающимися в общение и диалог, «трудными» в самых разных обыденных ситуациях.
Диагноз «аутизм» ставится не с помощью лабораторных исследований, а в результате наблюдения за человеком, общения с ним, а также с людьми, которые за ним ухаживают. Диагноз может поставить психиатр или невролог.
Признаки аутизма могут быть выявлены в раннем детстве, от 12 до 24 мес, но нередко диагноз ставят гораздо позже, только к 4-5 годам, когда упущено много времени для необходимого вмешательства.
Распространенность расстройств аутистического спектра у детей в последние десятилетия значительно растет. По данным, опубликованным ВОЗ в 2014 г., примерно один ребенок из 160 страдает от РАС.
Способности и потребности людей с аутизмом различаются и могут меняться со временем. Некоторые люди способны жить самостоятельно, без особых ограничений, а другим нужен пожизненный уход и поддержка. Состояние пациента с аутизмом в любом возрасте можно улучшить с помощью грамотной терапии, назначаемой врачом, занятий с психологом, логопедом, музыкальным терапевтом, арт-терапевтом. Исследования показывают, что в раннем возрасте больше возможностей адаптировать ребенка к социуму и снизить проявления дефицитов в развитии по сравнению с более поздно начатой терапией.
Признаки аутизма у ребенка
Если вы заметили что-то подобное у ребенка, не торопитесь с выводами, запишитесь на консультацию к врачу-психиатру.
Наиболее распространенный скрининговый инструмент, который используется для раннего выявления признаков нарушения развития аутистического спектра – это СНАТ или М-СНАТ. Это очень простой опросник, который заполняют сами родители, и на заполнение которого уходит 3-5 минут. На базе ответов родителей ставится предварительный диагноз – есть признаки аутизма или нет. Этот инструмент обладает очень высокой чувствительностью, тревожные симптомы, на основании которых ставится диагноз аутизм, он регистрирует достаточно хорошо.
Если «красные флажки» аутизма выявляются и родителями, и неврологом или психиатром, то далее используются более специфические инструменты психологического и медицинского обследования ребенка, проводимые уже специалистами.
При постановке четкого клинического диагноза поможет шкала диагностического обследования при аутизме «АДОС 2», которая является международным «золотым стандартом» тестовой диагностики расстройств аутистического спектра: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/ados-2/
Кто и почему заболевает?
Аутизм – это генетическое нарушение. Но оно не передается из поколения в поколение, а возникает в результате сложной комбинации мутаций и связано с взаимодействием более 700 генов. Факторы риска – наличие в семье любого нарушения развития. Аутизм чаще встречается у людей с другими генетическими синдромами, например, туберозным склерозом, синдромом х-ломкой хромосомы и др.
Также описаны некоторые средовые факторы, которые сами по себе не вызывают РАС у детей, но приводят к некоторым каскадным процессам, определяющим нарушения развития в целом, и РАС в особенности. К таким факторам исследователи относят возраст родителей, прием во время беременности некоторых препаратов, интервал между беременностями, воздействие радиации, бактерий и вирусов.
В целом, распространенность РАС среди мальчиков выше, чем среди девочек, и составляет в среднем 4 к 1.
Виды аутизма
При классическом аутизме присутствуют нарушения в социальном взаимодействии, коммуникации и поведении. Нарушения могут быть от легких до максимально тяжелых.
Специалисты, которые работают с пациентами над улучшением качества жизни, приобретения социальных и бытовых навыков, ориентируются в первую очередь на состояние человека, а не на вид аутизма. Чаще всего врачи делят пациентов не по клинической форме, а по степени необходимости сопровождения – от полного и постоянного сопровождения человека, частичного опекунства, до полной самостоятельности.
Важно понимать, что уровень самостоятельности и функциональности может меняться у пациента в процессе терапии. Более того, возможен переход от тяжелой к легкой форме болезни.
Большинство врачей сходятся в том, что вмешательство в раннем возрасте с поведенческой терапией, медикаментозной коррекцией (при необходимости), систематическими занятиями с коррекционными педагогами существенно повышают шансы ребенка на обычную жизнь.
Главное, что при этой болезни на состояние человека можно повлиять.
Лечение аутизма
В каждом конкретном случае врачи подбирают индивидуальное лечение. Некоторым пациентам может понадобиться медикаментозная терапия, чтобы уменьшить или исключить какие-то симптомы.
Самым эффективным лечением при РАС являются психолого-педагогические вмешательства на основе прикладного поведенческого анализа — АВА- терапия и ее вариации (например, денверская модель раннего вмешательства для детей до 3 лет, индивидуальные занятия АВА-терапией, использованием альтернативной системы коммуникации ПЕКС).
Для вмешательств, основанных на прикладном анализе поведения характера большая продолжительность и высокая интенсивность. Включение родителей во вмешательство, предоставляемое ребенку, значительно повышает его эффективность. Отличительными особенностями АВА-терапии являются ее индивидуализированный характер, нацеленность на развитие не каких-то случайных навыков, а ключевых, важнейших для развития навыков, а также учет как слабых, так и сильных сторон развития ребенка, создание условий для его максимальной адаптации в обществе. https://www.ugmk-clinic.ru/article/news/ava-terapiya/
В центре когнитивных технологий «УГМК-Здоровье» есть много дополнительных действенных методик, которые помогут ребенку адаптироваться к миру и жить полноценной жизнью.
В центре есть бломберг-терапия ритмичными движениями – методика, основанная на естественных ритмичных младенческих движениях (повторяющих паттерны примитивных рефлексов), которые были приспособлены для детей и взрослых. Эта терапия поможет справиться с повышенной тревожностью, страхами громких звуков/яркого света/прикосновений, гиперчувствительностью к свету, к звукам, к прикосновениям, сложностью при произнесении глубоких звуков, заиканием и другими проявлениями аутизма:https://www.ugmk-clinic.ru/disease/blomberg-terapiya-ritmichnymi-dvizheniyami/
Также в центре когнитивных технологий проводят биоакустическую коррекцию, которая восстанавливает нарушенную работу мозга.Это показано при расстройствах аутистического спектра.
В организме появляется больше энергии, улучшается настроение, сон, аппетит, снижается тревожность, уменьшаются страхи, ребенок становится более спокойным, контактным, повышается способность к обучению, улучшается речь, уходит головная боль, боль в спине, повышается иммунитет. Подробнее о процедуре: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/bioakusticheskaya-korrekciya/
Нервная система ребенка уязвима к различным факторам внешней среды, поэтому спровоцировать нарушения в ее работе могут самые разные причины. Достичь эмоционального равновесия, устранить коммуникационные проблемы, улучшить двигательную и умственную активность, поможет метод аудио-психо-фоностимуяции А. Томатиса (Томатис-терапия), в основе которого лежат слуховые тренировки.
Основная цель терапии – научить заново слушать и слышать. Это позволяет развивать не только познавательные процессы, но и избавиться от множества психических расстройств и нарушений развития: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/tomatis-terapiya/
Во время занятия ребенок находится в специальных наушниках, обеспечивающих воздушную и костную проводимость звука. Психоакустически модифицированная музыка прослушивается с помощью мультисенсорной аудиосистемы Waves™. После прослушивания нескольких музыкальных модулей, длительностью по 9 минут, ребенку, под руководством специалиста, необходимо выполнить множество двигательно-ритмических упражнений с помощью барабана и голоса. Подробнее о том, как проходит занятие: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/time-intajm-derzhi-ritm/
Параметры тока находятся в пределах десятков или сотен мкА, а это значительно меньше того, что используют в традиционной физиотерапии. Кроме того, направленность влияния обеспечивают благодаря использованию малых площадей электродов и их локализации.
Выбор зон воздействия определяется характером патологии, лечебными задачами, функциональными и нейроанатомическими особенностями корковых полей или отделов спинного мозга и их связей. Под воздействием этих импульсов в головном мозге нормализуются процессы возбуждения и торможения, облегчается взаимодействие между нейронами и улучшается передача нервных импульсов, а кроме того подключаются и активизируются дополнительные участки мозга, что способствует восстановлению. Подробнее: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/transkranialnaya-mikropolyarizaciya-tkmp/
Еще у нас проводят БОС (терапию с использованием биологической обратной связи) – это безопасный метод лечения, помогающий организму наладить нарушенную работу органов и систем без лекарств, используя собственные резервные возможности.
Многие процессы, которые происходят в нашем организме, нами не осознаются. Метод БОС позволяет наглядно увидеть, как сокращаются наши мышцы, как мы дышим, как снижается температура нашего тела при волнении и как она повышается, когда мы расслабляемся.
Еще в нашем центре есть нейрокогнитивный тренажер Timocco – это онлайн-терапевтическая игровая среда, специально разработанная для детей с особыми потребностями. Комплекс использует технологию, основанную на движении с видеобиоуправлением, при которой игры реагируют на движение ребенка, посредством веб-камеры и интерактивных перчаток. Разработан комплекс в Израиле.
В игровой платформе Timocco представлен спектр игр, позволяющих развивать внимание, память, познавательную активность, учиться общаться, понимать и принимать правила игры, соперничать и сотрудничать, развивать планирование, двигательный контроль и точность. Читайте по ссылке: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/timocco/
Fitlight (Фитлайт)
Тренировка в форме игры. Позволяет создавать и укреплять нервно-мышечные связи «глаз-рука», улучшать скорость распознавания визуального стимула и реагирования на него.
Перед ребенком располагаются светодиоды разных цветов и скорости подачи света: происходит попеременное движение света лампочек. Ставится задача, согласно которой пациент должен успеть «поймать» нужный свет.
Для обучения взаимодействию в команде возможна работа в группе. Это учит ребенка социальной терпимости, взаимодействию с окружающими людьми и пониманию конкуренции.
Задачи подбираются под возраст, под проблему развития. При этом ребенок не замечает сложности работы, ему интересно и познавательно: https://www.ugmk-clinic.ru/disease/fitlight-fitlajt/
Сделать правильный выбор методик, которые помогут конкретному ребенку, с учетом его возраста, особенностей развития и основных дефицитов, а также определить порядок и своевременность их применения, помогут родителям специалисты нашего центра: неврологи, психиатры, медицинские психологи, логопеды-дефектологи.
Терапия эксювантибус что это
Лечение нежелательных явлений, обусловленных терапией ингибиторами BRAF и MEK, у больных метастатической меланомой
Меланома является одним из самых агрессивных злокачественных заболеваний кожи, характеризующихся высокими показателями смертности. До недавнего времени самым эффективным методом терапии локализованной формы данной патологии оставалось хирургическое вмешательство, тогда как успехи в лечении больных, имеющих распространенное заболевание, оставались более чем скромными. Значительный прогресс в лечении метастатической формы меланомы связан с пониманием ее молекулярных механизмов, знание которых позволило коренным образом изменить подход к терапии больных. Сведения о нарушении регуляции MAP-киназного сигнального пути у больных меланомой, так же как выявление мутации в структуре гена BRAF V600 (у 50% пациентов) стали большим успехом в лечении больных распространенными стадиями этого заболевания [Chapman et al, 2011]. Появление информации о том, что опухоли больных с мутацией BRAF V600 зависят от RAF/MEK/ERK сигнального пути, способствовало дальнейшему изучению меланомы. [Ribas and Flaherty, 2011]. На основании положительных результатов международных мультицентровых рандомизированных клинических исследований 3 фазы два ингибитора BRAF (вемурафениб и дабрафениб) и один ингибитор MEK (траметиниб) были одобрены в терапии больных метастатической меланомой с наличием мутации BRAF.
Как бы то ни было, применение данных препаратов сопровождается развитием спектра нежелательных явлений (НЯ), которые будут представлены ниже. В связи с тем, что в ряде случаев данных о купировании тех или иных НЯ было недостаточно, некоторые из рекомендаций будут опираться на опыт авторов и результаты клинических исследований.
Наиболее часто встречающиеся НЯ,
индуцированные терапией ингибиторами BRAF и MEK
Вемурафениб (Зелбораф, Roche), зарегистрированный в США в августе 2011 г. и в Европе в марте 2012 г., является наиболее изученным препаратом среди всех ингибиторов BRAF. Стандартная доза вемурафениба составляет 960 мг × 2 р/д; препарат назначается на длительное время. В регистрационном исследовании BRIM-3, сравнивающем вемурафениб с дакарбазином, среди НЯ ≥2 степени, ассоциированных с терапией вемурафенибом, чаще всего встречались кожная токсичность (включая сыпь, кератоакантому, плоскоклеточный рак кожи и лекарственную фоточувствительность), артралгия, диарея и утомляемость [Chapman et al, 2011]. В этом исследовании у 38% больных, находившихся на терапии вемурафенибом, была выполнена редукция дозы препарата или сделан перерыв в лечении в связи с развитием тех или иных НЯ (табл. 1), по сравнению с 16% пациентов, получавших дакарбазин. Летальных исходов, связанных с терапией вемурафенибом, не было. У 19% больных, получавших вемурафениб, развился плоскоклеточный рак кожи. Появление последнего стало предметом оживленных дискуссий и явилось причиной инициации международного исследования, в котором приняли участие 3226 больных метастатической меланомой, получавших вемурафениб [Larkin et al, 2014]. Несмотря на то, что частота встречаемости отдельных НЯ была ниже, в целом результаты данного исследования подтвердили то, что было ранее известно об ассоциированной с терапией вемурафенибом токсичности. Среди НЯ чаще всего встречались кожная сыпь (49%), артралгия (39%), утомляемость (34%), фоточувствительность (31%), алопеция (26%) и тошнота (19%). Из НЯ 3 или 4 степени, которые развились у 46% больных, чаще всего наблюдались плоскоклеточный рак кожи (12%), сыпь (5%), нарушение функции печени (5%), артралгия (3%) и утомляемость (3%). Время возникновения НЯ, связанных с терапией вемурафенибом, так же как и их продолжительность, хорошо изучено. Фоточувствительность и кожная сыпь обычно развиваются в течение первых дней от начала терапии, тогда как на развитие артралгии, диареи, утомляемости, алопеции обычно требуются недели и месяцы. В то время как фоточувствительность сохраняется в течение всего периода лечения, другие НЯ становятся менее выраженными спустя первые несколько месяцев терапии.
Таблица 1. Сравнение токсичности между вемурафенибом, дабрафенибом и траметинибом,
представленной на основании результатов рандомизированных исследований.
Данные о выраженности тех или иных НЯ, независимо от степени тяжести, представлены без скобок. В скобках содержится информация о нежелательных явлениях 3-4 степени.
Представленные данные основаны на результатах следующих рандомизированных исследований:
* Chapman et al. [2011]
$ Larkin et al. [2014]
‡ Hauschild et al. [2012, 2013]
§ Flaherty et al. [2012b]
‖ Flaherty et al. [2012a]
¶ Long et al. [2014]
# В связи с недостатком данных в исследованиях 3 фазы информация представлена на основании результатов исследований 1-2 и 3 фаз.
Второй ингибитор BRAF – дабрафениб (Тафинлар), препарат компании ГлаксоСмитКляйн. Стандартная доза дабрафениба составляет 150 мг × 2 р/д. В регистрационном исследовании BREAK-3, сравнивающем дабрафениб с дакарбазином, у 53% больных, получавших дабрафениб, развились НЯ ≥2 степени (табл. 1), в отличие от 44% пациентов, получавших дакарбазин [Hauschild et al, 2012, 2013]. Среди НЯ, обусловленных терапией дабрафенибом, чаще всего встречались гиперкератоз (39%), головная боль (35%), артралгия (35%) и лихорадка (32%). Среди других проявлений кожной токсичности были выявлены кератоакантома и плоскоклеточный рак кожи (10%). В отличие от вемурафениба, реакции фоточувствительности наблюдались крайне редко. Нежелательные явления 3-5 степени были нехарактерны для больных, находившихся на терапии дабрафенибом. Несмотря на это, в отличие от вемурафениба, одним из серьезных НЯ (СНЯ), составивших угрозу для жизни 5% больных, получавших дабрафениб, была лихорадка. Редукция дозы дабрафениба в связи с токсичностью была выполнена у 28% больных, но лишь у 3% лечение препаратом было полностью прекращено.
Таким образом, несмотря на то, что ряд таких НЯ, как кожная токсичность, артралгия и лихорадка, являются характерными для терапии как вемурафенибом, так и дабрафенибом, выраженность их может быть разной, что в конечном счете определяет выбор того или иного препарата. Например, реакции фоточувствительности характерны для терапии вемурафенибом и реже встречаются после лечения дабрафенибом, тогда как лихорадка и озноб чаще возникают после дабрафениба, чем при приеме вемурафениба.
Несмотря на явный прорыв в лечении меланомы, связанный с появлением ингибиторов BRAF, у большинства больных с течением времени развивается резистентность к ним, что связано с реактивацией сигнального пути MAPK посредством MEK [Sosman et al, 2012]. Появление препаратов, избирательно блокирующих активность белка MEK, является одним из возможных вариантов преодоления развития приобретенной резистентности. В исследовании METRIC [Flaherty et al, 2012 b] терапия ингибитором MEK-1 и MEK-2 траметинибом (Мекинист, ГлаксоСмитКляйн, рекомендуемая доза 2 мг × 1 р/д) оказалась более эффективной, чем терапия дакарбазином. Тем не менее, при проведении непрямого сравнительного анализа оказалось, что частота объективного ответа (ЧОО) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных, получающих траметиниб, была ниже, чем у пациентов, находящихся на терапии ингибиторами BRAF. Спектр НЯ, обусловленных приемом траметиниба, отличается от ингибиторов BRAF (табл. 1). Среди них чаще всего встречаются сыпь, диарея, утомляемость, периферические отеки и акнеформные дерматозы. У 7%, 9% и 2% больных, принявших участие в исследовании METRIC, были зарегистрированы кардиотоксичность (снижение фракции выброса или дисфункция желудочков сердца), офтальмологическая токсичность и интерстициальный отек легких/пневмония соответственно. Перечисленные НЯ нехарактерны для терапии ингибиторами BRAF. Напротив, вторичные злокачественные новообразования нетипичны для терапии ингибиторами MEK.
Эффективность комбинации дабрафениба с траметинибом по сравнению с монотерапией дабрафенибом была впервые показана в исследовании 1-2 фазы [Flaherty et al, 2012 a]. Примечательно то, что при комбинации двух препаратов и проведении лечения ими в полных дозах проявления кожной токсичности встречались реже, чем на монотерапии ингибиторами BRAF. Промежуточные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3 фазы COMBI-d, сравнивающего дабрафениб+траметиниб с монотерапией дабрафенибом, подтвердили эффективность комбинации ингибиторов BRAF и MEK [Long et al, 2014]. Проявления кожной токсичности также реже встречались у больных, получавших оба препарата (2% и 9% соответственно). Новых НЯ, связанных с проводимым лечением, зарегистрировано не было (табл. 1). Из НЯ, чаще всего встречавшихся в группе пациентов, получивших комбинацию ингибиторов BRAF и MEK, наблюдались лихорадка (51%), озноб (30%), утомляемость (35%), диарея (24%), артериальная гипертензия (22%) и рвота (20%). Алопеция наблюдалась реже в группе больных, находившейся на терапии двумя препаратами. Интересно, что в исследовании 1-2 фазы из НЯ 3-4 степени была зарегистрирована нейтропения (11%). Из СНЯ, выявленных у пациентов в исследовании COMBI-d, наблюдались лихорадка (31%), озноб (8%) и снижение фракции выброса левого желудочка (5%).
Феномен развития менее выраженной кожной токсичности на терапии двумя препаратами имеет свое объяснение. Высокая частота возникновения вторичных злокачественных новообразований кожи на монотерапии ингибиторами BRAF обусловлена тем, что данные препараты способствуют пролиферации клеток, несущих в себе вторичные мутации [Su et al, 2012]. Таким образом, ингибиторы BRAF не инициируют канцерогенез, но индуцируют рост и развитие предопухолевых очагов, связанных с сигнальным путем MAPK. Последний, в свою очередь, подавляется при комбинации ингибитора BRAF с ингибитором MEK. Известно, что у больных метастатической меланомой, получающих только ингибиторы BRAF, может развиться колоректальный рак с мутацией в гене K-Ras [Andrews et al, 2013]. Возникновение последнего связывают с теми же самыми механизмами реактивации MAPK сигнального пути.
Многие из НЯ, возникающих у пациентов на терапии ингибиторами BRAF или MEK, являются относительно новыми по сравнению со спектром НЯ, развивающихся у больных метастатической меланомой при проведении стандартной цитотоксической терапии. По сравнению с последней токсичность, обусловленная приемом таргетных препаратов, редко представляет угрозу для жизни больных. Тем не менее, с целью оптимального использования этих средств необходим тщательный контроль за состоянием больных с возможным своевременным прекращением лечения или редукцией дозы препарата, если это того потребуется. Алгоритмы по купированию кожной токсичности были опубликованы недавно [Sinha et al, 2012]. Данные рекомендации, созданные на основе результатов клинических исследований и практического опыта, содержат информацию о том, как справиться с теми или иными СНЯ, обусловленными терапией ингибиторами BRAF и MEK.
Купирование НЯ, возникающих при проведении терапии ингибиторами BRAF и MEK
Нежелательные явления, связанные с терапией ингибиторами BRAF и MEK и представляющие угрозу для жизни пациентов, возникают крайне редко. По времени возникновения их можно разделить на две большие группы: острые реакции – возникшие в первые несколько дней от начала терапии, и хронические – для развития которых требуются месяцы приема препаратов. В связи с быстрым развитием острых НЯ до начала терапии ингибиторами BRAF и MEK, так же как в первые дни терапии ими, необходимо информировать пациентов об их возникновении. Как правило, при появлении НЯ легкой степени тяжести терапию таргетными препаратами продолжают, сопровождая ее проведением симптоматического лечения. При развитии НЯ средней или тяжелой степени терапию прекращают и могут возобновить ее только после их купирования. Рекомендуемая схема редукции доз препаратов представлена в таблице 2. В ряде клинических наблюдений описывались казуистические случаи, когда временный перерыв в терапии ингибиторами BRAF или MEK не способствовал прогрессированию заболевания, но возобновление их вызывало бурный рост опухоли [Koop et al, 2014; Seghers et al, 2012]. Напротив, в другом клиническом исследовании, проведенном на мышах, перерывы в терапии вемурафенибом способствовали увеличению общей выживаемости (ОВ) животных [Das Thakur et al, 2013]. Вполне возможно, что в недалеком будущем прерывистая терапия данными препаратами позволит не только максимально снизить токсичность, но и увеличить показатель ОВ больных.
Таблица 2. Схема редукции доз ингибиторов BRAF и MEK.
Таблица 3б. Алгоритм действий при развитии макулопапулезной или перифолликулярной сыпи (Sinha et al, 2012).
Диарея является относительно частым НЯ, возникающим на терапии ингибиторами BRAF. Она встречается у 25% больных, получающих вемурафениб, 14% и 24% пациентов, находящихся на терапии дабрафенибом и комбинации дабрафениба с траметинибом соответственно [Chapman et al, 2011; Long et al, 2014]. В связи с тем, что выраженность диареи обычно незначительная (легкая или умеренная степень тяжести), для ее купирования, как правило, не требуется госпитализация больных. Достаточно назначение лоперамида, отмены таргетного препарата и последующего возобновления его в более низкой дозе (табл. 2). Если несмотря на проводимое лечение диарея сохраняется, то помимо принятия более серьезных мер, направленных на ее купирование, стоит подумать о других причинах ее развития. Пациентам, продолжающим получать ингибиторы BRAF, рекомендовано соблюдать диету: есть часто маленькими порциями, употреблять бананы, рис, яблоки, хлеб, ограничить употребление продуктов, содержащих лактозу, и пить достаточный объем жидкости, в том числе с содержанием электролитов (табл. 4).
Таблица 4. Алгоритм действий при развитии диареи.
Лихорадка чаще всего возникает при терапии дабрафенибом, чем вемурафенибом. В клиническом исследовании BREAK-3 у 26% больных, получавших дабрафениб, развилась лихорадка, в то время как частота ее встречаемости в группе больных, получивших дабрафениб/траметиниб, составила 51% [Long et al, 2014]. Независимо от степени тяжести медиана времени до момента развития лихорадки составила 11 (1-202) дней, а медиана продолжительности лихорадки была 3 (1-129) дня. Неосложненное течение лихорадки обычно не требует госпитализации больных. В ряде случаев при развитии гипотензии или плохого общего состояния необходимо госпитализировать пациента. Несмотря на то, что при терапии ингибиторами BRAF/MEK риск миелосупрессии невелик, необходимо иметь его в виду и при развитии лихорадки в обязательном порядке взять у пациента общий анализ крови. Так, нейтропения 3 степени была зарегистрирована у 1 больного, получавшего дабрафениб в исследовании BREAK-3, и у 11% пациентов, получавших терапию двумя препаратами (включая 1 участника исследования, у которого развилась фебрильная нейтропения). В связи с этим у больных с лихорадкой, начавших получать терапию таргетными препаратами, или с развитием лихорадки на фоне длительного приема таргетных препаратов необходимо в обязательном порядке исключить сепсис. У тех пациентов, у которых есть лихорадка, но нет сепсиса, необходимо прекратить лечение, назначить парацетамол или гормональные препараты в низких дозах и возобновить прием таргетных препаратов при купировании лихорадки. У некоторых больных приступы лихорадки могут возникать на фоне длительной терапии. При отсутствии осложнений или развития сепсиса лечение лихорадки у данных больных заключается в приеме парацетамола, гормональных препаратов и/или временном прекращении лечения (табл. 5).
Таблица 5. Алгоритм действий при развитии лихорадки.
При назначении антибиотиков необходимо учитывать взаимодействие их с лекарственными препаратами. Метаболизм вемурафениба происходит преимущественно с участием субстратов фермента CYP-3A4 цитохрома P450, а дабрафениба – субстратов ферментов CYP2C8 и CYP-3A4. В связи с этим при терапии данными препаратами противопоказано назначение таких антибиотиков, как ципрофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин (и другие препараты из данного класса), а также таких противогрибковых препаратов, как флуконазол, кетоконазол, итраконазол и вориконазол (и другие препараты из данного класса).
Артралгия, проявляющаяся как дискомфорт в одном или нескольких суставах, является одним из наиболее часто встречающихся НЯ, развивающихся в первые несколько месяцев терапии ингибиторами BRAF. Она чаще возникает и более серьезно протекает у больных, получающих вемурафениб, чем дабрафениб. По результатам исследований BRIM-3 [Chapman et al, 2011] и BREAK-3 [Hauschild et al, 2012, 2013] артралгия была выявлена у 56% и 35% больных соответственно (независимо от степени тяжести); 21% и 6% соответственно (артралгия средней и тяжелой степени). Развитие этого НЯ нехарактерно для терапии ингибиторами MEK. Следствием этого является одинаковая частота встречаемости артралгии в обеих группах больных в исследовании COMBI-d [Long et al, 2014]. При развитии артралгии, индуцированной ингибиторами BRAF, возможно поражение любого сустава. Характер боли при этом может быть как преходящий, так и постоянный. У двух больных, получавших ингибиторы BRAF [Zimmer et al, 2012], развитие артралгии сопровождалось возникновением панникулита. У обоих пациентов НЯ были купированы на фоне приема анальгетиков и противовоспалительных препаратов, что позволило им возобновить лечение ингибиторами BRAF (с редукцией дозы у одного больного). У одного больного меланомой после 7 дней приема вемурафениба развился тяжелый полиартрит [Babacan et al, 2014]. После прекращения лечения, назначения НПВС и гормональных препаратов в низких дозах полиартрит разрешился, и терапия вемурафенибом была возобновлена в редуцированной дозе. В ряде случаев после полного разрешения артралгии и лечения ингибиторами BRAF в редуцированных дозах возможно увеличение дозы препаратов до стандартной. Несмотря на то, что большинство пациентов отвечают на проводимую симптоматическую терапию, при отсутствии эффекта необходима консультация ревматолога (табл. 6).
Таблица 6. Алгоритм действий при развитии артралгии.
Повышенная утомляемость является одним из наиболее часто встречающихся НЯ, возникающих на фоне приема ингибиторов киназ. Механизм ее возникновения до конца не ясен. Зачастую ее наличие не принимается во внимание врачами. Тем не менее, хроническая усталость может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов. В некоторых случаях с ней можно справиться только при снижении дозы препарата или назначении гормонов в низких дозах. Необходимо учитывать, что причинами повышенной утомляемость может быть не только прием лекарственных препаратов, но и прогрессирование заболевание, инфекционный процесс, изменение лабораторных показателей (включая развитие анемии, водно-электролитные и эндокринные нарушения).
Нарушение фракции выброса левого желудочка
По результатам ранее проведенных исследований у 8% больных, получавших траметиниб, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Данное НЯ менее специфично для терапии ингибиторами BRAF. Например, в исследовании COMBI-d снижение ФВЛЖ было зарегистрировано у 5% больных. У 31% пациентов, получавших комбинацию дабрафениба с траметинибом, были выявлены выраженные периферические отеки [Flaherty et al, 2012a]. Последние являются наиболее характерными для терапии ингибиторами MEK, но в связи с тем, что выполнение ЭХО-КГ не являлось обязательным во время проведения исследования, сложно сказать, насколько их развитие связано со снижением ФВЛЖ. При отсутствии у пациента в анамнезе сердечно-сосудистой патологии нет надобности выполнять ЭХО-КГ в динамике. Но при появлении периферических отеков или других симптомов, свидетельствующих о сердечной недостаточности, необходимо выполнить не только ЭКГ и ЭХО-КГ, но и направить пациента на консультацию к кардиологу (табл. 7а).
Таблица 7а. Алгоритм действий при снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Удлинение интервала QT
Удлинение интервала QT редко наблюдается на терапии ингибиторами BRAF [Chapman et al, 2011; Ascierto et al, 2013; Larkin et al, 2014]. У 52 (2%) больных, получавших вемурафениб, было выявлено удлинение интервала QT более чем на 60 мс с последующим развитием аритмии у 2 пациентов [Larkin et al, 2014]. В анамнезе обоих пациентов были такие факторы риска, как артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Медиана времени до возникновения первого эпизода удлинения QT составила 1,9 мес. Данное НЯ было зарегистрировано у 3% больных, получавших дабрафениб [Ascierto et al, 2013]. Терапия траметинибом не связана с удлинением интервала QT, и риск его развития остается таким же (3%), как и при комбинации траметиниба с дабрафенибом [Flaherty et al, 2012a, 2012b].
Тем не менее, лечение дабрафенибом или вемурафенибом не рекомендуют проводить пациентам, имеющим нескорректированные электролитные нарушения (включая низкий уровень магния), синдром удлиненного интервала QT или принимающим препараты, способствующие его удлинению. Помимо этого не рекомендуется начинать терапию данными препаратами у больных с интервалом QT >500 мс. До начала терапии ингибиторами BRAF рекомендуется всем пациентам выполнить ЭКГ и сдать анализ крови на электролиты. Следует повторить данные исследования через месяц после начала терапии, а также в случае изменения дозы препарата, выполненной вследствие удлинения интервала QT (табл. 7б).
Таблица 7б. Алгоритм действий при удлинении интервала QT.
В то время как преретинальный отек разрешается после отмены препарата, окклюзия вены сетчатки не является обратимым процессом [Infante et al, 2012]. Преретинальный отек, окклюзия вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки наиболее часто возникают на терапии ингибиторами MEK. У тех пациентов, у которых появляются жалобы на нечеткое зрение, снижение остроты зрения или «появление разноцветных пятен перед глазами», необходимо прекратить терапию траметинибом, направить больного на консультацию к офтальмологу и при разрешении симптомов возобновить терапию в редуцированных дозах. Следует избегать назначения ингибиторов MEK у больных, имеющих глаукому.
Артериальная гипертензия была одним из самых частых СНЯ, наблюдаемых у больных, получавших траметиниб: у 12% пациентов, принявших участие в исследовании METRIC, развилась гипертензия 3-4 степени [Flaherty et al, 2012b]. В исследовании COMBI-d частота развития гипертензии любой степени тяжести составила: 14% – у больных, получавших дабрафениб, 22% – у пациентов, находившихся на терапии дабрафенибом/траметинибом. В связи с этим всем больным, которым планируется проведение или уже проводится терапия ингибиторами BRAF или MEK, необходимо тщательно контролировать артериальное давление (табл. 10).
Таблица 10. Алгоритм действий при развитии артериальной гипертензии.
Случаи бессимптомной гипергликемии известны у больных, получающих ингибиторы BRAF и MEK. Частота встречаемости гипергликемии 3 степени обычно составляет 2-6%. Данное НЯ обычно является значимым у больных диабетом. Так, например, у 5 из 12 больных, принимавших участие в исследовании METRIC и имевших в анамнезе диабет, потребовалось проведение более серьезной гипогликемической терапии во время приема ими траметиниба. В связи с этим у больных диабетом необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. До тех пор, пока гипергликемия не станет неконтролируемой, дозы ингибиторов BRAF или MEK снижать не нужно.
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени было выявлено у 13% больных, получавших вемурафениб [Larkin et al, 2014]. Среди них чаще всего встречались повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), билирубина, трансаминаз, так же как и другие проявления печеночной недостаточности. У 5% пациентов они имели 3 или 4 степень тяжести. Несмотря на то, что в большинстве случаев данное НЯ протекает бессимптомно, нельзя не принимать во внимание тот потенциальный вред, который оно может нанести здоровью пациента. Более того, известно, например, что исследование 1 фазы, проводимое с целью изучения эффективности комбинации вемурафениба с ипилимумабом, было прекращено в связи с развитием у больных гепатотоксичности [Ribas et al, 2013]. Случаи гепатотоксичности, закончившиеся летальным исходом, известны при проведении сочетанной терапии вемурафенибом и лучевой терапии [Anket et al, 2013]. В связи с этим до начала терапии вемурафенибом, а также во время ее проведения необходимо тщательно контролировать показатели биохимического анализа крови, изменение которых свидетельствовало бы о нарушении функции печени. Тем пациентам, которым рекомендовано проведение лучевой терапии, терапию таргетными препаратами возобновляют после ее окончания.
Изменение биохимических показателей крови было зарегистрировано у больных, получавших дабрафениб или траметиниб. В частности, подъем уровня ЩФ был выявлен у 26% больных, получавших дабрафениб в монорежиме, и у 60% пациентов, находившихся на терапии дабрафенибом с траметинибом [Flaherty et al, 2012a]. Ни одного случая развития НЯ 4 степени тяжести зарегистрировано не было. При возникновении изменений в биохимических анализах крови необходимо выполнить редукцию дозы препарата или прекратить лечение (временно или полностью). Помимо этого, в связи с тем, что изменение биохимических показателей редко возникает на терапии дабрафенибом, возможен перевод пациентов с вемурафениба на дабрафениб (табл. 11).
Таблица 11. Алгоритм действий при нарушении функции печени.