Тест с аутосывороткой положительный что это значит

Аутологичная сыворотка при лечении хронической крапивницы

Многие пациенты, измученные упорным течением крапивницы и постоянными обследованиями по этому поводу, находятся в постоянном поиске очередной «волшебной таблетки». Некоторые из них в Интернете и других источниках рано или поздно наталкиваются на незнакомое слово – «аутосеротерапия».

Так что же такое аутосеротерапия?

Начну издалека. Крапивница – одно из самых распространенных заболеваний кожи. В большинстве случаев причину хронической крапивницы установить не удается, даже при самом тщательном обследовании, что снижает эффективность лечения. Стойкие клинические симптомы крапивницы хоть и не представляют угрозы для жизни пациента, но заметно ухудшают их качество жизни.

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что у 30-40% больных крапивница обусловлена аутоиммунными нарушениями, а именно образованием IgG-аутоантител, направленных против IgE или рецепторов к IgE (Fce R1), в результате чего активизируются тучные клетки с выбросом биологически активных веществ, которые ответственны за проявления крапивницы.

Аутоимунная крапивница хуже всего поддается традиционной терапии. Поэтому ее выявление является крайне важным для определения тактики ведения этих больных, так как основными методами лечения, ведущих к купированию обострения у больных с аутоиммунной крапивницей, являются плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина, применение циклоспорина А и глюкокортикостероидов. Но вышеперечисленные методы лечения в большинстве случаев обладают серьезными побочными эффектами или не показаны в отдельных случаях, что заставляет исследователей вести поиск других методов лечения.

Лечение хронической крапивницы – эффективность аутологичной сыворотки

В некоторых исследованиях, в том числе зарубежных, показана высокая эффективность и безопасность применения аутологичной сыворотки («аутосеротерапия») при лечении различных вариантов хронической крапивницы (аутоиммунной, холодовой крапивницы и фотосенсибилизации). Но не могу не сказать о следующем. В настоящее время все лечебно-диагностические рекомендации основаны на принципах доказательной медицины. Исследований доказательности класса А (прим. 1) по аутосеротерапии, подтверждающих клиническую эффективность этого метода лечения при крапивнице, пока нет.

Примечание 1: Доказательность считается наивысшей (класс А) при наличии данных большого количества рандомизированных клинических исследований, средней (класс В) при ограниченном количестве рандомизированных исследований, нерандомизированных исследованиях или данных журналов наблюдений. Низший класс (С) относился к рекомендациям, основанием для которых служило мнение экспертов.

Итак, аутологичная сыворотка («аутосыворотка») представляет собой препарат, изготовленный из собственной крови больного специальным образом, в стерильных условиях (прим. 2) и хранится в персонифицированных флаконах.

Примечание 2: Особенности приготовления и хранения препарата позволяют не многим учреждениям проводить лечение аутологичной сывороткой. В Красноярске данный метод применяется всего в нескольких медицинских учреждениях.

Предполагают, что механизм действия аутологичной сыворотки основан на блокировании аутоантител (IgG1, IgG3, IgG4) к альфа-цепи высокоаффинных рецепторов IgE (FceRI) и аутоантител к IgE.

Как вводится сыворотка

Вводится аутологичная сыворотка подкожно по индивидуальным схемам, когда кратность введения и вводимая доза зависят от индивидуальной переносимости препарата. Поэтому лечение аутосывороткой правильнее проводить аллергологам. Кроме того, аутосыворотка применяется для диагностики аутоиммунного варианта хронической крапивницы (тест с аутосывороткой) и активно применяется в офтальмологии, неврологии и др.

Autologous serum therapy in chronic urticaria: old wine in a new bottle / A.K. Bajaj, A. Saraswat, A. Upadhyay at el. //Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. – 2008. – V.74, (2). – P.109-113.

Autologous whole blood injections to patients with chronic urticaria and a positive autologous serum skin test: a placebo-controlled trial / P Staubach, K Onnen, A Vonend at el. // Dermatology. – 2006. – V.212,(2). – P.150-159.

Greaves, M. Chronic urticaria / M.Greaves // J. Allergy Clin. Immunol. – 2000. – V.105, (4). – P.664-672.

Mori, O. Autologous whole blood intramuscular injection as a cure for chronic urticaria: report of a patient in whom intradermal injection of autologous serum continued to cause a weal-and-flare response / O. Mori, T. Hashimoto // Br. J. Dermatol. – 1999. – V.140, (6). – P.1192-1193.

Источник

Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – распространенное заболевание кожи, при котором волдыри и/или ангиоотеки появляются без видимой причины и сохраняются не менее 6 недель. Рекомендуемое лечение ХСК заключается в назначении Н1-антигистаминных препара

Резюме. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – распространенное заболевание кожи, при котором волдыри и/или ангиоотеки появляются без видимой причины и сохраняются не менее 6 недель. Рекомендуемое лечение ХСК заключается в назначении Н1-антигистаминных препаратов второго поколения (терапия первой-второй линии), омализумаба и циклоспорина. Выявление, изучение и внедрение маркеров, предсказывающих вероятность ответа пациента на терапию, позволит оптимизировать фармакотерапию заболевания путем повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов лечения. Проведен анализ литературы баз данных MEDLINE/PubMed по ключевым словам «predictors AND treatment AND chronic urticaria», «biomarkers AND treatment AND chronic urticaria». Отобрано 25 статей. Установлено, что эозинопения, базопения и высокий уровень С-реактивного белка до лечения указывают на возможную неэффективность терапии Н1-антигистаминными препаратами второго поколения. Эозинопения, низкий уровень общего IgE в сыворотке, положительные результаты кожного теста с аутологичной сывороткой, теста активации базофилов и выделения гистамина из базофилов могут быть связаны с неэффективностью омализумаба, но эффективностью циклоспорина. Данные литературы указывают на интересные потенциальные маркеры ответа на лечение у больных ХСК. Тем не менее необходимо проведение обширных рандомизированных клинических исследований перед тем, как эти маркеры будут внедрены в рутинную клиническую практику.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — заболевание кожи, характеризующееся спонтанным появлением волдырей, зуда и/или ангиоотеков в течение 6 недель и более [1]. В большинстве случаев ХСК сохраняется 2-5 лет, хотя около 20% пациентов страдают ею более 5 лет. У пациентов с ХСК, как правило, значительно снижается качество жизни, наблюдаются нарушения сна, уменьшение производительности труда и эмоционального благополучия. В сравнительных исследованиях качество жизни пациентов с ХСК оказалось похоже или даже значительно ниже, чем при других кожных заболеваниях, например, при псориазе, атопическом дерматите, и других патологиях, например, ишемической болезни сердца 2.

У каждого пятого пациента заболевание устойчиво к традиционной терапии [5]. Лечение стандартными дозами антигистаминных препаратов второго поколения (АГП2) (терапия первой линии) эффективно у 39% больных, из которых только 63% отвечают на высокие дозы АГП2 (вторая линия терапии) [6]. Третья линия терапии, омализумаб, моноклональное анти-IgE-антитело, неэффективна примерно у 15% пациентов с ХСК, причем причины низкой эффективности пока исследованы мало [7]. Иммуносупрессивный препарат циклоспорин (четвертая линия терапии ХСК) оказался эффективен у 73% пациентов к 12-й неделе лечения, однако его применение ограничено из-за возможных побочных эффектов [8].

В настоящее время изучаются молекулярные и клеточные биомаркеры, позволяющие осуществлять мониторинг и прогнозирование эффективности терапии. Оценка данных предикторов ответа на лечение позволит повысить его эффективность, снизить количество нежелательных побочных эффектов, улучшить комплаентность и поможет избежать значительных расходов на терапию. В своем обзоре мы проанализировали наиболее интересные исследования возможных маркеров эффективности/неэффективности лечения ХСК (рис.).

Материалы и методы исследования

Проведен поиск релевантных публикаций в базах данных PubMed до февраля 2020 г. по словам «predictors and treatment and chronic urticaria», «biomarkers and treatment and chronic urticaria». Обнаружена 51 публикация. После анализа в связи с нерелевантностью данных исключены 42 публикации. Из дополнительных источников (спис­ки литературы, Google Scholar и др.) отобрано 16 статей. Всего включено 25 публикаций. Критерии включения публикаций в данный обзор: наличие русскоязычных и/или англоязычных полнотекстовых рецензируемых статей с подтвержденным диагнозом «хроническая спонтанная крапивница», а также сведений об эффективности того или иного метода терапии и данных о потенциальных предикторах ответа на лечение. Критерии исключения из обзора: отсутствие полнотекстовых публикаций в базах данных, статьи в виде абстрактов, доклады с неуточненной формой крапивницы, а также публикации с нерелевантными данными.

Маркеры неэффективности терапии антигистаминными препаратами второго поколения

Эозинопения, базопения

В крупном исследовании 1613 пациентов с ХСК обнаружилось, что пациенты, не отвечающие на терапию АГП2 или омализумабом, чаще имели эозинопению (низкие значения абсолютного количества эозинофилов крови) по сравнению с больными ХСК, у которых лечение было эффективно. Более того, эозинопения оказалась ассоциирована с высокой активностью течения ХСК и аутоиммунной ХСК [9]. Показано, что сочетание эозинопении и базопении является более достоверным маркером неэффективности АГП2 [9]. В исследовании Magen и соавт. АГП2-резистентная ХСК была связана с выраженной базопенией, более высокими уровнями С-реактивного белка (СРБ), С3 и среднего объема тромбоцитов по сравнению с группой пациентов, отвечающих на терапию АГП2 [10].

Высокий уровень С-реактивного белка

СРБ — маркер специфического воспаления. В ретроспективном исследовании Kolkhir и соавт. высокий уровень СРБ до лечения указывал на низкую эффективность АГП2 в стандартных или повышенных дозах [11]. Интересно, что носители аллели rs3093059C гена С-реактивного белка с его повышенным уровнем хуже отвечали на терапию мизоластином [12].

Другие маркеры

Кожный тест с аутологичной сывороткой крови (ТАС) — внутрикожная провокационная проба, применяющаяся для диагностики аутоиммунной формы ХСК. Тест считается положительным при возникновении волдыря диаметром 1,5 мм и более по сравнению с отрицательным контролем через 30 минут после проведения теста [13]. По данным Magen и соавт. у 73,9% пациентов с АГП2-резистентной ХСК ТАС был положительным [10].

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) является фосфолипидным медиатором воспаления. У пациентов с ХСК наблюдалось более выраженное повышение ФАТ в сыворотке по сравнению со здоровыми добровольцами. Авторы предложили считать уровень ФАТ ≥ 5000 пг/мл возможным предиктором низкой эффективности АГП2 [14].

Маркеры неэффективности терапии омализумабом

Низкий уровень общего IgE

В нескольких исследованиях эффективность омализумаба была ниже у пациентов с исходно более низкими уровнями общего IgE по сравнению с больными, у которых IgE был выше 16. Straesser и соавт., ретроспективно оценив данные 137 больных ХСК, предложили считать исходный уровень общего IgE ≤ 15,2 МЕ/мл предиктором более слабого ответа на терапию омализумабом [19].

Ertas и соавт. предположили, что у пациентов с ХСК, которые не реагируют на омализумаб, уровни общего IgE не только ниже, но и повышаются менее значимо после начала лечения по сравнению с пациентами с ХСК, которые отвечают на омализумаб [20]. Интересно, что высокий уровень общего IgE до лечения был связан с более быстрым ответом на него, а также быстрым рецидивом у пациентов после прекращения приема омализумаба [20].

Низкие уровни экспрессии FcεRI на базофилах

Deza и соавт. изучали влияние омализумаба на экспрессию высокоаффинного рецептора IgE (Fc?RI) базофилов у пациентов с активным течением ХСК и его связь с клиническим ответом. Пациенты со значительным клиническим улучшением показали выраженное снижение уровня Fc?RI на базофилах. После начала приема омализумаба экспрессия Fc?RI на базофилах снизилась на 90% через 1 месяц после введения первой дозы. Такие изменения не наблюдались у пациентов, которые не отвечали на терапию омализумабом. По мнению авторов, базовая экспрессия FcεRI является потенциальным иммунологическим предиктором ответа на терапию омализумабом (чувствительность 100% и специфичность 73,2%) [21].

Положительные результаты базофильных тестов

Тест активации базофилов (ТАБ) — метод диагностики, использующийся для выявления аутоиммунной ХСК и оценки активности ХСК. Оценку данного теста проводят с помощью проточной цитометрии, оценивая экспрессию поверхностных маркеров CD63 и/или CD203c [22]. Способность сыворотки пациентов с ХСК активировать базофилы доноров, обнаруживаемая с помощью проточной цитометрии, определяется повышенной экспрессией маркеров, что, как предполагается, отражает наличие IgG-аутоантител к IgE и/или FcεRIα у больных ХСК 23. В исследовании Palacios с соавт. омализумаб был эффективнее у пациентов с ХСК, у которых отмечалось отсутствие CD203c-зависимой активации базофилов в сыворотке/низкая экспрессия CD203c на базофилах [23].

Тест выделения гистамина из базофилов (ТВГ), как и ТАБ, используется для подтверждения наличия функциональных аутоантител класса G у больных ХСК. Отрицательный ТВГ указывает на отсутствие аутоиммунной формы ХСК и ассоциирован с эффективностью лечения омализумабом. По данным Ghazanfar и соавт., предикторы лучшего ответа на терапию омализумабом — это отсутствие сопутствующего ангиоотека, отрицательный ТВГ, пожилой возраст, меньшая продолжительность симптомов и отсутствие лечения системными иммуносупрессивными препаратами в анамнезе [25]. Gericke и соавт. считают, что с большой достоверностью положительный ТВГ может прогнозировать медленный ответ (от 8 дней до 3 месяцев) на омализумаб, а отрицательный ТВГ — быстрый ответ (в течение 8 дней) [26].

Другие маркеры

D-димер, ТАС и СРБ были также предложены в качестве возможных предикторов ответа на лечение омализумабом. D-димер является продуктом распада фибрина и маркером активации процесса коагуляции/фибринолиза. В одном исследовании уровень D-димера был сравним в группах тех, кто отвечал и не отвечал на омализумаб [15]. В другом исследовании тех же авторов уровни D-димера были выше в группе больных ХСК, у которых наблюдался хороший эффект от применения омализумаба [17, 27]. Пациенты с положительным ТАС значительно медленнее отвечали на лечение омализумабом, чем ТАС-отрицательные больные [28]. По мнению Gericke и соавт. ТВГ- и ТАС-положительные респонденты, принимавшие омализумаб, соответственно в 4,5 и 5,5 раз чаще дают медленный ответ на лечение по сравнению с ТВГ- и ТАС-отрицательными пациентами [26]. Magen и соавт. установили связь ожирения, артериальной гипертензии, высокого уровня С3 в плазме крови и высоких значений СРБ с резистентностью к терапии омализумабом [7].

Маркеры эффективности терапии циклоспорином

Ретроспективный анализ 106 пациентов с ХКС, получавших циклоспорин, показал, что наличие волдырей в анамнезе, меньшая длительность болезни и положительный ТВГ могут быть предикторами эффективности циклоспорина [29]. В одном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) циклоспорин был эффективен у 18 из 30 пациентов. При этом 13 из 18 больных имели положительный ТВГ, тогда как в группе не ответивших на терапию положительный ТВГ был отмечен только у одного пациента [30].

Циклоспорин в дозе 3 мг/кг/день значительно эффективнее у больных с положительным ТАС по сравнению с теми, у кого ТАС отрицательный [31]. У пациентов с эффективностью циклоспорина отмечалось снижение ответа на ТАС после терапии циклоспорином [30].

В систематическом обзоре, включающем 1 РКИ и 12 нерандомизированных исследований, сообщалось о связи между снижением уровня D-димера, сывороточных ИЛ-2, ИЛ-5 и ФНО-α и клиническим улучшением на фоне терапии циклоспорином. Авторы полагают, что положительный ТАС, исходный положительный ТВГ, положительный ТАБ, повышенные исходные уровни D-димера плазмы, сывороточных ИЛ-2, ИЛ-5, ФНО-α и исходные низкие уровни общего IgE могут быть предикторами эффективности циклоспорина А [8]. Низкий уровень общего IgE также связан с вероятностью лучшего ответа на циклоспорин в исследовании Santiago с соавт. [32].

Данные о взаимосвязи ТАС и эффективности ответа на циклоспорин противоречивы. Некоторые ученые считают, что положительный ТАС можно рассматривать как предиктор ответа [31, 33]. В других же исследованиях, напротив, такая связь не была установлена [29–30].

Заключение

Отсутствие персонифицированного подхода к лечению пациентов с ХСК может привести к снижению эффективности и повышению частоты нежелательных побочных эффектов лечения, снижению качества жизни и приверженности пациентов к терапии. Кроме того, это экономически невыгодно для пациентов и органов здравоохранения. Поиск и изучение предикторов ответа на лечение ХСК остаются актуальной задачей, что требует проведения на большой когорте пациентов РКИ наиболее интересных и потенциально полезных маркеров. Таким образом, внедрение в рутинную клиническую практику маркеров ответа на лечение позволит оптимизировать тактику ведения пациентов с ХСК.

Литература/References

* ФГБУ ДПО ЦГМА УДП РФ, Москва, Россия
** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия

Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей/ Н. О. Переверзина, Е. О. Грибалева, А.С. Алленова, Д. М. Скандер, П. В. Колхир
Для цитирования: Переверзина Н. О., Грибалева Е. О., Алленова А. С., Скандер Д. М., Колхир П. В. Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 27-30. DOI: 10.26295/ OS.2020.22.86.006
Теги: кожа, волдыри, ангиооотек, кожный тест

Источник

Возможности терапии хронической рецидивирующей крапивницы омализумабом

Хронической крапивницей (ХК) называют состояние, при котором ежедневно или, по крайней мере, дважды в неделю в течение более 6 недель происходит высыпание волдырей, которые сохраняются на протяжении не более 24 часов. Распространенность ХК составляет от 0,1 до 0,5% в популяции. Продолжительность заболевания в среднем равна 3–5 годам. У 50% из тех, кто перенес заболевание, может вновь возникнуть обострение, даже после длительной ремиссии.

Ведение пациентов с диагнозом ХК представляет серьезную проблему для врачей любого профиля. С одной стороны, недостаточное информирование врачей общей практики и узких специалистов о причинах и особенностях течения данного заболевания нередко приводит к ошибкам в терапии и, как следствие, резкому снижению комплаентности пациентов. С другой стороны, ХК снижает качество жизни больного из-за появления у него выраженного зуда, косметических проблем, а также по причине нарушения сна и социальной изоляции. Происходит выраженная невротизация больного, что усугубляет течение заболевания и повышает недоверие к врачам. При лечении крапивницы перед пациентом необходимо ставить реалистичные цели, которые необязательно должны включать полное устранение симптомов болезни, так как это не всегда достижимо. Основной задачей врача при ведении больных с ХК становится выявление фактора или факторов, провоцирующих заболевание, и их устранение. Врач должен предоставить пациенту доступную информацию о характере и длительности заболевания, возможных осложнениях в диагностике и лечении, малой вероятности атопической природы заболевания, об отсутствии жизнеугрожающих состояний при ХК и малой вероятности развития жизнеугрожающих состояний при ангиоотеках (АО) (кроме АО гортани). Достаточное информирование приводит к установлению контакта между врачом и пациентом и способствует повышению эффективности лечения. Продолжительность лечения ХК может составлять от 3 до 7 лет и требует длительной, чаще непрерывной терапии. Вследствие вышесказанного весь комплекс медицинской помощи должен быть направлен на достижение степени контроля заболевания, которая позволяет пациенту относительно комфортно жить и быть социально активным, несмотря на единичные уртикарные высыпания.

Единой общепринятой классификации ХК не существует. Выделяют основные группы клинических состояний, сопровождающихся появлением уртикарной сыпи и объединенных сходными патогенетическими механизмами: обычная крапивница (спонтанная), физическая крапивница, контактная крапивница, изолированный АО, уртикарный васкулит, редкие аутовоспалительные синдромы. У одного пациента могут сосуществовать два и более видов крапивницы, например обычная (спонтанная) и дермографическая крапивница.

По характеру течения различают хроническую непрерывную крапивницу, для которой характерно постоянное «обновление» уртикарной сыпи, и хроническую рецидивирующую крапивницу, протекающую в виде обострений, чередующихся со светлыми промежутками, длящимися несколько дней. Диагностика не вызывает затруднений при наличии первичного морфологического элемента – волдыря. Волдырь представляет собой локальный отек сосочкового слоя дермы и характеризуется:

Формирование волдырей при ХК происходит вследствие нежелательной активации тучных клеток кожи, приводящей к высвобождению гистамина и других медиаторов, причем последние вызывают повышение проницаемости сосудов кожи, а также гиперемию и зуд. Ведущая роль в патофизиологическом механизме ХК принадлежит гистамину, который содержится в гранулах тучных клеток и высвобождается в результате их дегрануляции. Изменения в коже отмечаются не только в области уртикарных элементов, но и на участках, внешне интактных: повышена активность адгезивных молекул, цитокинов, увеличено количество мастоцитов, обнаруживаются периваскулярные инфильтраты, состоящие из нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов [1].

Этиология и патогенез хронической крапивницы

Этиология крапивницы не до конца ясна. По различным данным, до 80% пациентов ставится диагноз «идиопатическая крапивница». На сегодняшний день данное определение редко встречается в литературе, уступив место понятию «обычная», или «спонтанная», крапивница. Обычной (спонтанной) считается крапивница, характеризующаяся классическими клиническими признаками крапивницы и развивающаяся без внешних стимулов и иных причин. По данным литературы, в 30–50% случаев хроническая спонтанная крапивница (ХСК) приобретает аутоиммунный характер течения. Существует гипотеза, что причиной активации тучных клеток при хронической аутоиммунной крапивнице (ХАК) являются функциональные аутоантитела к высокоаффинным IgE-рецепторам или к IgE-антителам, связанным с рецептором. Основным свойством аутоантител при ХАК является их способность вызывать дегрануляцию базофилов периферической крови и тучных клеток кожи. Причина же формирования аутоантител до сих пор остается спорным вопросом. Многие авторы считают аутоиммунную крапивницу синдромным заболеванием, в структуру которого кроме крапивницы входят другие аутоиммунные заболевания. Известно, например, сочетание крапивницы с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия. Но по данным последних исследований, с ХК чаще всего ассоциируют аутоиммунный тиреоидит. Роль патологии щитовидной железы в патогенезе ХАК подтверждается данными о более высокой частоте встречаемости аутоиммунного тиреоидита у больных с данной нозологией. Подтверждением данной связи также служит обнаружение высоких уровней антител к тиреоидной пероксидазе (анти-ТПО) и антител к тиреоглобулину (анти-ТГ) у большинства больных с ХК. Однако есть единичные исследования, которые ставят под сомнение связь ХАК с аутоиммунным тиреоидитом.

Пациенты с ХАК предрасположены к более тяжелому и продолжительному течению заболевания, а также плохо восприимчивы к стандартным методам терапии. Тем не менее клинические симптомы у больных ХК, вне зависимости от участия аутоиммунных механизмов, одинаковы. Выявление аутоиммунной крапивницы является крайне важным фактором для определения тактики ведения пациентов с ХК. Скрининговым методом выявления аутоиммунной крапивницы является постановка кожного теста с аутологичной сывороткой. Положительная проба объясняется активацией тучных клеток кожи под воздействием антител высокоаффинного IgE-рецептора (анти-Fc-эпсилон-R1-альфа) или анти-IgE-антител, находящихся в сыворотке крови больных аутоиммунной крапивницей [1, 2].

Схемы терапии омализумабом

Подбор терапии при ХСК является чрезвычайно сложной задачей. На выбор метода лечения влияет много факторов, включая лицензионный статус лекарств, их безопасность, клиническую картину и тяжесть заболевания [3]. Лечение крапивницы легкой и средней степени тяжести, как правило, ограничивается постоянным приемом неседативных антигистаминных препаратов. Основными методами лечения, индуцирующими ремиссию у больных с аутоиммунной крапивницей, являются внутривенное введение иммуноглобулина, применение циклоспорина А и глюкокортикостероидов. Однако эффективность большинства нелицензированных видов лечения не доказана ввиду отсутствия достаточного количества клинических исследований [3].

Одним из новых подходов в лечении ХСК, в том числе ее аутоиммунной формы, безусловно имеющим терапевтический потенциал, является применение моноклональных антител. В частности, был проведен ряд исследований по применению анти-IgE-терапии омализумабом для лечения ХСК. К концу 2011 г. в литературе описано 59 случаев терапии омализумабом у больных с разными формами крапивницы: 5 – солнечная крапивница (СК); 2 – тепловая крапивница (ТК); 2 – холодовая крапивница (ХК); 2 – замедленная крапивница от сдавления (ЗКС); 3 – дермографическая крапивница (ДК); 3 – холинергическая крапивница (ХлК); 40 – хроническая идиопатическая крапивница (ХИК); 16 – хроническая аутоиммунная крапивница (ХАК). Кроме того, 139 пациентов участвовали в двух рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях (табл.) [4–30]. В 2012 г. исследование данной проблемы было продолжено.

Омализумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, использующиеся в терапии пациентов с тяжелой персистирующей атопической бронхиальной астмой, не контролируемой при помощи ингаляционных глюкокортикостероидов. Несмотря на то что активно проводятся исследования эффективности данного препарата у пациентов с ХК, точный патогенез и механизм эффективности анти-IgE-терапии неизвестны. Существуют две гипотезы механизма действия омализумаба у больных с ХСК. Согласно первой гипотезе, плотность рецепторов к IgE на поверхности тучных клеток и базофилов пропорциональна уровню сывороточного IgE. Следовательно, снижение свободного, практически неопределяемого IgE должно способствовать уменьшению количества рецепторов к нему и, как следствие, отсутствию перекрестной реакции IgG-антител к высокоаффинным рецепторам (Fc-эпсилон-R1). Клеточная активация и последующий воспалительный процесс (активация комплемента, клеточная инфильтрация) должны подавляться, а значит, уменьшаться частота и тяжесть симптомов ХСК. Вторая гипотеза строится на том, что под воздействием анти-IgE снижается количество Fc-эпсилон-R1, в результате чего дегрануляции тучных клеток не происходит. Это может быть независимым механизмом действия, не связанным с предотвращением перекрестного реагирования рецепторов на поверхности клеток. Не исключено, что оба механизма могут сочетаться [29, 30].

Были проведены исследования, указывающие на эффективность терапии омализумабом у пациентов с ХК, имеющих клинические симптомы данного заболевания, несмотря на применение антигистаминных препаратов. Имеются сведения о положительных результатах применения анти-IgE-терапии у пациентов с хронической рецидивирующей крапивницей, холинергической, холодовой, солнечной крапивницей. Наиболее часто рекомендуется терапия омализумабом у больных с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями. Однако в настоящий момент отсутствуют четкие рекомендации по кратности введения препарата и продолжительности терапии. По результатам исследований выявлено, что повышение уровня общего IgE не влияет на ХСК, в связи с чем дозы омализумаба у пациентов с данным заболеванием могут отличаться от используемых в терапии бронхиальной астмы. Все проведенные исследования указывают на низкую эффективность омализумаба в дозе 75 мг, положительный клинический результат продемонстрировали более высокие дозы.

Проведены исследования в группах пациентов с тяжелыми формами крапивницы, имеющих положительный тест с аутологичной сывороткой (аутосывороткой) и сопутствующую аутоиммунную патологию.

C. Vestergaard и соавт. (2010) приводят данные успешной терапии омализумабом у двух пациентов с тяжелой крапивницей в режиме дозирования 300 мг и 150 мг каждые 4 недели [12].

При использовании омализумаба в лечении больных с ХК получен хороший эффект у небольшой терапевтической группы. В исследование включено 20 пациентов с положительным тестом с аутосывороткой и тестом дегрануляции базофилов, имеющих длительное упорное течение крапивницы не менее 6 недель. Терапия омализумабом проводилась в течение 16 недель с режимом дозирования каждые 2 или 4 недели. В результате у 7 пациентов получен хороший результат (полное отсутствие симптомов); у 4 – удовлетворительный (симптомы уменьшились, но не исчезли полностью); 1 пациент не ответил на терапию [2].

У большей части пациентов, получавших терапию данным препаратом, крапивница сочеталась с аутоиммунным тиреоидитом, однако M. Diaz и соавт. [32] применяли данный препарат у пациентов с другим типом аутоиммунного заболевания (сахарный диабет 1 типа) с положительным эффектом и без побочных явлений. Из 6 пациентов, принявших участие в данном испытании, 5 продемонстрировали положительный результат терапии ХК. Дозы препарата рассчитывались исходя из опыта его применения в терапии бронхиальной астмы.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании MYSTIQUE изучалась эффективность и безопасность омализумаба у пациентов с ХК старше 12 лет, у которых сохранялись симптомы, несмотря на терапию стандартными дозами антигистаминных препаратов [29]. Пациенты получали омализумаб в дозах 75, 300 и 600 мг. Данное исследование показало эффективность терапии омализумабом в дозах 300 мг и 600 мг. Режим дозирования составил 1 инъекцию каждые 4 недели. Одновременно у пациентов сохранялась терапия антигистаминными препаратами второго поколения. В общей сложности у 28,6, 36,0 и 4,4% пациентов было зарегистрировано полное исчезновение симптомов крапивницы после приема однократной дозы 600, 300 и 75 мг омализумаба соответственно, однако ни один из пациентов не достиг полной ремиссии заболевания.

Большинство исследователей отмечают высокую эффективность омализумаба после применения первых доз. P. Alba и соавт. [33] приводят пример положительного клинического эффекта после первой инъекции омализумаба у 3 пациентов и отказ от других методов терапии через 16 недель. В данном исследовании задействованы пациенты с различным уровнем общего иммуноглобулина Е (IgE): у двух пациентов был зарегистрирован высокий уровень общего IgE и сопутствующие атопические заболевания (аллергический ринит и бронхиальная астма), у одного пациента – нормальный уровень общего IgE (в анамнезе не было указаний на наличие атопических заболеваний). Однако все наблюдаемые пациенты продемонстрировали положительный ответ на терапию. Режим дозирования был произведен из расчета массы тела больного и уровня общего IgE.

Практически во всех исследованиях доказана необходимость постоянной поддерживающей терапии омализумабом, так как отмена препарата приводит к возобновлению симптомов заболевания. Однако последующее назначение данной терапии вновь оказывается эффективным, что было продемонстрировано C. Ana и соавт. [34]. Было пролечено 7 пациентов с тяжелыми формами крапивницы, которые требовали сопутствующей терапии глюкокортикостероидами, циклоспорином, антигистаминными препаратами в максимальных дозах, монтелукастом. Все пациенты в группе получали терапию омализумабом с учетом веса и уровня общего IgE и положительно ответили на лечение данным препаратом, негативных последствий зарегистрировано не было. Однако у 2 пациентов терапия была приостановлена, через 3 месяца произошел рецидив заболевания, после чего введение омализумаба продолжено с положительным эффектом и без побочных действий. Предположительно, после выведения препарата из организма происходит образование новой генерации антител и возобновление симптомов крапивницы.

Несмотря на проведенные исследования, остается открытым вопрос о четких показаниях к применению омализумаба. В большинстве случаев при применении препарата пациенты имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания (положительный тест на антитела к ТПО или положительный результат теста с аутоиммунной сывороткой). Однако не все пациенты данной категории достигают клинического улучшения на терапии омализумабом. P. Rodríguez и соавт. [35] проводили терапию омализумабом у пациентов с ХК и положительным тестом с аутосывороткой в дозах, рекомендованных для терапии у больных бронхиальной астмой. Ремиссии заболевания достигли 5 пациентов, 1 продемонстрировал значительное уменьшение тяжести симптомов, 2 на терапию не ответили. Негативных реакций зарегистрировано не было. В качестве критерия отбора пациентов для терапии омализумабом A. Rodríguez-Trabado и соавт. [36] предлагают помимо теста с аутосывороткой проводить тест активации базофилов, а также использовать его в качестве мониторинга эффективности терапии.

Эффективность и безопасность омализумаба у 14 пациентов с ХИК была продемонстрирована S. Büyüköztürk и соавт. [37]. Ими было отмечено значительное улучшение качества жизни больных после проведенной терапии как следствие уменьшения симптомов заболевания.

На сегодняшний день зарегистрировано небольшое количество пролеченных пациентов с формами физической крапивницы, так что достоверно судить об эффективности при данном типе ХК не представляется возможным. Однако в настоящее время большинство исследователей сообщают о позитивном эффекте терапии омализумабом. Так, M. Metz и соавт. [23] назначена терапия 7 пациентам с формами физической крапивницы (солнечная, дермографическая, холодовая, тепловая, замедленная крапивница от сдавления). Из числа пролеченных больных неэффективной терапия оказалась у 1 пациента, также у 1 больного для достижения эффекта возникла необходимость в увеличении дозы препарата.

K. Krause и соавт. [13] на клиническом примере показали эффективность применения омализумаба в терапии тяжелой формы дермографической крапивницы. Данный вид крапивницы возникает при механическом раздражении кожи (царапина, трение, поглаживание) и существенно снижает качество жизни больного. В исследовании использовалась схема терапии 300 мг омализумаба подкожно каждые 2 недели в течение 3 месяцев. Клинический эффект достигнут на 4-й неделе терапии и сохранялся в течение 4 недель после отмены. Аналогичные результаты продемонстрированы E. Iemoli и соавт. [20] с тем же режимом дозирования препарата (300 мг каждые 2 недели), однако эффект был достигнут после первой инъекции, терапия проводилась в течение 6 месяцев и при попытке отмены лечения симптомы возобновились также через 4 недели.

Что касается такой формы заболевания, как вибрационная крапивница, то, учитывая редкий характер данного заболевания, нет достаточного опыта в применении омализумаба у этой категории больных. A. Pressler и соавт. [38] предприняли попытку лечения одного больного с помощью данного препарата, однако клинического эффекта достигнуто не было. О случае неэффективной терапии омализумабом солнечной крапивницы сообщили также G. Duchini и соавт. [26].

M. Rodríguez-Rodríguez и соавт. [39] приводят пример успешного применения омализумаба у пациентки с ХК от сдавления (однократная доза препарата составила 300 мг), позволившего отменить базисную терапию системными глюкокортикостероидами. Однако в том же исследовании сообщается, что ремиссия сохранялась лишь в течение 2 месяцев после отмены терапии.

В результате проведенных исследований омализумаб продемонстрировал хороший профиль безопасности. Среди отмеченных в процессе применения данной терапии негативных явлений следует назвать анафилаксию, в том числе бронхоспазм, крапивницу, ангиоотек глотки или языка. Анафилаксия развивалась как после применения первых доз, так и после годичной терапии. Были также зарегистрированы шоковые реакции. Частота их была значительно ниже, чем частота анафилаксий, но развитие также происходило как после введения первых доз, так и после длительного применения препарата.

Применение омализумаба у больных с ХК рекомендовано EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria 2009 как дополнительная схема лечения хронической рецидивирующей крапивницы в сочетании с антигистаминными препаратами второго поколения при неэффективности других схем терапии [40]. В настоящий момент ведутся дополнительные исследования с целью уточнения показаний и режима дозирования омализумаба для дальнейшей возможной регистрации препарата к применению у больных ХК, в том числе в Российской Федерации.

В 30–50% случаев хроническая спонтанная крапивница приобретает аутоиммунный характер течения. Существует гипотеза, что причиной активации тучных клеток при хронической аутоиммунной крапивнице являются функциональные аутоантитела к высокоаффинным IgE-рецепторам или к IgE-антителам, связанным с рецептором.

Источник