Тоже что и кислородное голодание
Причины, по которым возникает кислородное голодание, и как его избежать
Что такое гипоксия и как она влияет на организм?
При поступлении в живую клетку молекулы кислорода (О2), происходит синтез АТФ (аденозинтрифосфат) – «топлива» живого организма. АТФ производят клеточные митохондрии на фоне процесса окисления. Вещество необходимо для работоспособности и нормальной жизнедеятельности как отдельных тканей и органов, так и всего организма. Если кислорода нахватает, то и уровень АТФ снижается. В результате клетки не получают необходимого питания, что провоцирует развитие острых и хронических болезней.
Признаки гипоксии могут наблюдаться как в целом организме, так и в отдельных тканях/органах/частях тела. Но даже если нехватка кислорода затронула небольшой участок ткани, это может негативно сказаться на состоянии всего организма. Самыми чувствительными к уровню кислорода являются составляющие нервной системы: головной и спинной мозг, нервная ткань.
Насыщенность организма кислородом называют сатурацией. Этот параметр измеряется пульсоксиметрами – небольшими устройствами, которые крепятся на палец или ухо человека. В норме сатурация составляет 95% и более. Если показатель снизился всего на 1% и составляет 94% – это признак нарушений, требующий врачебной консультации.
Почему возникает кислородное голодание?
Патология может быть настолько непродолжительной, что организм не получит вреда. Но бывают продолжительные состояния нехватки кислорода, провоцирующие множественные нарушения в функционировании органов и целых систем. Особенно опасно при продолжительной гипоксии отмирание клеток головного мозга.
Выделяется несколько причин возникновения данной патологии:
На то, каким будет прогноз, влияет причина возникновения нарушения и насколько быстро человек получил медицинскую помощь. Гипоксия может стать причиной необратимых патологий и запустить тяжелые процессы в организме, которые сложно откорректировать. Во избежание осложнений при первых признаках кислородного голодания следует немедленно обратиться в больницу.
Как проявляется кислородная недостаточность?
Клиническая картина зависит от степени тяжести патологии, длительности нехватки кислорода, ее причины и вида. Острый вид развивается в течение нескольких мину или часов, имеет выраженные симптомы и грозит тяжелыми, порой необратимыми последствиями. Хронический вид развивается несколько месяцев или лет, что дает возможность организму приспособиться к изменениям. Но, в конечном счете, этот вид нарушения тоже приводит к опасным результатам.
На необходимость пройти обследование указывают следующие симптомы:
Организм пытается самостоятельно справиться с нехваткой кислорода. Это имеет следующее проявление:
Методы терапии
Порой для устранения признаков кислородного голодания достаточно выйти на свежий воздух или проветрить помещение. Но если причиной патологии являются более серьезные факторы, такие как заболевания внутренних органов или отравление, применяются серьезные методы лечения.
Популярные методы борьбы с кислородной недостаточностью:
Для обеспечения организма жизненно необходимым элементом успешно применяется оксигенотерапия. Для ее проведения используется кислородный аппарат. Он выдает смесь, состоящую из кислорода на 95%. Медицинские кислородные аппараты используют в больницах и санаториях, они могут применяться для длительного лечения или оказания неотложной помощи. В машинах скорой помощи устанавливают портативные устройства. Оксигенотерапию назначают людям с сердечной и легочной недостаточностью, гипертензии легких и т. д.
Кроме медицинских аппаратов существуют:
Применение данных устройств позволяет компенсировать гипоксию на фоне сердечной и легочной недостаточности, благодаря чему устраняется одышка, восстанавливается работа сердца, снижается уровень интоксикации. Кислородотерапия применяется в восстановительный период после хирургического вмешательства и перенесенных тяжелых болезней. Кислородные смеси укрепляют иммунитет и ускоряют процесс выздоровления.
В качестве профилактики гипоксии кислородные аппараты могут применяться каждым жителем крупного города, т. к. в городском воздухе уровень кислорода ниже нормы. Синдром хронической усталости, головные боли, раздражительность, слабость, которыми страдают жители городов, могут быть устранены с помощью кислородного аппарата.
Как избежать кислородного голодания?
В рамках профилактики следует придерживаться следующих правил:
Чтобы предупредить гипоксию, укрепить иммунитет и создать здоровый микроклимат, рекомендуется использовать концентраторы кислорода. Наши консультанты помогут выбрать подходящую модель и ответят на любые вопросы.
Сатурация при коронавирусе
Сатурация (англ. saturation — «насыщенность») крови кислородом показывает, сколько этого жизненно важного для органов газа на данный момент содержится и циркулирует в крови. Показатель выражается в процентах. Низкая сатурация, в том числе при коронавирусе, указывает на гипоксемию, которая требует срочных действий. Необходимо поднять уровень кислорода в легких и крови, чтобы предотвратить осложнения, а иногда и сохранить пациенту жизнь.
Сатурация крови кислородом измеряется специальным прибором — пульсоксиметром. С помощью этого экспресс-анализа врачи скорой помощи могут получить объективную информацию о состоянии дыхательной и кровеносной системы больного, а также оперативно принять решение о госпитализации и кислородной поддержке. Быстро сделать КТ легких не всегда представляется возможным. Если при COVID-19 у пациента явно снижена сатурация, это с наибольшей вероятностью говорит о вирусном поражении легких — пневмонии.
Измерение сатурации крови кислородом прибором пульсоксиметром позволяет бригадам скорой помощи определить тяжело больных пациентов с вероятно обширным поражением легких, вызванных COVID-19, а также оперативно принять решение о госпитализации и необходимой дополнительной кислородной поддержке.
Если у больного коронавирусом есть такой прибор дома, то он может проводить мониторинг самостоятельно, однако важно понимать, что пульсоксиметрия (измерение сатурации) не заменит визуальной оценки состояния легких (КТ легких), а неправильная интерпретация этого показателя может только напугать пациента, ввести в заблуждение бригаду скорой помощи или стоить больному жизни.
Пациенту с новой коронавирусной инфекцией и медикам нельзя ориентироваться исключительно на показатель сатурации — результат измерения сильно зависит от ряда сторонних факторов: чувствительности прибора, освещения, цвета кожи больного. Между тем, если опираться на этот показатель как на основной (без спирометрии и КТ) велика вероятность неадекватной оценки здоровья человека — при тяжелой пневмонии сатурация может некоторое время держаться в норме, а потом резко упасть. В ночное же время сатурация снижается даже у здорового человека.
В этом материале мы разберем основные вопросы, связанные с сатурацией при коронавирусе.
Что такое сатурация?
Под сатурацией понимается показатель насыщенности крови кислородом, который поступает из легочных альвеол. Вместе с кровью кислород транспортируется к органам и тканям. Снижение сатурации при COVID-19 говорит о гипоксемии, вероятной причиной которой является вирусно-инфекционное поражение легких. Гипотеза может быть подтверждена или опровергнута на компьютерной томографии — в ходе визуальной оценки легких.
Какая норма сатурации у здорового человека?
Нормой для здорового человека считается SpO2 = 95-99 (или 100)%. Норма сатурации крови кислородом зависит от индивидуальных особенностей организма человека, например, от наличия или отсутствия анемии, апноэ, хронических заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем, вредных привычек, возраста. Ночью у каждого человека сатурация снижается, причем различия бывают существенными. Например у людей с хроническими заболеваниями дыхательной системе (ХОБЛ, апноэ), адаптировавшихся к постоянной нехватке кислорода, показатель может упасть до 90% (в глубокой фазе сна).*
По наблюдениям медиков, работающих в больницах с тяжелобольными пациентами, которые находятся «на кислороде», наиболее опасное время — с 3 до 7 часов ночи. В это время регистрируется наибольшее количество летальных исходов из-за снижения сатурации, точнее из-за кислородной гипоксемии.
R.E. Gries, L.J. Brooks, Normal oxyhemoglobin saturation during sleep. How low does it go? K. Szabó, F. Ihász, The effect of reduced oxygen saturation during sleep on depression, 2020
Почему при коронавирусе снижается сатурация?
Не у всех пациентов при COVID-19 снижается сатурация, а только при развитии осложнения — вирусной пневмонии. Снижение сатурации говорит о вероятной дыхательной недостаточности. Если коронавирусная инфекция проникла к легочной ткани, а иммунитет человека не может справиться с ней, в легких начинается деструктивный процесс — альвеолярные перегородки (и интерстиций) повреждаются и воспаляются, а сами альвеолы заполняются жидким экссудатом — в норме они заполнены воздухом и являются начальным пунктом транспортировки кислорода к органа, в том числе к сердцу и головному мозгу. Поскольку при коронавирусе повреждение бронхиального дерева не наблюдается, снижение сатурации у пациента может говорить о сокращении функциональных участков легочной ткани.
Если при коронавирусе сатурация ниже 95%, больного могут госпитализировать.
Зачем измеряют сатурацию при коронавирусе?
Сатурацию при коронавирусе измеряют, чтобы быстро выявить опасную для жизни гипоксемию. Таким образом определяют тяжесть заболевания и принимают решение о дальнейших действиях: госпитализация, кислородная поддержка, компьютерная томография.
В зарубежной литературе есть термин «тихая гипоксемия» (Silent Hypoxemia), который появился только недавно, в условиях пандемии COVID-19, когда стало ясно, что довольно большой процент пациентов поступает в больницу с острой нехваткой кислорода, непропорциональной симптомам. Выходит так, что больные могут дышать, не задыхаются, сильный кашель и температура отсутствуют, при этом легкие сильно поражены, сатурация критически низкая, и необходим дополнительный кислород.
Может ли пациент с симптомами коронавируса как-то заподозрить у себя нехватку кислорода в связи с пневмонией? Да.
Симптомы снижения сатурации
Что делать, если упала сатурация?
Не паникуйте из-за снижения сатурации — нормальные жизненные показатели можно быстро восстановить, и даже значение 70% в течение нескольких дней совместимо с жизнью, причем шансы могут быть даже выше, если у пациента, например, хроническая обструктивная болезнь легких, и к низкому уровню кислорода его организм уже адаптировался. Сатурация может падать несколько дней.
Тем не менее, если при коронавирусе сатурация упала до 95%, 93, 90…%, а все измерения произведены верно (важно проверить, чтобы у пульсоксиметра был адекватный уровень заряда батареи, а сам прибор был зарегистрирован как медицинское изделие, а не приобретен у сомнительного производителя) — необходимо вызвать скорую помощь.
Почему данные пульсоксиметрии могут вводить в заблуждение?
Важно понимать, что на результат пульсоксиметрии могут влиять: чувствительность прибора (в т.ч. заряд батареи), освещение, цвет кожи пациента (чем темнее, тем выше будет показатель, что не отражает реального положения дел).
Понятие «норма сатурации» очень условно. Бывает, что пациенты с признаками коронавирусной инфекции и мобильным неинвазивным аппаратом для измерения сатурации начинают паниковать и звонить в скорую, если кислород в крови опускается, например, до 93%. Для этого обратимся к данным таблицы условной нормы:
Когда нужна госпитализация и кислородная поддержка?
Снижение сатурации опасно прежде всего для этих групп пациентов.
Если у госпитализированного пациента сатурация низкая и не поднимается даже с кислородом, то согласно действующим рекомендациям врачей-реаниматологов, больному проводится интубация трахеи.
Можно ли самостоятельно быстро поднять сатурацию?
До приезда скорой помощи и оксигенотерапии больной может принять следующие меры:
1. Сделайте дыхательные упражнения
Сядьте прямо, опустите плечи, выпрямитесь и постарайтесь расслабиться.
Откройте окна и проветрите помещение.
Лежите до 30 минут на животе.
Важно! Пожилым пациентам ввиду индивидуальных анатомических особенностей лежать на животе нельзя — возможно сдавливание дыхательного органа.
Нет данных, что какие-либо медикаменты способны эффективно повысить у больного коронавирусом сатурацию. Однако при отсутствии индивидуальной непереносимости и наличии в домашней аптечке аспирина, допустимо использование этого препарата.
Прием антикоагулянта аспирина ассоциируется со снижением потребности в механической вентиляции легких и в переводе в отделение интенсивной терапии, а также со снижением смертности пациентов, госпитализированных с COVID-19.
В целом, врачи, работавшие с тяжелобольными пациентами, неоднократно отмечали, что оксигенотерапия, а точнее постоянное пребывание пациента «на кислороде» менее эффективно, чем дыхательные упражнения. Больной должен самостоятельно, под контролем медицинского персонала дышать, «разминая» и стимулируя легкие.
Важно!Выполнение популярного упражнения с «надуванием» воздушных шариков не допустимо при поражении легких КТ-2, КТ-3, КТ-4 и особенно у пожилых пациентов, поскольку поврежденный и перерастянутый легочный матрикс может просто не выдержать нагрузки.
Как поднять сатурацию после вирусной пневмонии?
Если и после перенесенного коронавируса сатурация немного снижена, то это нормально — легочной ткани требуется время на восстановление прежней жизненной емкости дыхательного органа. Крайне полезны дыхательная гимнастика (см. комплекс дыхательных упражнений Стрельниковой) и прогулки на свежем воздухе с умеренными физическими нагрузками.
Для предотвращения агрессивного спаечного процесса в легких пациентам с выраженными на КТ фиброзными изменениями; обычно при КТ-4, КТ-3, реже при КТ-2 и очень редко при КТ-1 назначается антиоксидантная терапия пневмофиброза, которая включает диету, обогащенную антиоксидантами, ацетилцистеин, витамины группы Е (если нет аллергии).
Для уточнения диагноза и причин сниженной сатурации, после коронавируса важен КТ-контроль.
Когда еще у человека снижена сатурация?
Как измеряют сатурацию?
Сатурацию измеряют пульсоксиметром. Мобильными приборами оснащены бригады скорой помощи. Приобрести его можно и для домашнего мониторинга. Прибор напоминает прищепку, которая крепится на палец.
В течение минуты датчик со светодиодами считывает данные, а именно цвет крови (гемоглобина), который меняется в зависимости от сатурации, а также специфический пульсирующий световой сигнал, меняющийся в зависимости от изменений артериального давления.
На дисплее пульсоксиметра отображаются две цифры — верхняя показывает процент кислорода в крови, нижняя — пульс.
Сатурацию измеряют в положении сидя или лежа, рука пациента должна лежать на поверхности, а не висеть в воздухе.
В больницах также используются инвазивные приборы, с помощью которых лаборанты определяют газовый состав крови. Для этого осуществляется ее забор из артерии или вены.
Ошибается ли пульсоксиметр?
Да, результат будет ложным или искаженным, если:
Текст подготовил
Котов Максим Анатольевич, главный врач центра КТ «Ами», кандидат медицинских наук, доцент. Стаж 19 лет
Если вы оставили ее с 8:00 до 22:00, мы перезвоним вам для уточнения деталей в течение 15 минут.
Если вы оставили заявку после 22:00, мы перезвоним вам после 8:00.
Гипоксия, негипоксическая гипоксия и иммунитет
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: За миллионы лет с момента появления кислорода на Земле Природа-матушка наэволюционировала весьма сложный и красивый механизм чувствительности к сниженному содержанию кислорода — гипоксии. Механизм этот регулировал массу разнообразных процессов, и было бы очень жаль (а может быть и лень) упускать возможность сделать его не только кислород-чувствительным. Так появилась так называемая негипоксическая гипоксия или гипоксия без гипоксии, проявления которой ученые в настоящее время находят в самых разнообразных органах и тканях. Не обделена была и иммунная система, для которой функционирование кислород-чувствительных систем является зачастую очень критичным моментом. В статье предпринята попытка осветить некоторые современные аспекты этой области и рассмотреть наиболее интригующие механизмы.
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
«Опять гипоксия! Слышали уже много раз!» — возразит читатель, который, должно быть, уже приготовился услышать томный пересказ глав учебника по патофизиологии про то, что гипоксия бывает экзогенной, респираторной, гемической и много еще какой; возможно, читатель приготовился к рассказам об альпинистах или жизни людей в барокамерах. Позвольте рассказать о другом. О негипоксической гипоксии, например. Как не слышали? Тогда приятного чтения!
История открытия
Рисунок 1. Первооткрыватель HIF, профессор Грегг Семенза.
Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла. Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1]. Да-да, именно того самого эритропоэтина, на выработку которого так уповают спортсмены, тренируясь в условиях высокогорной гипоксии. Означало ли это, что гипоксию можно заменить приемом двухвалентого пива кобальта? Похоже, что так!
Успокою взволнованных любителей пива и замечу, что чтобы получить кобальтовую кардиомиопатию, потреблять пива необходимо было неимоверно много — около 4 литров в сутки, а всем остальным, возможно, пиво дарило даже некоторое «окрыление» на фоне повышенного гемоглобина. Так или иначе, добавку запретили, разрешив ее ограниченно применять в скотоводстве.
Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии. Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].
Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.
Некоторые современные сведения о факторах HIF
Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.
Рисунок 3. Простейшее многоклеточное животное Trichoplax adhaerens (слева) и его положение в истории эволюции PHD-HIF системы у животных (справа). Фото трихоплакса с сайта geneticarchaeology.com.
Рисунок 4. Факторы транскрипции HIF 1-3 и классический кислород-зависимый путь регуляции их активности.
Рисунок 5. Различия HIF-1 и HIF-2.
Рисунок 6. Понятие переключения изоформ HIF-1 → HIF-2. По мере роста сосуда (а) опухолевой ткани (б) в след за изменением степени гипоксии от острой до умеренной происходит переключение с HIF-1 изоформы на HIF-2 (в) c экспрессией различного спектра факторов. Рисунок из [12] с изменениями.
Рисунок 7. Этапы моей дипломной работы, иллюстрирующие то, как негипоксическая активация HIF-2 может вносить свои коррективы в экспрессию хемокинов.
Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!
Роль факторов HIFs в иммунных клетках
И для начала несколько соображений общего характера [16, 17]:
Тема неимоверно интересная и обширная, поэтому я ограничусь парой историй.
История 1: Treg-лимфоциты vs. Th17-лимфоциты
Наивные CD4+ T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].
Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4+ лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22. Однако вследствие своего избыточного воспалительного потенциала, Th17 печально известны как участники многих аутоиммунных заболеваний.
Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4+ лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.
Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4+ лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.
Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена. Подавляется она за счет активации фактора STAT3 (под действием IL-6, IL-21 или IL-23), что, в свою очередь, активирует RORgt, который активно подавляет активность Foxp3 и определяет экспрессию Th17-специфичных хемокинов.
Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам. Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4+ наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).
Рисунок 8. Роль HIF-1 в дифференцировке CD4+ наивных лимфоцитов в Treg и Th17.
Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.
Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].
Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].
Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов. Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).
Рисунок 9. Роль HIF-1 в дифференцировке иммуносупрессивных Tr1-лимфоцитов.
Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.
История 2: Врожденный иммунитет и макрофаги
В марте 2015 года в Кембридже прошла любопытнейшая конференция по теме, которая может показаться на первый взгляд очень провокационной — формированию парадигмы памяти врожденного иммунитета. Но не пугайтесь громкого названия; ознакомившись с материалами конференции [20], очень скоро понимаешь, что главной темой было понятие «тренированного» (trained) иммунитета, ставшее уже своего рода классикой.
Суть явления проста: моноцит (или неполяризованный макрофаг М0) после встречи с антигеном через активацию рецепторов врожденного иммунитета (dectin-1, TLRs и др.) способен программироваться метаболически (переходя на гликолитический тип метаболизма) и эпигенетически, становясь таким образом «тренированным» и обеспечивая при повторной инфекции активный ответ. Несложно заметить, что «тренированные» макрофаги есть ни что иное как «классически активируемые» макрофаги, или M1 макрофаги (рис. 10).
Рисунок 10. М1-макрофаги характеризуются «провоспалительным» фенотипом, преимущественно гликолитическим типом метаболизма, синтезом провоспалительных хемокинов типа IL-1β, экспрессией индуцибельной NO-синтазы iNOs. М2 макрофаги характеризуются «противовоспалительным» фенотипом, преимущественно окислительным фосфорилированием, синтезом аргиназы ARG1 и противовоспалительных хемокинов типа IL-10. У iNOs и ARG1 имеется единый субстрат — L-аргинин, содержание которого в межклеточной среде ограничено.
Про макрофаги, в том числе роль их в противоопухолевом иммунитете, очень здорово и находчиво написано в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [21]. Добавлю — сейчас не вызывает сомнений факт, что важнейшим условием для поляризации в М1-макрофаги является активация HIF-1, а поляризации в M2-макрофаги — активация HIF-2. Активируясь, HIF-1 и HIF-2 контролируют экспрессию соотвествующих генов.
Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].
Вместо заключения
В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.
Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.
Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.
Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо) [24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.
Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8+ T лимфоцитов.