Тримедат или но шпа что лучше при боли в животе
Ответы на вопросы
Стенограмма лекции
Общая продолжительность: 16:26
Оксана Михайловна Драпкина, секретарь межведомственного Научного Совета по терапии РАМН, доктор медицинских наук, профессор:
— У нас подходит к концу секция, которая посвящена именно функциональным заболеваниям кишки. Слушая доклады, я думаю, у многих практикующих врачей возникает вопрос.
Какой клинический портрет пациента (взрослого, ребенка), которому стоит применять «Тримебутин»? Кто это – мужчина, женщина, с болью в животе, без боли, с запором, с поносом? Когда надо обратиться к психотерапевту? Можно кратко охарактеризовать клинический портрет, который заставляет потянуться за этим препаратом?
Елена Александровна Полуэктова, кандидат медицинских наук:
— Оксана Михайловна, вы задали очень интересный вопрос. Очень интересная тема для обсуждения. Среди взрослых пациентов препарат «Тримебутин» зарекомендовал себя достаточно хорошо. Почему? Это препарат мягкий и деликатный. Если этот препарат назначать, то где-то уже на следующий день (в крайнем случае – через день) наступает эффект.
В чем еще хитрость этого препарата? Сначала он работает, потому что влияет на периферические опиоидные рецепторы, которые располагаются непосредственно в стенке кишки.
Среди наших вопросов был такой вопрос (где-то я увидела): не наступает ли привыкания, не перестают ли рецепторы быть чувствительными? Они не перестают быть чувствительными, потому что где-то к концу первого месяца лечения вступает в игру уже второй механизм действия. Этот препарат действует еще и на глутаматовые рецепторы на уровне спинного мозга.
Если препарат «Тримебутин» помогает пациенту, пациент может его принимать сколь угодно долго – два месяца, три месяца. У нас в клинике такие пациенты есть. Причем какие-то половые различия (больше мужчин или больше женщин) здесь не играют роли. Если пациент жалуется на боли в животе, на нарушение стула, то, назначая этот препарат, мы просто купируем сразу несколько симптомов. С учетом того, что это трудоспособные работающие люди, им проще принимать один препарат, чем принимать несколько препаратов.
Оксана Драпкина: Светлана Ильинична, ваше мнение?
Светлана Ильинична Эрдес, профессор:
— Спасибо. Хотелось бы, прежде всего, сказать о том, что, говоря о генезе всех гастроинтестинальных расстройств в педиатрической практике (это общеизвестно всем педиатрам), мы ведущую роль отводим моторным нарушениям. Обсуждая механизмы «Тримебутина», конечно, очень импонирует его способность влиять на эти моторные нарушения.
Если вы спрашиваете о портрете пациента, которому данный препарат адресован, то нам представляется, что это пациент (наверное, и ребенок тоже) с моторными нарушениями. Но одновременно следует констатировать, что на сегодняшний день, если говорить именно о педиатрических исследованиях, их количество невелико. Я думаю, что пока имеется просто огромный дефицит наших представлений о том, как этот препарат будет работать в педиатрической практике.
Определить именно точки его действия. Что это будет? Верхние отделы или это будет все-таки моторика кишечника? Каких отделов кишечника? Соответственно, выход на конкретные нозологические формы.
Те механизмы, которые заявлены, представляются очень привлекательными. Это очень важно для генеза всех воспалительных ли, функциональных ли расстройств в педиатрии. Но, еще раз хочу сказать, нас рассудит клиническая практика.
Оксана Драпкина: Время и практика. Марина Федоровна, у вас какие вопросы?
Марина Федоровна Осипенко, профессор:
— У меня есть несколько вопросов.
Оксана Драпкина: Вопросы? Давайте мы тогда вопросы.
Марина Осипенко: Ответить сейчас?
Оксана Драпкина: Давайте. Да.
Марина Осипенко: Вопрос о дозах и длительности применения «Тримебутина» при дуоденогастральном рефлюксе.
Я должна сказать, что вопрос о длительности применения каких бы то ни было препаратов (особенно при функциональной патологии) с позиции доказательной медицины – это вообще вопрос, который не имеет четкого ответа. Я еще раз подчеркиваю – с позиций доказательной медицины!
Мы, прежде всего, опираемся на нашу эмпирическую практику, исходя из тех исследований, которые были проведены. Вы обратили внимание, в подавляющем большинстве случаев речь шла о месяце назначения этого препарата. Второй момент – исходя из здравого смысла. Тем более, когда речь идет о гастродуоденальном рефлюксе, по поводу диагностики которого вообще не существует жестких стандартов на сегодняшний день.
При лечении любой патологии (прежде всего функциональной) мы ориентируемся на месяц или более, скажем так. Во всяком случае, более короткое назначение обычно не приносит стойкого улучшения. В отношении более длительного, я считаю, нужно подходить индивидуально.
Существуют ли комбинированные препараты, включающие прокинетики и спазмолитики или прокинетики различного действия? Есть ли подобные препараты на отечественном рынке?
Комбинированных препаратов (прокинетики и спазмолитики) не существует не только на отечественном рынке, а и вообще в мире. Механизм практически всех прокинетиков (мы сегодня это продемонстрировали) в подавляющем большинстве случаев многокомпонентный.
«Тримебутин», большой опыт использования которого имеют все присутствующие (часто используем и хорошо к нему относимся). Он имеет прекрасную доказательную базу. Мы продемонстрировали в эксперименте, что в клиническом применении он действует на разные звенья нарушения моторики, поэтому по своей сути уже является сочетанным препаратом.
Снова вопрос о длительности использования при заболеваниях, сопровождающихся нарушением моторики. В отношении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни здесь был задан вопрос. «Тримебутин» не влияет на состояние нижнего пищеводного сфинктера: во всяком случае, пока таких работ не было. При изолированной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни пока информации, что он может быть эффективен, откровенно говоря, в мире нет.
В том случае, если ГЭРБ усугубляется, например, нарушением пилоантральной моторики (например, гастропарезом или какими-то нарушениями выходного отдела желудка) – да, сочетанное использование препаратов, которые либо влияют ни нижний пищеводный сфинктер, либо делают рефлюкс менее кислым (то есть ингибиторов кислотности), с «Тримебутином» вполне оправдано. Но как монотерапия для лечения ГЭРБ он не подходит.
В отношении неязвенной диспепсии дуоденогастрального рефлюкса – по существу я уже на этот вопрос ответила.
В какой ситуации предпочтительнее использовать «Тримедат», а в какой препараты типа «Дицетела» и «Бускопана»?
Вопрос очень хорош, потому что он проводит сравнение точек приложения этих препаратов. По большому счету, мы их часто рассматриваем в одной группе, потому что показания к их использованию (совершенно замечательно Елена Александровна и Светлана Ильинична это продемонстрировали) нозологические. Они близки.
Здесь мы должны совершенно четко понимать сильные стороны каждого из тех препаратов, которые заданы в этом вопросе (групп препаратов).
Спазмолитики – это все-таки препараты, которые направлены на купирование болевых ощущений. Это их первоочередная задача. В этом отношении сильной стороной того же «Бускопана» является любая абдоминальная боль любого генеза. «Дицетел» имеет большую склонность (или тропность) к гладкой мускулатуре преимущественно кишечника, поэтому больше используется (преимущественно) при функциональной патологии кишечника.
Что касается «Тримедата», то его сильной стороной наряду со спазмолитическим эффектом является нормализующее влияние на моторику, когда абдоминальная боль сопровождается либо патологическими рефлюксами, либо нарушением пассажа, либо какими-то другими проявлениями, помимо боли.
Оксана Драпкина: Спасибо большое! Давайте тогда ответим на вопросы, которые к нам пришли. Елена Александровна, у вас еще есть вопросы?
Елена Полуэктова: Да, у меня два вопроса. Первый вопрос.
В чем существенная разница между препаратами «Тримедат» и «Лоперамид»? Чем можно объяснить преимущества «Тримедата» у пациентов с диспепсией?
Чем можно объяснить преимущества «Тримедата» у пациентов с диспепсией?
Я думаю, можно объяснить тем, что данный препарат действует на всем протяжении ЖКТ. Как правило, у пациента нет только функциональной диспепсии или только синдрома раздраженного кишечника. Если моторика ЖКТ нарушается, то она нарушается на всем протяжении. Препарат, который ее восстанавливает на всем протяжении, имеет преимущества.
Как часто вы в своей практике прибегаете к использованию анксиолитиков и антидепрессантов в лечении пациентов с функциональной диспепсией? Каким препаратам следует отдавать предпочтение?
Что я хочу сказать по этому поводу? Раньше (наверное, лет 5 назад) я была более категорична: если пациенту не помогает симптоматическое лечение, я его направляла к психиатру. Мы пытались назначить психотропные препараты.
Сейчас я все-таки стараюсь поменять схему симптоматического лечения дважды, иногда трижды. Если я и пациент убеждаемся, что эта схема лечения не работает и другая не работает, и третья не работает, тогда мы обсуждаем, почему это может быть. В чем причина? Может быть, есть какие-то более глубинные процессы, которые мешают данным препаратам подействовать. Тогда мы вместе обсуждаем вопрос, а не привлечь ли нам в союз врача и пациента еще и специалиста-психиатра.
Если пациент с этим соглашается, тогда мы приглашаем психиатра. Мы уже тогда совместно вырабатываем концепцию – будет ли это психофармакотерапия или это будет психотерапия. Здесь сложно сказать, что мы отдаем предпочтение какому-то одному препарату, потому что все зависит от пациента, от его индивидуальных особенностей.
Что здесь еще хочется сказать. Допустим, если мы возьмем за 100% всех пациентов, которым показана консультация психиатра. Я их направляю. До психиатра доходит только 60% (соглашаются на консультацию из тех 100%, которым эта консультация показана). На лечение психотропными препаратами соглашается примерно половина их тех, которые до психиатра дошли. Что с этим сделаешь? Наверное, ничего. Такая вот трудная группа наших функциональных пациентов.
Оксана Драпкина: Понятно. Спасибо большое. Светлана Ильинична, у вас тоже вопросы есть?
Светлана Эрдес: Да. Относительно возрастных показаний. Данный препарат зарегистрирован в России и разрешен к применению у детей, начиная с трехлетнего возраста. Я об этом говорила. Дозы разнятся (это тоже было в моем докладе) в зависимости от возраста.
Справедливости ради следует сказать, что мировая практика свидетельствует о возможности применения его с самого раннего возраста, поскольку имеются формы и в виде саше. Но для России пока нет. Мы должны, работая в рамках сертифицированных показаний, данный препарат использовать только у детей, начиная с трехлетнего возраста.
Относительно побочных эффектов. Согласно общей статистике и в педиатрии тоже, очень малый, практически незначительный эффект побочных реакций в виде аллергических. Менее 2%. Каких-либо других нежелательных эффектов не зарегистрировано.
Оксана Драпкина: Спасибо большое, Светлана Ильинична. Спасибо огромное Елена Александровна, Светлана Ильинична. Марина Федоровна, вам поступают вопросы.
Марина Осипенко: Следует ли принимать препараты урсодезоксихолевой кислоты пациентам с факторами риска желчнокаменной болезни в качестве профилактики?
Да, я перечислила конкретно те ситуации, в отношении которых есть хорошая доказательная база. В отношении других ситуаций, безусловно, необходимо подходить индивидуально, но это вполне возможно. В ряде случаев целесообразно.
Оксана Драпкина: Дозировка такая же?
Марина Осипенко: Дозировка 10 – 15 мг на килограмм массы тела.
Эссенциальные фосфолипиды влияют на желчеобразование?
Может ли билиарный сладж привести к развитию конкрементов в желчном пузыре? Нуждается ли данное состояние в медикаментозной коррекции?
Безусловно, билиарный сладж дает нам основание выставлять докулькулёзную стадию ЖКБ. Если говорить о консервативном лечении данной патологии, то это как раз та ситуация, которая нуждается в консервативном лечении, и эффективность при назначении которой крайне высока.
Что касается назначения препаратов из группы спазмолитиков. Отношение к ним должно быть сдержанное. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты возрастает при хорошей сократимости желчного пузыря. Мы назначаем спазмолитики только в том случае, если доказываем наличие функциональных нарушений, а именно гипертонуса сфинктера Одди.
Оксана Драпкина: Две минуты последние у нас еще есть до двадцати минут. Марина Федоровна, у нас есть пациент, у которого все показания для применения урсодезоксихолевой кислоты. Ведь урсодезоксихолевой кислоты очень много (я имею в виду – препаратов разных).
Я так понимаю, то, что вы нам рассказывали, и ваши исследования, которые показывали, сделаны на «Урсосане». Как вы подходите к этой трудной проблеме выбора качественного препарата?
Марина Осипенко: Действительно, препаратов урсодезоксихолевой кислоты достаточно много на рынке. Одним из первых появился «Урсосан». Мы работаем с ним очень давно – он нас никогда не подводил. Ничего плохого я не могу сказать и о целом ряде других препаратов: «Урсофальк» и появляющиеся отечественные препараты.
Просто, чтобы выбрать и использовать, конечно, должна быть хорошая доказательная база. Мы должны пользоваться этими препаратами сами, иметь опыт их использования. Препарат, который неплохо переносится (по существу, группа препаратов). Единственным побочным действием, с которым мы сталкиваемся, является некое послабление стула (склонность к диарее). Но в ряде случаев мы, наоборот, добиваемся этого.
Оксана Драпкина: У многих.
Марина Осипенко: Да. В том случае, если есть противоположные проблемы с пассажем по кишечнику. Здесь, назначая один препарат, мы можем решать вопросы, не только связанные с билиарной системой.
Оксана Драпкина: Спасибо огромное! Спасибо за ваши лекции, за то, что вы к нам сегодня приехали. Огромное спасибо!
Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. Патофизиология абдоминальной боли. Современные подходы к терапии моторных нарушений // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012. №3. С. 20-26
Патофизиология абдоминальной боли. Современные подходы к терапии моторных нарушений
д.м.н, проф. О.Н. Минушкин, к.м.н. Г.А. Елизаветина
ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ, кафедра гастроэнтерологии, г. Москва
В клинической медицине и в гастроэнтерологии в частности такой симптом, как боль в животе, занимает главенствующее место, что обусловлено, во-первых, его распространенностью, а во-вторых, клинической и прогностической значимостью.
Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет симптом боли как:
При определении тактики ведения пациента с абдоминальной болью в первую очередь нужно опираться на патогенетический механизм и клиническую классификацию боли, согласно которой боли в животе подразделяют на висцеральные, париетальные (соматические) и отраженные (иррадиирующие) [1, 2].
Классификация абдоминальной боли
Висцеральная боль возникает при раздражении болевых рецепторов органов брюшной полости (ноцицепторов), иннервируемых вегетативной нервной системой. Висцеральная боль:
Париетальная боль (соматическая):
Большинству больных, как правило, необходимо хирургическое лечение. Париетальные боли возникают при перфорации и пенетрации органов.
Отраженные (иррадиирующие) боли:
По продолжительности и течению абдоминальные боли подразделяются на:
Хронические боли подразделяются на органические и функциональные.
Острая боль несет в себе прогностически неблагоприятную ситуацию, угрожающую развитием тяжелых осложнений, и не исключает необходимости проведения оперативного вмешательства. При острой боли у пациента, как правило, выражены симптомы интоксикации (тошнота, головокружение, сухость языка, гипотония, частый пульс). Больным с острой болью показаны госпитализация и интенсивное наблюдение.
При появлении у пациента болей в животе необходимо проводить дифференциальный диагноз с инфарктом миокарда, нижнедолевой пневмонией, тромбозом мезентериальных сосудов, разрывом аневризмы брюшной аорты. Боль в животе может выступать как «маска» таких заболеваний и состояний, как депрессия, заболевания позвоночника, анемия, инфекция мочевых путей. У пожилых пациентов и лиц, страдающих сахарным диабетом, возможно наличие «стертой» клинической симптоматики, отсутствие отчетливых болевых ощущений.
Помимо оценки данных анамнеза и осмотра больного алгоритм лабораторно-инструментального обследования при абдоминальной боли включает рентгенографию, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), ультразвуковое исследование (УЗИ) по поисковой методике, биохимический скрининг, общий анализ крови и мочи, исследование кала. На основании полученных результатов можно сделать окончательное заключение о характере патологического процесса и боли (органическая или функциональная). Наибольшую сложность представляет диагностика хронической функциональной боли в животе, когда при детальном обследовании не удается обнаружить органической патологии и морфологического субстрата, вызвавшего боль, что чревато выбором неправильной тактики ведения больных. Значительную долю гастроэнтерологической патологии составляют функциональные нарушения органов пищеварения. Из числа больных, обращающихся к гастроэнтерологам, 30-50% имеют симптомы различных функциональных расстройств. Проблема функциональных расстройств настолько актуальна, что в 1988, 1999 и 2006 гг. международной экспертной группой были приняты Римские критерии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, содержащие определение, классификацию, диагностические тесты и методы лечения функциональных расстройств [3, 4, 5].
Классификация функциональных расстройств системы пищеварения
Функциональные гастроинтестинальные расстройства классифицируются следующим образом:
1. Пищеводные расстройства:
2. Гастродуоденальные расстройства:
3. Кишечные расстройства:
4. Функциональная абдоминальная боль:
5. Билиарные расстройства:
6. Аноректальные расстройства.
7. Функциональные расстройства у детей.
В соответствии с Римскими критериями выделено несколько общих признаков функциональных расстройств вне зависимости от уровня поражения:
Хроническая функциональная боль в животе является диагнозом исключения. Признаками, исключающими функциональный характер боли, служат:
Не следует допускать ситуаций, когда пациенты терпят боль в животе. Но при этом следует помнить, что при подозрении на острую боль применение анальгетиков противопоказано [1].
Выбор терапевтической тактики
После того как диагностика боли завершена, возникает одна из двух клинических ситуаций:
Это позволяет определить терапевтическую тактику и выбрать спазмолитик, который может являться этиотропной терапией при функциональной боли или обеспечить проведение симптоматического лечения, если спазм сопровождает основное заболевание, но не играет роли в его патогенезе [6].
Спазмолитические лекарственные препараты служат основным средством для купирования висцеральной абдоминальной боли. Расслабление гладких мышечных клеток сопровождается снижением тонуса стенки полого органа и внутрипросветного давления. Спазмолитики не только купируют боль, но и восстанавливают пассаж содержимого из полого органа, что ведет к улучшению кровоснабжениия его стенки [1, 7, 8].
Назначение спазмолитиков не сопровождается непосредственным вмешательством в механизмы болевой чувствительности, поэтому не «затушевывает» боли и не затрудняет диагностики острой хирургической патологии. Регуляторы моторно-эвакуаторной функции органов ЖКТ представляют собой группу препаратов нескольких фармакологических классов и различаются механизмом и избирательностью действия. Эти препараты подразделяют на:
Прокинетики усиливают пропульсивную моторику верхних отделов ЖКТ за счет антагонизма с допаминовыми рецепторами. Ганатон помимо этого ингибирует активность ацетилхолинэстеразы, подавляет разрушение ацетилхолина.
Спазмолитики подразделяются следующим образом:
1. Миотропные спазмолитики (уменьшают мышечный тонус путем прямого воздействия на гладкомышечные клетки), которые блокируют процесс передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях и нервных окончаниях, стимулирующих гладкомышечные клетки. Это антихолинергические препараты, или М-холиноблокаторы:
2. Нейротропные спазмолитики (блокаторы холинорецепторов гладкой мышечной клетки):
Механизм действия основных мышечных релаксантов:
Таблица. Зоны распространения и выраженность спазмолитического эффекта релаксантов
кромон
бутин
— спазмолитический эффект не выражен;
+, ++, +++, ++++ выраженность спазмолитического эффекта от незначительной до сильной.
Папаверин также обладает спазмолитическим эффектом на многие органы, но его действие на миоциты ЖКТ в 5 раз слабее, чем у Но-шпы.
Спазмомен по эффективности незначительно отличается от дицетела. В настоящее время на российском рынке этот препарат отсутствует.
Показания к применению:
В целом Тримедат® является безопасным препаратом, но при его применении возможны кожные реакции.
Критерии эффективности терапии тримебутином (Тримедатом)
В целом ряде зарубежных рандомизированных исследований, проводимых в разные годы, была доказана эффективность тримебутина при лечении больных синдромом раздраженного кишечника (СРК), при функциональной патологии желчевыводящих путей [8, 11, 14, 16].
На основании вышеизложенного были сделаны следующие выводы:
Тримедат® следует активно использовать в клинической практике для купирования абдоминальной боли после исключения острой ее органической природы. Задачей врача является выбрать наиболее адекватный препарат, максимально быстро купирующий боль и обладающий минимумом побочных эффектов.
Возможности дротаверина (Но-Шпы) в лечении синдрома раздраженного кишечника
Опубликовано в журнале:
«Врач», 2011, № 14, с. 1-4
М. Пчелинцев, кандидат медицинских наук СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
ABILITIES OF DROTAVERINE (NO-SPA) IN THE TREATMENT OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME
M. Pchelintsev, Candidate of Medical Sciences Acad. I.P. Pavlov Saint Petersburg State Medical University
The paper analyzes pathogenetic mechanisms for development of irritable bowel syndrome (IBS) and discusses possible medicinal approaches to its correction. It also compares the advantages and disadvantages of spasmolytics with different mechanisms of action in treating IBS.
Key words: irritable bowel syndrome, spasmolytics, No-Spa.
Проанализированы патогенетические механизмы развития синдрома раздраженного кишечника (СРК). Обсуждаются возможные медикаментозные подходы к его коррекции. Сопоставляются преимущества и недостатки спазмолитиков с различными механизмами действия в лечении СРК.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, спазмолитики, Но-шпа.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – функциональное нарушение, при котором боль и дискомфорт в животе сопровождаются поносами, запорами, качественными и количественными изменениями стула [14]. Очень часто этим функциональным нарушениям сопутствуют достаточно интенсивные боли по ходу кишечника. СРК относится к весьма распространенным заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наблюдается у 10–15% населения и является частой причиной обращения к врачам. Многочисленные исследования моторики ЖКТ, изучение ее связи с психоэмоциональным статусом привели к формированию представления о СРК как о заболевании, при котором боль в животе и нарушения стула связаны между собой в единый синдром. Это понимание стало основанием для формирования современных критериев диагностики и лечения СРК, зафиксированных в Римских консенсусах [14, 16, 24]. Клинические проявления СРК представлены дискомфортом в животе или болью, выраженность которых снижается после дефекации и которые связаны с изменением частоты и формы стула. Согласно Римским критериям III, названные симптомы при СРК сохраняются не менее 6 мес, в том числе в течение 3 мес проявляются постоянно. Патогенез СРК до конца не выяснен. Он характеризуется сочетанием разных факторов: влиянием окружающей среды; психосоциальной сферы; генетической предрасположенностью, определяющей патофизиологические реакции слизистой оболочки кишки на воздействие биологически активных веществ; перенесенными инфекциями [6, 13, 15, 20, 27].
Несмотря на традиционное представление об СРК как о функциональном заболевании кишечника, накапливается все больше данных о наличии при нем морфологических изменений в разных отделах кишечника [6]. Однако несомненной особенностью больных СРК является появление боли в животе в ответ на стрессы и диетические нарушения. Появление боли и изменение моторики ЖКТ связывают с повышенной чувствительностью механорецепторов мышц кишечника [19]. При этом у лиц с СРК снижен болевой порог, а висцеральная чувствительность значительно выше, чем у здоровых людей.
Лечение пациентов с СРК, несомненно, должно быть комплексным и определяться выраженностью того или иного симптома. Нередко больные с СРК, особенно со средней и тяжелой его степенями, нуждаются в помощи психотерапевта. Часто им необходимы трициклические антидепрессанты. Лечение антидепрессантами должно продолжаться не менее 3–4 нед и при достаточно отчетливом эффекте может длиться до года. За рубежом широко используют серотонинергические препараты, которые можно отнести к группе энтерокинетиков. Регулированию функции кишечника способствуют нейротрансмиттеры, к которым относится серотонин (5-гидрокситриптамин). Серотонин продуцируют клетки гастроин-тестинальной эндокринной системы. Он стимулирует перистальтику, связываясь с рецепторами серотонина разных подтипов. Активация рецепторов серотонина (5HT3-рецепторов) улучшает кишечную моторику, секрецию и чувствительность. Антагонисты этих рецепторов замедляют транзит по толстой кишке, тормозят гастроцекальный рефлекс и уменьшают чувствительность рецепторов кишки к растяжению [17]. При СРК с преобладанием диареи применяют антагонист рецепторов 5HT3 (алосетрон), а в случаях преобладания запора – агонист 5HT4-рецепторов (тегасерод). Сильное энтерокинетическое действие оказывает прукалоприд – селективный агонист 5HT4-рецепторов.
К регуляторам моторики кишечника относится также тримебутин. Эффект тримебутина обусловлен влиянием на опиоидные рецепторы ЖКТ. Он снижает висцеральную гиперчувствительность слизистой оболочки кишечника, восстанавливает нормальную физиологическую активность его мускулатуры при повышенной и сниженной скорости транзита. Тримебутин можно использовать при всех подтипах СРК.
Нарушение транзита по кишечнику при СРК очень часто связано с избыточным сокращением гладких мышц, что приводит к достаточно интенсивному болевому синдрому. В России к числу препаратов, наиболее широко применяемых для лечения СРК, относятся спазмолитики, которые назначают при всех клинических вариантах заболевания и которые влияют на основные проявления заболевания (уменьшают боль, нормализуют частоту стула). Важно, что, ликвидируя или предотвращая спазмы гладкой мускулатуры, т.е. нормализуя функционирование кишки, спазмолитики оказывают выраженное анальгетическое действие, но при этом не влияют на механизмы передачи болевого импульса. В отличие от ненаркотических и опиоидных (наркотических) анальгетиков они не представляют существенной угрозы «стирания» симптоматики при тяжелом органическом поражении кишечника, которое иногда дебютирует под «маской» СРК.
Арсенал используемых сегодня спазмолитиков определяется современным представлением о патологической физиологии чрезмерно длительного сокращения гладкомышечной клетки – спазма. Процесс сокращения мышечной клетки опосредуется концентрацией в ее цитоплазме ионов кальция, попадающих из внеклеточного пространства через кальциевые (медленные) каналы клеточных мембран. Другой источник кальция – внутриклеточные депо, больше представленные в гладкой мускулатуре толстой кишки и меньше – в тонкой кишке, в том числе в двенадцатиперстной. Высвобождение этой фракции ионов кальция приводит к фазовому сокращению мышечной клетки [11]. Кальций взаимодействует с кальмодулином, активирует киназу легких цепей миозина, которая отщепляет фосфорный остаток от молекулы аденозинтрифосфата, связанной с миозином, что ведет к взаимодействию актина и миозина и сокращению клетки. Важнейшую роль в функционировании мышцы играет система циклических нуклеотидов [2]. Циклический аденозинмонофосфат (ц-АМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (ц-ГМФ) тормозят высвобождение внутриклеточного кальция и вход ионов кальция внутрь клетки (ц-АМФ), ослабляют взаимодействие ионов кальция с кальмодулином (ц-ГМФ). Уровни ц-АМФ и ц-ГМФ контролируются фосфодиэстеразой (ФДЭ), разрушающей эти нуклеотиды. Таким образом, чем выше активность ФДЭ, тем ниже концентрации ц-АМФ и ц-ГМФ, выше концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки и наоборот.
Один из наиболее распространенных медиаторов, влияющих на процесс мышечного сокращения, – ацетилхолин. При его взаимодействии с мускариновыми холинорецепторами (М-холинорецепторами) открываются натриевые каналы, ионы натрия поступают в мышечную клетку, вследствие чего происходит деполяризация мембраны. Деполяризация, в свою очередь, приводит к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки, повышению его внутриклеточной концентрации и мышечному сокращению. Таким образом, активация ацетилхолином М-холинорецепторов способствует сокращению гладкомышечной клетки, а блокада – снижению ее тонуса; поэтому в качестве спазмолитиков и назначают М-холиноблокаторы [9, 11].
С описанными механизмами регулирования концентрации кальция внутри мышечной клетки связаны следующие механизмы фармакологического воздействия препаратов из группы спазмолитиков на тонус кишечника [12]:
М-ХОЛИНОЛИТИКИ (БЛОКАТОРЫ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ)
Препарат весьма эффективен при спастических состояниях (острых и хронических) верхних отделов ЖКТ и панкреатобилиарной системы. В то же время его спазмолитическое действие на тонкую и толстую кишку реализуется при его введении в высоких дозах, подчас превышающих терапевтические. Поэтому при спастических состояниях кишечника, в том числе в рамках проявлений СРК, целесообразнее применять миотропные спазмолитики, например, дротаверин (Но-шпу) [21]. В связи с широким распространением М-холинорецепторов в организме препараты группы М-холинолитиков могут давать нежелательные эффекты при сочетанной патологии. Так, достаточно часто СРК сочетается с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Гиосцина бутилбромид и другие М-холинолитики усиливают проявления рефлюкс-эзофагита вследствие расслабления нижнего пищеводного сфинктера и увеличения заброса кислого содержимого в пищевод. При хронических обструктивных заболеваниях легких в случае системного применения М-холинолитиков может произойти сгущение бронхиального секрета. У мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы возможны ухудшение уродинамики (вплоть до острой задержки мочи) и снижение потенции. Холинолитики, включая гиосцина бутилбромид, противопоказаны при глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, органических стенозах ЖКТ, тахиаритмиях [26].
М-холинолитики достаточно активно вступают в нежелательные лекарственные взаимодействия. Так, их эффект значительно усиливается при сочетании с трициклическими антидепрессантами и антигистаминными препаратами.
БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Действие этих препаратов основано на изменении деполяризации мембраны гладкомышечных клеток ЖКТ, снижении проницаемости мембраны для внеклеточного натрия и, кроме того, косвенном подавлении выхода калия из клетки. В результате нарушаются процессы деполяризации и блокируются внутриклеточные кальциевые депо. Наиболее известный препарат данной группы – производное вератровой кислоты мебеверин. Он связывается с молекулярными структурами натриевых каналов, не затрагивая холинорецептор, уменьшает отток калия из клетки, чем устраняет спазм, не вызывая гипотонии кишки [25]. Мебеверин метаболизируется при прохождении через стенку кишечника и печень. Метаболиты препарата выводятся с мочой. Мебеверин широко назначают при СРК, а также при вторичных спазмах, обусловленных органическим заболеванием кишечника и желчевыводящих путей. Он используется исключительно в плановом порядке, т.е. предусматривается только курсовое лечение. Эффективность мебеверина не всегда проявляется при монотерапии. Так, в обширном фармакоэпидемиологическом исследовании [18] показано, что в случае его назначения при СРК в сравнении с контролем (стандартная терапия) требуется дополнительная лекарственная поддержка, что ведет к увеличению затрат.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Представителями препаратов данной группы являются пинавериума бромид и альверина цитрат. Они избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры кишечника и препятствуют избыточному поступлению кальция в клетку. Являясь миотропными спазмолитиками, они селективно влияют на тонус гладких мышц ЖКТ, с успехом применяются при лечении абдоминальной боли у больных СРК, в ряде случаев могут приводить к нормализации стула без дополнительного приема слабительных. Благодаря селективности действия на кальциевые каналы ЖКТ вазодилаторный эффект отсутствует. Препараты не оказывают антихолинергического действия. Альверин применяется в составе комплексного препарата в сочетании с пеногасителем симетиконом, уменьшающим проявления метеоризма.
Эффект такого традиционно широко применяемого в России спазмолитика, как дротаверин (Но-шпа), основан на подавлении активности ФДЭ. Препарат был введен в клиническую практику в 1961 г. Венгерские исследователи Meszaros, Szentmiklosi и Czibula разработали и предложили для клинического применения гидрированное производное папаверина, которое и получило торговое название «Но-шпа» [2, 7]. По механизму действия дротаверин является ингибитором ФДЭ IV типа [10]. ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче- и мочевыводящих путей. Ее блокада дротаверином (Но-шпой) оказывает универсальное спазмолитическое действие на всем протяжении ЖКТ и в других гладкомышечных органах, что расширяет возможности использования препарата при сочетанной патологии. Дротаверин в отличие от гиосцина бутилбромида и миотропных спазмолитиков с другими механизмами действия дает противоотечный и противовоспалительный эффект (ФДЭ IV активно участвует в процессе воспаления). Это важно при лечении пациентов с СРК, так как известна патофизиологическая роль биологически активных веществ, выделяющихся при развитии воспаления, в патогенезе этой патологии [6]. Отсутствие антихолинергической активности положительно сказывается на безопасности дротаверина и расширяет круг лиц, которым препарат может быть назначен (дети с 1-го года жизни, мужчины пожилого возраста с патологией предстательной железы). При приеме внутрь 80 мг терапевтическая концентрация дротаверина в плазме быстро, в течение 45 мин, нарастает, достигая максимума через 2 ч. Энтеральная его биодоступность – 60%. Препарат хорошо проникает в ткани, метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период его полувыведения – 16 ч. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через ЖКТ и до 25% – с мочой. Наличие лекарственной формы как для энтерального, так и для парентерального введения расширяет возможности использования препарата. Так, парентеральное введение дротаверина (Но-шпы) обеспечивает быстрый и сильный спазмолитический эффект, что важно при развитии интенсивных коликообразных спастических болей у пациентов с СРК.
Эффективность Но-шпы у больных с СРК изучена в 2 исследованиях. В одно из них – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое – было включено 62 больных в возрасте в среднем 50,8 года [3, 23]. Больные регистрировали свои жалобы ежедневно в течение 2 нед до начала лечения и в течение 8 нед лечения Но-шпой внутрь по 80 мг 3 раза в сутки. Параллельной группе было назначено плацебо. На фоне терапии Но-шпой наблюдалось достоверное уменьшение боли в животе на 47%, тогда как в группе плацебо боль уменьшилась на 3% (рВ России у 120 пациентов с СРК в госпитальных условиях проведен ретроспективный анализ эффективности 3 спазмолитиков: дротаверина, мебеверина и гиосцина [1]. Оценивали динамику спастического и болевого синдромов в суммарных баллах через 24 ч, 3 и 7 дней. Было показано, что уже через 24 ч Но-шпа оказывала наиболее выраженное и быстрое действие, достоверно отличавшееся от эффектов других препаратов. При дальнейшем лечении эффекты изученных спазмолитиков достоверно не различались. В то же время проведенный в рамках исследования фармакоэкономический анализ выявил преимущества применения Но-шпы у пациентов с СРК в течение всего периода госпитализации: затраты на препарат и общие затраты на лечение были меньше, чем при использовании мебеверина и гиосцина на 52 и 83% соответственно.
Со времени создания Но-шпы проведено много клинических исследований, которые позволили оценить уровень безопасности препарата. Проанализировано 37 клинических исследований, в которые было включено 12 111 пациентов, получавших Но-шпу перорально в дозах 120–240 мг/сут или инъекционно в дозах 40–80 мг (максимально – 120 мг) для купирования симптомов или по 20–40 мг/сут для поддерживающего лечения. Описано 108 побочных эффектов. Наиболее частыми (частота >5%) побочными эффектами были аллергические реакции (17,6%), головокружение (11,1%), аритмия/сердцебиение (6,5%), атаксия (6,5%), геморрагия в месте инъекции (5,6%). Общая частота побочных эффектов в соответствии с классификацией ВОЗ не превышает 0,9%.
За все время применения Но-шпы более чем в 20 странах мира не было зарегистрировано ни одного случая серьезного побочного эффекта.
Но-шпа входит в стандарты диагностики и лечения болезней органов пищеварения, утвержденные в Российской Федерации.
Об эффективности и безопасности дротаверина (Но-шпы) косвенно свидетельствует создание большого количества его копий – генериков – как в России, так и в ряде других стран. Создание генериков расширяет возможности применения действующего вещества препарата, так как генерики значительно дешевле оригинального средства. Но, с другой стороны, сразу встает вопрос о качестве этих препаратов, их эквивалентности оригиналу не только на этапе регистрации, но и в ходе повседневного производства. К сожалению, текущий мониторинг био- и фармацевтической эквивалентности генериков, зарегистрированных в России и доступных пациентам, в нашей стране не проводится. В отличие, например, от США в РФ не изучается и терапевтическая эквивалентность генериков оригинальным препаратам. В связи с этим очень интересны результаты сравнительного исследования фармацевтической эквивалентности генериков дротаверина и Но-шпы [8]. Изученные генерики дротаверина покупались в аптеках Санкт-Петербурга. Тестирование in vitro выявило существенные отличия генериков дротаверина от оригинального препарата, Но-шпы, что может повлечь за собой значительные различия в выраженности их фармакологических эффектов в заявленных дозах. Необходимо подчеркнуть, что все рассмотренные результаты клинических исследований дротаверина были проведены именно с оригинальным препаратом (Но-шпой).
Боль – универсальный симптом при самых разнообразных поражениях внутренних органов. Часто ее вызывает спазм гладкой мускулатуры. Борьба с болью – очень важная часть терапии СРК, и существенную роль в этой борьбе играют препараты из группы спазмолитиков. Из них по-прежнему наиболее востребован в России дротаверин (Но-шпа), отвечающий критериям эффективности, безопасности и экономичности. Следует подчеркнуть, что только оригинальный дротаверин – Но-шпа – дает эффекты, в полной мере подтвержденные методами доказательной медицины.