Тромбоцитопения у беременных что это
Тромбоцитопения у беременных
Authors: James N George, MD, Jennifer J McIntosh, DO, MS
Тромбоцитопения – это состояние, сопровождающееся уменьшением количества тромбоцитов ниже 150х109/л. Продолжительность жизни клеток при этом не меняется и составляет 8-9 дней.
При физиологическом течении беременности, к третьему триместру в результате гемодилюции уровень тромбоцитов снижается на 10% от исходного.
Частота тромбоцитопений у беременных составляет 5-10% и является самым распространенным гематологическим состоянием (после анемии), которое выявляется во время гестациии.
Наиболее частыми причинами снижения уровня тромбоцитов у беременных являются гестационная тромбоцитопения (75%), вторичная тромбоцитопения на фоне преэклампсии и эклампсии (15%), иммунная тромбоцитопения (6%) и симптоматические состояния (на фоне системной красной волчанки, АФС, миелопролиферативных неоплазий, ДВС). Кроме того, причинами тромбоцитопении могут быть дефицит фолиевой кислоты и витамина В12, гемолитико-уремический синдром, ВИЧ-инфекция и применение ряда лекарственных средств (ампициллин, пенициллин, аспирин, парацетамол, индометацин, вальпроевая кислота, карбамазепин, метилдопа, гепарит, ранитидин, циклоспорин, циметидин, фуросемид).
Иммунная тромбоцитопения встречается с частотой 1-3 случая на 10.000 беременностей, или 3-5% всех тромбоцитопений. ИТ может развиваться в любом триместре беременности, а также вторично на фоне бактериальных инфекций, СКВ и АФС. Клинически течение ИТ обычно бессимптомно или сопровождается развитием незначительных петехиальных кровоизлияний.
В каждом четвертом случае (около 5%) в связи с трансплацентарным проникновением анти-тромбоцитарных IgG у плода развивается тромбоцитопения, внутримозговые кровоизлияния, а у новорожденных диагностируется пурпура и экхимозы (подкожных кровоизлияний диаметром более 3 мм).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) – это острое угрожающее жизни заболевание, клинический синдром, который характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, микроваскулярным тромбозом концевых артериол и капилляров, множественной дисфункцией органов. Основу болезни составляет резкое повышение агрегации тромбоцитов с образованием тромбоцитарных (или гиалиновых) тромбов, состоящих из тромбоцитов и фактора фон Виллебранда. В первую очередь поражается головной мозг, почки и сердце. Было установлено, что у больных имеется дефект металлопротеиназы ADAMTS-13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1 modif 13), на фоне чего нарушается расщепление мультимеров фактора фон Виллебранда и увеличивается агрегазия тромбоцитов.
Тромбоцитопения у беременных что это
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Гематологический научный центр РАМН
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Тромбоцитопении у беременных
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(2): 20-26
Петрухин В. А., Мареева М. Ю., Ковалева Л. Г., Мравян С. Р. Тромбоцитопении у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011;11(2):20-26.
Petrukhin V A, Mareeva M Iu, Kovaleva L G, Mravian S R. Thrombocytopenias in pregnant women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2011;11(2):20-26.
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
В статье обсуждаются современные вопросы диагностики и лечения тромбоцитопении у беременных, основанные на международных рекомендациях 2010 г. Особое внимание уделено лечению иммунной тромбоцитопении у беременных, а также методам анестезии и родоразрешения. В статье обсуждается влияние иммунной тромбоцитопении на плод и новорожденного.
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Гематологический научный центр РАМН
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии
Важность изучения проблемы тромбоцитопений у беременных определяется не только возможностью кровоточивости у плода, но в большей степени риском развития кровотечения у матери, не исключаемым при любом способе родоразрешения.
Тромбоцитопения является состоянием, обусловленным повышенным разрушением (чаще всего) или потреблением тромбоцитов, а также недостаточным образованием последних. Тромбоцитопении могут быть наследственными (связанные с изменениями функциональных свойств тромбоцитов) и приобретенными: иммунными или в результате воздействия различных повреждающих факторов. Наиболее часто диагностируется идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), на долю которой приходится до 90% всех тромбоцитопений.
Справочный диапазон количества тромбоцитов в норме у небеременных женщин и новорожденных составляет 150,0-400,0 · 10 9 /л, однако у беременных женщин он в среднем может быть несколько ниже [10].
В соответствии с этиологией и патогенезом, а также клиническим течением принято различать следующие варианты тромбоцитопенической пурпуры [1].
а) постинфекционные и токсико-аллергические;
б) медикаментозные, в том числе при высокодозной цитотоксической терапии; алиментарные; при эндогенных интоксикациях (уремия, гепатаргия);
в) сопутствующие другим заболеваниям: острой лучевой болезни, апластической анемии, лейкозам, лимфосаркомам, лимфогранулематозу, метастазам злокачественных опухолей в костный мозг;
г) изоиммунные: в связи с повторными гемотрансфузиями, у новорожденных, при беременности.
б) неиммунные (симптоматические): при хронической лучевой болезни, хронической бензольной интоксикации, гипоплазии кроветворения различного генеза, при состояниях гиперспленизма (синдром Банти, болезнь Гоше и др.).
Другими словами, и острые, и хронические тромбоцитопении могут иметь либо аутоиммунный, либо миелотоксический генез.
Тромбоцитопении у беременных развиваются в 5-10% случаев, причем до 75% тромбоцитопений патогенетически связано с самой беременностью [19].
Первое описание «пятнистой геморрагической болезни» (morbus maculosus haemorrhagicus) было сделано ганноверским врачом P. Werlhof в 1735 г. (болезнь Верльгофа), а в конце XIX века это заболевание было выделено как самостоятельная нозологическая форма. Заболевание носит название болезни Верльгофа, что не совсем точно, поскольку Верльгоф описал геморрагический диатез, но не тромбоцитопению (в XVIII веке еще не были открыты тромбоциты).
Данные, полученные на небольших группах населения, свидетельствуют, что ежегодная выявляемость ИТП составляет около 2 случаев на 100 000 взрослых [24]. Однако предполагаемый уровень заболеваемости ИТП, особенно у детей, трудно определить, так как не все пациенты обращаются за медицинской помощью и обследуются. По мнению R. Burrows и соавт. (1990), частота развития ИТП составляет 1-2 случая на 1000-10 000 родов. У взрослых ИТП является «привилегией» женщин. По данным мировой статистики [3, 15], соотношение заболеваний у мужчин и женщин составляет 3,9:1, а в репродуктивном возрасте возрастает до 8:1.
Среди конкретных механизмов болезни доказано влияние иммунных нарушений на Т-клеточном уровне и в продукции цитокинов, которые принимают участие в активации и дифференцировке В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Последнее ведет к гиперпродукции аутоантител, направленных против гликопротеинов (GP) IIβ /IIIα (90% случаев) и GP Iβ/IXA (10%) поверхностей тромбоцитов и вызывающих их повреждение. Это приводит к высвобождению новых антигенов, к которым формируются антитела с образованием иммунных комплексов и таким образом создается порочный круг [11]. Кроме того, показано, что аутоиммунные антитела ингибируют процесс отшнуровывания кровяных пластинок от мегакариоцитов костного мозга.
К сожалению, современные методы определения антитромбоцитарных аутоантител иммуноферментными или иммунофлюоресцентными методами весьма трудоемки (в том числе из-за малого количества тромбоцитов) и информативны лишь в 60-80% случаев. Не менее трудоемким, но более информативным (80-90%) является радиоиммунный метод (с 120 I).
Именно поэтому в международные рекомендации по диагностике и лечению больных c ИТП не включены методы определения тромбоцитарных аутоантител, а диагноз ИТП остается диагнозом «исключения» всех других заболеваний, сопровождающихся выраженной тромбоцитопенией.
Характерная клиническая «пятерка» признаков ТТП включает тромбоцитопению потребления, микроангиопатическую гемолитическую анемию, лихорадку, перемежающиеся неврологические симптомы и почечную недостаточность [27].
В настоящее время практически через 80 лет после первого описания ТТП (E. Moschcowitz, 1925), отмечено, что у большинства пациентов образуются аутоантитела, ингибирующие активность некоторых металлопротеаз. В 2001 г. эти протеазы были выделены и получили название ADAMTS13 [21]. В отсутствие ADAMTS13 возникают агрегаты фактора фон Виллебранда с тромбоцитами, которые тромбируют сосуды микроциркуляторного русла [29]. Дефицит ADAMTS13 в сочетании с высоким уровнем их ингибиторов связан с увеличенным риском ранней смерти и осложнений ТТП, а количественное определение протеаз может быть маркером этого крайне тяжелого заболевания и риска развития осложнений [13]. Терапевтические надежды в настоящее время связывают с систематическим интенсивным плазмаферезом.
Клиническая картина ИТП. Основными клиническими симптомами болезни являются кровоизлияния в кожные покровы и кровотечения из слизистых оболочек, которые развиваются спонтанно или под влиянием мельчайших, едва заметных травм. В этом состоит отличие тромбоцитопенической пурпуры от гемофилии, при которой кровотечения наступают под влиянием более значительной травмы.
В стадии ремиссии болезни, а также в случаях, проявляющихся лишь одними кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, без наружных или внутренних кровотечений, в картине крови какие-либо существенные отклонения отсутствуют. В связи со значительной однократной или повторной кровопотерей может развиваться острая постгеморрагическая анемия гипохромного типа, восстанавливающаяся самостоятельно или требующая ферротерапии, особенно при длительных и повторных кровотечениях, когда развивается хроническая постгеморрагическая анемия гипохромного, железодефицитного характера.
Особенно выражена тромбоцитопения в периоды кровотечений, когда в препарате количество пластинок уменьшается до единичных. Морфологически тромбоциты характеризуются большой величиной, атипичной формой (грушевидные, хвостатые, звездчатые), иногда базофилией протоплазмы («голубые пластинки») и скудостью специфической зернистости (P. Samuels и соавт., 1990).
Симптом жгута в большинстве случаев положителен в период кровотечений и отрицателен в период ремиссий.
Тромбоцитопения в развитии патологически повышенной проницаемости сосудистой стенки приобретает особое значение в свете данных о динамике содержания серотонина. Исследования ряда авторов [8], указывающие на резкое падение содержания серотонина в крови при тромбоцитопениях различного генеза, убедительно свидетельствуют в пользу того, что повышенная проницаемость сосудов при болезни Верльгофа является не самостоятельным фактором, а вторичным, связанным с тромбоцитопенией.
Течение беременности у больных с ИТП. Фертильность у больных с ИТП обычно не страдает, однако тяжелые обострения заболевания и использование при их лечении высоких доз кортикостероидов или цитостатических иммуносупрессоров (азатиоприна, циклофосфамида и др.) вызывают олиго- и аменорею. Данные о влиянии на фертильность других лекарственных препаратов, обычно используемых при лечении ИТП, отсутствуют.
У женщин с ИТП в 2-3 раза возрастает частота развития таких осложнений, как угроза прерывания беременности в I и во II триместрах, самопроизвольные выкидыши, угроза преждевременных родов, ранний токсикоз и гестоз. Частота акушерских кровотечений обычно небольшая [3] и лишь подтверждает то, что тромбоцитарное звено гемостаза дублировано плазменным [26].
Основным риском для женщин с ИТП является кровотечение во время родов, особенно, если количество тромбоцитов меньше 20,0 · 10 9 /л. Однако за прошедшие 20 лет не сообщалось о случаях материнской смертности [8, 12], а осложнения у матери бывают минимальными, если проводится соответствующая терапия во время беременности и родов.
Осложнения во время беременности и родов развиваются преимущественно у женщин с клинико-гематологическими признаками обострения хронической рецидивирующей формы болезни.
Сравнительно редко во время беременности ИТП протекает по типу острой формы болезни Верльгофа, проявляющейся внезапно в виде тяжелого и длительного геморрагического синдрома с множественными подкожными кровоизлияниями, обильными носовыми и десневыми кровотечениями в сочетании с высокой летальностью.
Аллоиммунная тромбоцитопения встречается в 0,1% от всех беременностей. Причиной ее является разрушение тромбоцитов плода материнскими антителами к IgG в отсутствие патологии у матери. Интракраниальные геморрагии у плода при этом заболевании встречаются в 30% с летальностью 10% [23].
Отсутствуют данные о большей безопасности кесарева сечения, проводимого при тромбоцитопении у плода, по сравнению с неосложненными родами через естественные родовые пути, которые обычно безопасны для матери. Наиболее часто кровоизлияния в постнатальном периоде встречаются в течение 24-48 ч после родов.
Тромбоцитопения у ребенка в неонатальном периоде, вызванная ИТП у матери, обычно через несколько дней или месяцев уже не выявляется. Однако в тех случаях, когда тромбоцитопения сохраняется и через 4-6 нед после родов, необходимы вторичное внутривенное введение иммуноглобулина и исключение аллоиммунной тромбоцитопении. Аллоиммунная тромбоцитопения при последующих беременностях протекает тяжелее [8].
Поставить диагноз ИТП во время беременности сложнее, так как порой это заболевание трудно отличить от тромбоцитопении беременных, но при этом не требуется проводить специальные лабораторные анализы. Целесообразно определить функциональное состояние печени, а больных с факторами риска развития ВИЧ-инфекции необходимо обследовать для выявления соответствующих антител.
Лечение беременных с ИТП. В 1997 и 2010 гг. опубликованы принципы терапии ИТП, в том числе у беременных [10, 21].
ИТП является незлокачественным заболеванием системы крови с низкой летальностью (в настоящее время не более 1%), но с чрезвычайной вариабельностью течения. В клинической практике схематически выделяются три формы:
— легкая форма, протекающая почти без геморрагических проявлений или с периодическим синдромом (на коже), при которой количество тромбоцитов не снижается до менее 50,0 · 10 9 /л, но периодически держится в диапазоне 100,0 · 10 9 /л. Трудоспособность больных сохранена, не рекомендуется работа, связанная с профессиональными вредными факторами, в горячих цехах;
— среднетяжелая форма, при которой 1 раз в 1-2 года наступает очень выраженная тромбоцитопения (20,0-30,0 · 10 9 /л) с геморрагическим синдромом, иногда носовыми, десневыми и маточными кровотечениями, купирующимися общепринятыми методами терапии, которые проводят только во время обострения;
Лечение показано всем беременным с числом тромбоцитов менее 10,0 · 10 9 /л, а также тем, у кого оно менее 20,0-30,0 · 10 9 /л во II или III триместрах беременности и при этом отмечается выраженное кровотечение из слизистых оболочек (или имеются факторы риска его развития, такие как гипертония, язвенная болезнь или повышенная вероятность травм). В качестве препарата первой линии предлагаются глюкокортикоиды (например, преднизолон) [17]. В рекомендациях, опубликованных в 2010 г. и основанных на принципах доказательной медицины, отмечено, что у беременных возможно использование преднизолона в низких дозах (10-20 мг/сут) с дальнейшим снижением дозировки при достижении благоприятного клинического и гематологического эффектов, которые могут отмечаться в сроки от нескольких дней до нескольких недель. В рекомендациях подчеркивается, что короткие курсы преднизолона в низких дозах эффективны и безопасны для матери [21].
Преднизолон метаболизируется в плаценте под действием 11b-гидроксилазы, однако его высокие дозы могут оказывать влияние на плод.
Так как у пациенток со среднетяжелой формой заболевания на фоне предшествующего (до беременности) приема глюкортикоидов часто отмечается снижение чувствительности к этим препаратам, мы обычно назначаем на 2 нед средние дозы (0,5-0,7 мг/кг) с постепенным (при купировании обострения и стабилизации числа тромбоцитов до более 30,0-50,0 · 10 9 /л) снижением дозировки [2].
Рекомендации Американского общества гематологов (ASH) и Британского комитета по стандартам в гематологии (BCSH) 2007-2010 гг. по лечению ИТП у беременных также предлагают рассматривать в качестве препарата первой линии у этих больных иммуноглобулин человека нормальный, вводимый внутривенно [12, 21]. При неэффективности терапии кортикостероидами, наличии побочных эффектов или необходимости быстрого роста числа тромбоцитов может быть использован внутривенно иммуноглобулин [21].
Во II и III триместрах беременности возможно использование безопасного для матери и плода моноклонального анти-Rh0(D)-иммуноглобулина G 50 мг/кг [25]. Однако в России этот препарат не разрешен для внутривенного введения, а может быть использован внутримышечно или подкожно.
Пациентки с числом тромбоцитов менее 20,0 · 10 9 /л и кровотечением из слизистых оболочек нуждаются в госпитализации. Больным с массивным или угрожающим жизни кровотечением наряду с лечением ИТП необходимо проводить традиционную неотложную терапию. Лечение ИТП у таких больных должно включать внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов (например, метилпреднизолона по 1 г/сут в течение 3 дней), иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения. Трансфузии тромбоцитарной массы допустимы и необходимы при массивных кровотечениях у беременных с ИТП, особенно при развитии резистентности к высоким дозам глюкокортикостероидов [9].
Следует отметить, что спленэктомия считается показанной только во II триместре для пациенток с рефрактерной к лечению тромбоцитопенической пурпурой и выраженной тромбоцитопенией, сопровождаемой кровотечениями. Предпочтительной является лапароскопическая спленэктомия, хотя после 20-й недели беременности она может быть технически трудновыполнима. В таких случаях используется трансторакальный доступ к удаляемой селезенке.
Спленэктомию в качестве начальной терапии не следует рекомендовать больным без признаков кровотечения, с минимальными симптомами пурпуры, а также больным с кровотечениями из слизистых оболочек или влагалищными кровотечениями. Спленэктомия часто показана при кровотечении (например, носовом или маточном), если после 4-6 нед лекарственной терапии количество тромбоцитов по-прежнему сохраняется менее 30,0 · 10 9 /л. При планируемой спленэктомии у больных с количеством тромбоцитов менее 20,0 · 10 9 /л с профилактической целью в предоперационном периоде целесообразно назначение иммуноглобулина человека нормального внутривенно или глюкококортикоидов перорально в отсутствие к ним рефрактерности. При количестве тромбоцитов 10,0 · 10 9 /л в предоперационном периоде предпочтение следует отдавать внутривенному введению иммуноглобулина человека нормального (или моноклонального анти-Rh0(D)-иммуноглобулина G внутримышечно или подкожно) или глюкокортикоидов, а не переливанию тромбоцитарной массы, поскольку геморрагические осложнения после спленэктомии минимальны.
Родоразрешение. Способ родоразрешения определяется исходя из акушерских показаний. Считается, что если число тромбоцитов у женщины более 50,0 · 10 9 /л, то этого достаточно, чтобы предотвратить осложнения, обусловленные повышенной кровоточивостью во время самопроизвольных родов или при выполнении кесарева сечения.
Использование тромбоцитарной массы не может быть профилактическим (срок функционирования перелитых тромбоцитов 2 сут): переливание тромбоцитов проводят непосредственно перед или во время операции, если имеются выраженный геморрагический синдром и повышенная кровопотеря. При родоразрешении per vias naturalis в случае большой кровопотери и предшествующих кровотечений на фоне резко выраженной тромбоцитопении (менее 10,0 · 10 9 /л) препаратом первой линии является иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, хотя допустима и трансфузия тромбоцитов, играющая роль «гемостатической пробки».
Ряд авторов считают, что в некоторых ситуациях беременным с ИТП следует проводить кесарево сечение. Циркулирующие антитела могут проходить трансплацентарный барьер, вызывая иммунную тромбоцитопению у плода и новорожденного и увеличивая риск развития внутричерепного кровоизлияния [18]. Более того, некоторые исследователи с целью минимизации травмы плода во время прохождения по родовым путям рекомендуют выполнение родоразрешения путем кесарева сечения у всех женщин с иммунной тромбоцитопенической пурпурой. Тем не менее показано, что проведение кесарева сечения при иммунной тромбоцитопении не предотвращает кровотечений у новорожденных. В исследовании J. Bussel и соавт. [8] показано, что среди 474 детей, рожденных матерями, страдающими иммунной тромбоцитопенией, осложнения наблюдались у 29% новорожденных при родоразрешении через естественные родовые пути по сравнению с 30% осложнений у новорожденных, родившихся путем кесарева сечения. Поэтому в настоящее время родоразрешение per vias naturalis выглядит предпочтительнее.
Грудное вскармливание при ИТП не противопоказано.
Иммунная тромбоцитопения и беременность
Общая информация
Краткое описание
Иммунная тромбоцитопения при беременности – аутоиммунное заболевание, обусловленное воздействием антитромбоцитарных АТ и/или циркулирующих иммунных комплексов на мембранные гликопротеиновые структуры тромбоцитов, характеризующееся тромбоцитопенией (менее 100 х 109/л), проявляющееся геморрагическим синдромом и осложняющим течение беременности и родов[2].
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Диагностика
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
• консультация других специалистов: кардиолог, невропатолог, эндокринолог, нефролог, офтальмолог, гепатолог.
• консультация специалистов: терапевт, гематолог.
экстравазаты располагаются на коже конечностей, особенно ног, на животе, груди и на других участках тела.
Дифференциальный диагноз
Лечение
Немедикаментозное лечение: соблюдение режима труда и отдыха.
• натрия хлорид – раствор для инфузий 0,9% 400мл
• сукцинилированный желатин – раствор для инфузий 4%, 500мл
К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин.
Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х109/л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа, лечение продолжается в той же дозе и на 22-й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3 – 4 недели. При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение нескольких месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется. Дозы кортикостероидов, в том числе преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.
Антагонисты рецепторов тромбопоэтина – Антагонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина.
Тромбоцитопения у беременных что это
Поиск
Диагностика и лечение анемического и тромбоцитопенического синдромов у беременных
А.В. КОСТЕРИНА
Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Костерина Анна Валентиновна ― ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-917-273-77-68, e-mail: [email protected]
Представлены вопросы диагностики железодефицитной, фолиеводефицитной анемий и принципы их лечения. Среди причин тромбоцитопении рассмотрены «гестационная» тромбоцитопения, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, преэклампсия, HELLP синдром, острая жировая дистрофия печени беременных, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.
Ключевые слова: железодефицитной анемия, фолиеводефицитная анемия, «гестационная» тромбоцитопения, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, преэклампсия, HELLP синдром, острая жировая дистрофия печени беременных, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.
А.V. КОSTERINA
Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Some issues of diagnostics and treatment of anemia and thrombocytopenia in pregnancy
Коsterina A.V. — Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-917-273-77-68, e-mail: [email protected]
Some issues of diagnosing and treatment of iron deficiency and folate deficiency are emphasized. The viewed causes of thrombocytopenia include gestational thrombocytopenia, immune thrombocytopenic purpura, preeclampsia, HELLP syndrome, acute fatty liver of pregnancy, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome.
Key words: iron deficiency, folate deficiency, gestational thrombocytopenia, immune thrombocytopenic purpura, preeclampsia, HELLP syndrome, acute fatty liver of pregnancy, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome.
Анемия встречается почти у половины беременных женщин. По определению ВОЗ, анемия беременных устанавливается при гемоглобине 11 г/дл или гематокрите 33%в течение первых и третьих триместров и 10,5 г/ л или гематокрит 32% во втором триместре. Физиологическое снижение гемоглобина является отражением гемодилюции из-за увеличения объема плазмы [1].
Анемия является важным фактором риска отслойки плаценты, преэклампсии, преждевременных родов, рождения детей с низким весом.Недостаточность уровня железа влияет на формирование гиппокампа плода и приводит к снижению памяти и проблемам в обучении ребенка, которые могут сохраняться до совершеннолетия. Дефицит фолиевой кислоты, особенно во время зачатия, коррелирует с риском возникновения дефектов нервной трубки, рождения детей с низким весом.Дефицит витамина В12 вызывает увеличение инсулинорезистентности во время беременности и нарушения в развитии нервной системы плода [2].
Дефицит железа. 35-летняя женщина, на 35-й неделе беременности с жалобами на слабость, одышку, нарушения сна. В анамнезе: болезнь Крона, метроррагии, предыдущие преждевременные роды осложнились тяжелой преэклампсией. Объективно: пульс 109 вмин, А/Д 145 / 96 мм рт. ст. В общем анализе крови: лейкоциты (WBC) — 10,9×10 9 /л; гемоглобин (Hb) 8,8 г / дл; гематокрит (Htc) 28,1%; средний объем эритроцитов(MCV) 71 фл; тромбоциты (Platelet) 270×10 9 / л, распределение эритроцитов по ширине (RDW) 17,1. Месяц назад анализы были Hb 8,5 г / дл, Hct 26,9% и MCV76 фл. Женщине было рекомендовано принимать препараты железа внутрь.
При беременности требования к содержанию железа включают: от 300 до 350 мг — для плода и плаценты, 500 мг на образование эритроцитов матери и 250 мг для планируемой кровопотери во время родов. Суточная потребность железа увеличивается постепенно от 0,8 мг в день в первом триместре до 7,5 мг в день в третьем. Всасывание железа составляет при современном питании всего от 1 до 5 мг в сутки и чаще потребности покрываются за счет депо железа. В некоторых странах существуют рекомендации для профилактики дефицита железа у беременных: в США рекомендуется назначить 30 мг железа на первом пренатальном визите, ВОЗ рекомендует прием 60 мг всем беременным женщинам [3].
Для диагностики дефицита железа самыми надежными лабораторными показателями являются гемоглобин, процент насыщения трансферрина и ферритин. Ферритин постепенно снижается во время беременности, достигая уровня 15 нг/мл, если женщина не принимает препаратов железа и 20 нг/мл при приеме препаратов железа. Ферритин начинает увеличиваться в течение первого месяца после родов. Ферритин является более чувствительным и специфичным маркером железа, чем сывороточное железо. В отсутствие воспалительных заболеваний ферритин 100 нг/мл и выше исключает железодефицитную анемию. MCV является ненадежным маркером железодефицитной анемии во время беременности, потому что стимуляция эритропоэза приводит к физиологическому увеличению MCV во время беременности. Общая железосвязывающая способность понижается при воспалении, злокачественных новообразованиях, заболеваниях печени, нефротическом синдроме и недоедании, в то время как беременность может повышать ее даже при отсутствии дефицита железа. Гепсидин снижается во время беременности, достигая минимума в третьем триместре.
Пероральный прием препаратов железа является терапией первой линии. До 70% пациентов испытывают желудочно-кишечный дискомфорт (тошнота, запор, диарея, диспепсия, и металлический вкус). Прием перорального железа повышает гепсидин на короткий срок и последние данные свидетельствуют о том, что прием препаратов дважды или трижды в день более эффективен, чем один раз. Через две недели после начала лечения гемоглобин должен повыситься на 1 г или более. Длительность применения пероральных препаратов железа быть 3 и более месяцев. Существует мнение, что парентеральные препараты железы во время беременности и в послеродовом периоде быстрее повышают гемоглобин, но применение их начинают не ранее 13-го недели беременности.
Распространенность недостаточности фолата у беременных варьирует от 1 до 50% и зависит от экономического уровня страны. Дефицит фолата и кобаламина увеличивается со сроком беременности. К дефициту фолата приводят: плохое питание, малабсорбция и повышение потребности во время беременности. К дефициту кобаламина кроме таких известных причин, как атрофический гастрит, использование ингибиторов протонной помпы, противоопухолевых препаратов, и мальабсорбции в последние годы присоединилось применение бариатрической хирургии [4].
У большинства беременных с дефицитом фолата или кобаламина не наблюдается макроцитоз, который может быть замаскирован дефицитом железа. Низкий уровень кобаламина во время беременности не всегда отражает истинную недостаточность тканей. «Физиологическое» снижение наблюдается у 20% беременных женщин, которое неотличимо от истинного дефицита, когда используются обычные лабораторные исследования [5].
Фолиевая кислота рекомендуется в дозе 400 мкг в день с ранней беременности до 3 месяцев после родов. Большинство витаминов для беременных содержат 1 мг фолата, что более чем достаточно для беременной женщины. Более высокие дозы, 5 мг в день, рекомендуются женщинам с повышенными потребностями в фолиевой кислоте (множественные беременности, гемолитические расстройства, аномалии метаболизма фолата) и женщинам с гестационным диабетом и больным эпилепсией, принимающих вальпроат или карбамазепин. Лечение дефицита кобаламина у беременной проводится, также как у небеременной.
Тромбоцитопения
Второй, после анемии, проблемой, встречающейся у беременных, является тромбоцитопения, определяемая как количество тромбоцитов ниже 150×10 9 /л. Задача врача — определить не только патофизиологическую причину тромбоцитопении, но и риск, который он представляет для матери и плода. Распространенность ее в конце беременности составляет от 6,6 до 11,6%.Тромбоциты ниже 100×10 9 /л встречаются менее, чем у 1% беременных женщин [6].
Случайная тромбоцитопения беременности, обычно называемая гестационной тромбоцитопенией, составляет 70-80% случаев [7]. Она наблюдается в середине второго-третьего триместра, и ее патогенез неясен. Подтверждающих лабораторных тестов нет и диагноз является диагнозом исключения. Тромбоцитопения, как правило, не бывает ниже 80×10 9 /л, разрешается после родов, у новорожденного нормальное количество тромбоцитов и вне беременности тромбоцитопении не наблюдается. Какое обследование следует провестиу данной пациентки? Анализ мазка периферической крови, коагулограмма (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, D-димер), функциональные пробы печени (билирубин, альбумин, общий белок, трансферазы и щелочная фосфатаза), антифосфолипидные антитела и волчаночный антикоагулянт, скрининг на вирусы (ВИЧ, вирус гепатита С [HCV], вирус гепатита B [HBV]) и Helicobacter pylori, иммунограмма, уровень гормонов щитовидной железы. Обследование костного мозга иногда необходимо для исключения других гематологических заболеваний. К сожалению, определение антитромбоцитарных антител характеризуется низкой чувствительностью и специфичностью. Диагностику IIB типа болезни Виллебранда, протекающую с тромбоцитопенией, необходимо проводить при семейном анамнезе тромбоцитопении.
В 3% случаев причиной тромбоцитопении у беременных является идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) [8]. Как правило, она проявляется рано и прогрессирует с увеличением срока беременности. Учитывая, что в описанном случае тромбоцитопения проявилась рано нельзя исключить ИТП. Также нельзя исключить редкую причину — IIB тип болезни Виллебранда [9]. Как часто следует проводить мониторинг лабораторных показателейпри ИТП и что будет показанием для лечения тромбоцитопении? При ИТП уровень тромбоцитов проверяют каждые 2 недели, если количество тромбоцитов менее 80×10 9 /л, то проверять нужно еженедельно. При количестве тромбоцитов более 30-50,0х10 9 /л и отсутствии геморрагического синдрома специфическую патогенетическую терапию проводить не рекомендуется. При клинических проявлениях геморрагического синдрома, тромбоцитах ниже 30×10 9 /л или появлении необходимости провести инвазивную процедуру следует назначить преднизолон 10 мг, с последующим увеличением дозы до 20 мг, реже 30 мг при необходимости. Использование преднизолона в первом триместре увеличивает в 3.4 раза риск образование расщелины верхнего неба. Уровень тромбоцитов матери при ИТП не коррелирует с количеством тромбоцитов новорожденного. При неэффективности преднизолона применяют внутривенный иммуноглобулин 400 мг/кг. Спленэктомия проводится во втором триместре при неэффективности терапии первой линии.
ИТП не является показанием для кесарева сечения. Выбор способа родоразрешения основан на акушерских показаниях. Внутричерепные кровоизлияния описаны у 0-1,5% новорожденных. Сразу после рождения измеряют тромбоциты новорожденного. Если их количество нормальное, то нет необходимости в повторных подсчетах, хотя родители должны быть проинструктированы о наблюдении за необъяснимыми кровоподтеками или петехиями у малыша. Самое выраженное снижение тромбоцитов у новорожденного бывает на 2-5 день после рождения со спонтанной ремиссией через неделю.
Вторичная тромбоцитопения при СКВ или антифосфолипидном синдроме, как правило, менее выражена, чем при ИТП. Лечение в данном случае подобно лечению ИТП. Лечение таких пациентов всегда должно вестись с учетом повышенного риска тромбозов. Низких доз аспирина будет достаточно, если в анамнезе беременной нет тромбозов, спонтанных выкидышей и уровень тромбоцитов более 50×10 9 /л. Низкомолекулярные гепарины назначают при наличии в анамнезе самопроизвольного аборта или тромбоза.
Тромботические микроангиопатии беременности
Преэклампсия, HELLP синдром (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), и острая жировая дистрофия печени беременных перекликаются по клиническим и лабораторным признакам стромботическими микроангиопатиями вне беременности и могут представлять трудности в диагностике [10].
Женщина 38 лет, вторая беременность, 39 недель, поступила в перинатальный центр с тонико-клоническими судорогами. Лабораторные показатели: Hb 14.7 г/дл, WBC 15.3×10 9 /л, platelets 87×10 9 /л, альбумин (albumin) 25 г/л. В моче — протеинурия 0.6%. АЛТ, АСТ, ЛДГ не определены из-за гемолиза сыворотки, креатинин и коагулограмма без изменений. В мазке крови — фрагменты эритроцитов, небольшое количество гигантских тромбоцитов, истинная тромбоцитопения.
Тонико-клонические судороги и лабораторные анализы указывают на эклампсию. Преэклампсия является второй по частоте причиной (15-21%) развития тромбоцитопении в конце второго или третьего триместра беременности. Приблизительно у 15-25% женщин с гестационной гипертензией развивается преэклампсия. Не надо забывать, что преэклампсия может возникнуть даже через 4-6 недель после родов. Очень мало данных о доле преэклампсии, которая встречается в послеродовым периоде, но частота послеродовой гипертензии или преэклампсии составляют от 0,3 до 27,5%. Тромбоцитопения может быть единственным начальным проявлением преэклампсии. У 5% беременных с преэклампсией уровень менее 50×10 9 /л. Редко при эклампсии увеличиваются трансаминазы и ЛДГ.
Синдром HELLP поражает 10-20% женщин с тяжелой преэклампсией, но 15-20% пациентов не имеют предшествующей гипертензии или протеинурии. Было описано частичное проявление HELLP синдрома у женщин с тяжелой преэклампсией, при котором присутствовало только один или два из трех компонентов синдрома. У 70% женщин синдром развился до родов на 28-36 неделях, у 30% развивается после родов. Гемолиз имеет типичные черты микроангиопатической гемолитической анемии, включая присутствие фрагментов эритроцитов (шистоцитов), повышенный билирубин в сыворотке крови, низкий уровень гаптоглобина в сыворотке и повышенный уровень ЛДГ. Уровни трансаминаз в сыворотке иногда едва превышают верхний контрольный предел, но в редких случаях могут достигать 3000-4000 МЕ/л. В тяжелых случаях проявляется синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Тромбоцитопения, которая является ранним признаком определяет тяжесть HELLP синдрома.
HELLP синдром следует отличать от острой жировой дистрофии печени беременных, что является редким, потенциально летальным осложнением, развивающимся в третьем триместре беременности, хотя оно не всегда диагностируется до родов. Тромбоцитопения при этом иногда бывает тяжелой (количество тромбоцитов ниже 20×10 9 /л) и обычно является следствием ДВС. Трансаминазы часто превышают 1000 МЕ/л, в анализах — метаболический ацидоз, повышенный креатинин, гипогликемия и высокий уровень аммиака.
Как лечить тромботические микроангиопатии беременности? Основным лечением является быстрое родоразрешение. После 34 недель беременности наличие эмбрионального дистресса, диагностированного по частоте сердечных сокращений и биофизическому профилю плода, или тяжелого состояния матери являются показанием к экстренному родоразрешению. Глюкокортикоиды начинают использовать за 48 часов до родов для ускорения созревания легких плода. Переливание свежезамороженной плазмы, криопреципитата, эритроцитарной массы и тромбоцитарной массы может потребоваться для лечения коагулопатии, перед родоразрешением и/или в ближайшем послеродовом периоде. Для безопасного кесарева сечениятромбоциты должны достигать, как минимум, 50×10 9 /л. ДВС является одним из противопоказаний к консервативному лечению. При HELLP синдроме нужен послеродовой мониторинг, потому что ухудшение в анализах встречается через 24-48 часа после родов. Повышение ЛДГ без признаков продолжающегося гемолиза или тромбоцитопении иногда наблюдается в течение нескольких недель после родов. Количество тромбоцитов должно начинать повышаться на четвертый день после родов и достигать 100×10 9 /л к шестому дню при условии, что нет таких осложнений, как ДВС, острое почечное повреждение и асцит. Использование высоких доз стероидов в лечении HELLP синдрома остается спорным. Использование стероидов значительно улучшают показатели тромбоцитов, но не влияют на материнскую заболеваемость, смертность и перинатальную/младенческую смертность. Рекомендуют применять дексаметон по 10 мг внутривенно каждые 12 часов, всего 2-4 раза до родов и 2 раза по 10 мг внутривенно каждые 12 часов после родов [11].
Улучшение показателей при острой жировой дистрофии печени беременных обычно начинает улучшаться на 2-3 день после родов. В некоторых случаях изменения печеночных, почечных функций, коагулопатия и неврологические нарушения сохраняются более недели и требуют симптоматического лечения. Плазмаферез часто используется и улучшает исход при острой жировой дистрофии печени беременных. И тяжелом HELLP синдроме.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС)
Во многих сообщениях клиническое различие между тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) и гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) основано на наличии острой почечной недостаточности, которая минимальна или отсутствует при ТТП и доминирует при ГУС. По литературным данным, заболеваемость ТТП/ГУС среди всех беременностей составляет 1 на 25 000, что значительно выше, чем среди населения в целом. Время возникновения ТТП/ГУС при беременности варьирует, но редко они встречаются в первом триместре. ТТП ассоциируется с недостаточностью ADAMTS 13, которая иногда бывает врожденной (синдром Апшоу — Шульмана) и может впервые проявиться во время беременности. В большинстве случаев ТТП — это приобретенное заболевание и определяется наличием аутоантител, нейтрализующих активность ADAMTS 13. При ДВС, ГУС, преэклампсии и HELLP синдроме может возникать дефицит протеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда, который также проявляется лабораторным снижением ADAMTS13, однако снижение активности ADAMTS 13 менее 5% является специфическим для ТТП [12].
ГУС является более гетерогенным заболеванием. Наиболее распространенная форма ГУС (90% случаев) вызвана шигатоксином, продуцируемого Escherichia coli (в частности, типы O157: H7 и O104: H4). Атипичная форма ГУС (аГУС), связанная с врожденными дефектами альтернативного пути комплемента и часто проявляется во время беременности. Ранняя диагностика ТТП/ГУС крайне важна для своевременного начала лечения, поскольку большинство фатальных осложнений происходят в течение 24 часов с начала клинических проявлений. Любого пациента с тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией при отсутствии других причин следует классифицировать как ТТП/ГУС. Лабораторно выявляются признаки микроангиопатической гемолитической анемии, отрицательный (за редким исключением) прямой тест на антиглобулины и нормальные коагуляционные тесты (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген и D-димеры). Повреждение почек проявляется повышением уровня креатинина, но в общем анализе мочи часто обнаруживается только слабая протеинурия и микроскопическая гематурия.
Досрочное родоразрешение, как правило, не приводит к разрешению ТТП и обычно не применяется, за исключением случаев, когда ТТП ассоциируется с преэклампсией. Плазмаферез является наиболее эффективной терапией и должен быть начат как можно скорее. Даже если диагноз неясен, потенциальные осложнения ТТП-ГУС значительно превышают риски, связанные с плазмаферезом. Плазмаферез выполняется ежедневно до тех пор, пока количество тромбоцитов не будет 150×10 9 /л в течение 3 дней, а LDH не вернется к нормальным или почти нормальным уровням. Досрочное родоразрешение проводится при неэффективности плазмафереза. При развитии почечной недостаточности может потребоваться диализ. Перед родами рекомендуется плазмаферез для обеспечения адекватного уровня ADAMTS 13. Внутриутробная гибель плода может произойти из-за инфаркта плаценты, вызванного тромбозом децидуальных артериол. Риск рецидива при последующих беременностях в случае наследуемого ТТП составляет 100%, если не проводить профилактический плазмаферез. Начинать проводить плазмаферез нужно при снижении активности ADAMTS 13 ниже 10% или появления фрагментированных эритроцитов в мазке периферической крови [13]. В лечении атипичного ГУС применяется гемодиализ и переливание СЗП. Есть данные о применении препарата экулизумаб (антитела к С5 компоненту комплемента) при этой патологии.