интерферон альфа 2b человеческий рекомбинантный что это вред

Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона альфа-2b в условиях пандемии COVID-19

Пандемия COVID-19 вызвала кризис здравоохранения во всем мире и продолжает наносить колоссальный экономический ущерб. Число инфицированных превысило уже 48 млн человек, зарегистрировано более 1 млн летальных случаев. В настоящее время на территории Россий

Резюме. Пандемия COVID-19 вызвала кризис здравоохранения во всем мире и продолжает наносить колоссальный экономический ущерб. Число инфицированных превысило уже 48 млн человек, зарегистрировано более 1 млн летальных случаев. В настоящее время на территории Российской Федерации отмечается неуклонный рост новых случаев COVID-19. Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, имеет некоторые клинико-иммунопатогенетические особенности. SARS-CoV-2 – это вирус, содержащий одноцепочечную РНК и относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus. COVID-19 может протекать бессимптомно, самым частым клиническим проявлением является вирусная пневмония, развитие острого респираторного дистресс-синдрома отмечено не более чем в 5% случаев. Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудочно-кишечного тракта. При попадании вируса в дыхательные пути человека наблюдается подавление активности мукоцилиарного клиренса и гибель эпителиоцитов, что дает возможность вирусу проникнуть в периферическую кровь с последующим поражением органов-мишеней (легких, пищеварительного тракта, сердца, почек). Важное патогенетическое значение при инфекции SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении заболевания, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов, который становится причиной возникновения острого респираторного дистресс-синдрома. В ходе клинико-экспериментальных исследований установлено, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к интерферонам I типа (ИФН-I), чем другие виды коронавирусов. Считается, что дефицит ИФН-I играет ключевую роль в патогенезе COVID-19, и в ряде исследований показано, что отсроченная передача сигналов ИФН-I связана с устойчивой репликацией вируса и серьезными осложнениями. Применение препаратов данной группы (ИФН-I) для лечения и профилактики COVID-19 представляется актуальным для изучения. В многочисленных исследованиях отмечено успешное применение рекомбинантного интерферона α-2b для профилактики острых вирусных инфекций. С целью определения профилактической эффективности интерферона α-2b с антиоксидантным комплексом у медицинских работников, имеющих прямой контакт с инфицированными вирусом SARS-CoV-2, проведено исследование. Под наблюдением в течение месяца были 109 медицинских работников, контактирующих с больными COVID-19. В профилактических целях 75 медработников принимали в различных схемах в течение 10 дней интерферон α-2b с антиоксидантным комплексом (витаминами Е и С), а группу сравнения составили 34 медицинских работника без профилактического курса. Среди медицинских работников, получавших профилактическую терапию интерфероном α-2b, в периоде наблюдения было инфицировано вирусом SARS-CoV-2 только 5,3% сотрудников, в то время как в группе сравнения без профилактического курса доля инфицированных коронавирусной инфекцией COVID-19 составила 32,4% медработников. Полученные данные указывают на высокую профилактическую активность данного препарата в отношении новой коронавирусной инфекции.

Острая респираторная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, появилась в Китае в 2019 г. и быстро распространилась по всему миру, поставив мировое здравоохранение перед сложнейшей проблемой борьбы с новым инфекционным агентом.

По данным статистики общее число инфицированных в мире составляет более 52 млн человек, при этом зарегистрировано более 1,2 млн летальных случаев. В некоторых странах ситуация с количеством новых случаев заражений идет на спад, а в других государствах эпидемия все еще набирает обороты. На территории Российской Федерации число заболевших COVID-19 растет и на данный момент превышает 1,8 млн человек, а смертность составила более 32 тыс. человек [1].

Новый коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус рода Betacoronavirus, чей геном имеет гомологию 79% с возбудителем тяжелого острого респираторного синдрома, коронавирусом SARS-CoV-2, обнаруженным в 2003-2004 гг. Высокая инфекционность вируса SARS-CoV-2 частично связана с новыми мутациями в рецепторосвязывающем домене, а именно на границе субъединиц S1/S2 S-белка [2].

Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем (при кашле, чихании, разговоре). Контактно-бытовой путь реализуется через предметы, контаминированные возбудителем. Возможна реализация фекально-орального механизма (в образцах фекалий от пациентов, зараженных SARS-CoV-2, был обнаружен возбудитель).

Выделение вируса от больного начинается за 48 часов до манифестации клинических симптомов и достигает максимума в первые 1-3 дня от старта болезни. Как малоизученный вирус, SARS-CoV-2 в соответствии с действующим санитарным законодательством Российской Федерации предварительно был отнесен ко II группе патогенности.

Новая коронавирусная инфекция, ассоциированная с COVID-19, может протекать бессимптомно, частым клиническим проявлением является вирусная пневмония, а в 5% случаев регистрируется развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудочно-кишечного тракта. Установлено, что особое значение в процессе проникновения вируса в клетки-мишени имеют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые экспрессированы на поверхности эпителия верхних дыхательных путей, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелия сосудов, макрофагов, нейронов головного мозга и глии.

Сегодня уже известно, что развитие повреждения легких как основного клинического проявления инфекции определяется поражением в первую очередь альвеолярных клеток II типа [3, 4]. При попадании вируса в дыхательные пути человека наблюдается подавление активности мукоцилиарного клиренса за счет угнетения подвижности ресничек эпителия, что сопровождается гибелью эпителиоцитов. Далее вирус проникает через слизистую оболочку дыхательных путей в периферическую кровь с последующим поражением органов-мишеней (легких, пищеварительного тракта, сердца, почек).

Важное патогенетическое значение при инфекции SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении заболевания, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов – «цитокиновый шторм», который становится причиной возникновения острого респираторного дистресс-синдрома [5, 6]. Цитокиновый шторм характеризуется избыточной активацией цитотоксических лимфоцитов и макрофагов с индукцией провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления – С-реактивного белка и сывороточного ферритина, что приводит к гипервоспалительной реакции [6]. Другим значительным аспектом иммунного ответа при COVID-19 является угнетение выработки интерферонов (ИФН) I и III типов. При зондировании коронавирусов различными рецепторами распознавания патогенов (TLR), ядерными факторами транскрипции (фактор-κΒ) и факторами регуляции интерферона 3 и 7 (IRF3, IRF7) были продемонстрированы способность вируса SARS-CoV-2 к стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов и разнонаправленное воздействие на синтез интерферонов типа I и III [7]. Установлено, что исходная вирусная нагрузка определяет индукцию ИФН I типа на ранней стадии инфекции COVID-19: высокая вирусная нагрузка может подавлять интерфероновый ответ, а при низкой вирусной нагрузке и при нормальном иммунном ответе наступает эффективная элиминация инфекции. В этом же исследовании было доказано, что индукция интерферонов чаще нарушена у людей пожилого возраста [7]. Другими авторами было установлено: вирус SARS-CoV-2 тормозит выработку собственного интерферона, что снижает противовирусную активность, активацию регуляторных клеток, запускает гиперактивацию макрофагов с гиперпродукцией цитокинов и вызывает дисбаланс в иммунной системе [8]. Считается, что дефицит ИФН-I играет ключевую роль в патогенезе SARS-CoV-2. Показано, что отсроченная передача сигналов ИФН-I связана с устойчивой репликацией вируса и серьезными осложнениями.

По мнению некоторых авторов, проведенные исследования в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к ИФН I типа, чем другие респираторные вирусы и коронавирусы. Профилактическое интраназальное введение или ингаляция рекомбинантных интерферонов могут ограничивать репликацию вируса в верхних дыхательных путях, а также могут быть полезны дополнительные ИФН типа I и при поражении легких.

На сегодняшний день разработана специфическая профилактика COVID-19 – на территории Российской Федерации зарегистрированы две вакцины – «Гам-КОВИД-Вак» и «ЭпиВак- Корона». Масштабное производство этих вакцин только набирает обороты, и массовая вакцинация начнется еще не скоро. В начале пандемии, тогда еще в условиях отсутствия специфической профилактики и при нарастании числа инфицированных среди медицинских работников, представлялось весьма актуальным использование давно и успешно применяемых препаратов для профилактики и лечения острых вирусных респираторных инфекций. Виферон – рекомбинантный интерферон α-2b – из числа хорошо изученных препаратов с доказанной клинико-иммунологической эффективностью. Сочетанное применение назальной и ректальной форм интерферона α-2b с антиоксидантами в ранее проведенных исследованиях выявило выраженную тенденцию к ускорению регрессии лихорадки и интоксикации, а также более эффективно предотвращало повторные госпитализации по поводу острых респираторных инфекций в течение 3-месячного наблюдения [9, 10]. Применение комбинации ректальной и топической форм интерферона α-2b (Виферон) для профилактики новой коронавирусной инфекции в условиях пандемии COVID-19 вполне обосновано, а изучение эффективности такого профилактического курса послужило целью настоящего исследования.

Целью данного исследования было оценить профилактическую эффективность рекомбинантного интерферона α-2b (Виферон) в условиях пандемии COVID-19 у медицинских работников.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находились 109 медицинских работников КИБ № 2, контактирующих с больными COVID-19, в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст – 39,2 ± 4,9 года), 26 мужчин и 83 женщины. Из них 75 медицинских работников, которым в профилактических целях назначен курс приема интерферона α-2b (Виферон) в течение 10 дней в различных схемах комбинации ректальной и топической форм. Исследуемые были разделены на три группы в зависимости от схем профилактического курса, выбранного самими медицинскими работниками: 15 человек (20%) согласились принимать только гель Виферон для местного применения – интраназально 2 раза в день, 45 (60%) медицинских работников согласились на комбинацию интерферона α-2b в форме геля 2 раза в день интраназально и суппозиториев 1 млн МЕ ректально 1 раз в день в рабочие дни, 15 (20%) медработников получали интраназально в форме геля Виферон 2 раза и ректально в суппозиториях 1 млн МЕ 1 раз в день ежедневно, а в день дежурства суппозиторий 3 млн МЕ ректально 1 раз в день. Группу сравнения составили 34 медицинских работника, отказавшиеся от профилактического курса (рис.).

Наблюдение продолжалось в течение 1 месяца. Всем медицинским работникам проводили еженедельное исследование мазка из носо- и ротоглотки для обнаружения РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием набора реагентов «АмплиСенс® Cov-Bat-FL».

Обследование инфицированных медицинских работников проводили согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Верификация диагноза осуществлялась методом ПЦР с применением амплификации нуклеиновых кислот, а также определяли АТ-SARS-CoV-2 IgM, IgG ИФА-методом. Инструментальная диагностика включала проведение пульсоксиметрии для оценки выраженности гипоксемии, а также компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ) у всех заболевших медработников.

Результаты и обсуждение

В группе с профилактическим курсом интерферона α-2b было 17 (22,7%) мужчин и 58 (77,3%) женщин от 25 до 60 лет, средний возраст составил 38,9 ± 4,2 года. В группе без профилактического курса было 9 (26,5%) мужчин и 25 (73,5%) женщин, средний возраст – 40,4 ± 3,9 года.

В группе с профилактическим курсом интерферона α-2b выявлены 4 (5,3%) медицинских работника, инфицированных SARS-CoV-2 (1 мужчина и 3 женщины). При этом трое заболевших медработников применяли только гель Виферон местно интраназально 2 раза в день и 1 медработник – комбинацию ректальной (суппозитории 1 млн МЕ ) и топической форм. РНК вируса SARS-CoV-2 обнаружена у 2 женщин на первой неделе, у 1 женщины на второй неделе, у 1 мужчины на четвертой неделе (таблица). Все инфицированные медработники отмечают нарушение режима профилактического курса Виферона (кратности и комбинации). В группе медработников без профилактического курса интерферона α-2b доля заболевших COVID-19 составила 32,4% (11 медработников из 34) (рис.). Количество больных и сроки выявления РНК вируса SARS-CoV-2 у медработников представлены в таблице.

При оценке степени тяжести течения COVID-19 у 4 заболевших медицинских работников, получавших профилактический курс, бессимптомное течение инфекции обнаружено у троих и у одного – поражение легких 1-й степени по данным компьютерной томографии (рис.). В группе медицинских работников без профилактики у всех 11 медработников с COVID-19 развилась двусторонняя пневмония разной степени тяжести по данным КТ: у 5 пациентов – КТ-1, у 3 выявлено поражение КТ-2, у 2 медработников – КТ-3 и КТ-4 – у одного больного (рис.). В этой группе бессимптомного течения болезни не наблюдалось. Результаты исследования в группах сравнения у медицинских работников инфекционного стационара представлены на рис.

Выявлена выраженная профилактическая эффективность применения интереферона α-2b в различных схемах как для местного применения в виде геля (заболели 3 из 15), так и в комбинации ректальной и топической форм интерферона α-2b (1 из 60) по сравнению с группой медицинских работников без профилактической терапии (11 из 34).

Такие результаты ожидаемы, совпадают с полученными нами ранее данными по эффективности интерферона α-2b при ОРВИ [9, 10] и с мнением других исследователей. Так, проведенные экспериментальные исследования в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к ИФН I типа, чем другие респираторные вирусы и коронавирусы. Предполагается, что профилактическое интраназальное введение или ингаляция рекомбинантных интерферонов позволяют ограничивать репликацию вируса в верхних дыхательных путях.

Многие исследователи активно изучают эффективность интерферонов и возможность использования ИФН в лечебных схемах COVID-19. Annsea Park и Akiko Iwasaki [7] в своем исследовании отмечают эффект от комбинации лопинавира/ритонавира и интерферона α-2b в виде ингаляции ИФН. Ряд авторов показывают потенциальные возможности использования ИФН λ для лечения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 как у пациентов с легким течением заболевания, так и у пациентов с различной степенью тяжести пневмонии [11]. Другие авторы показывают потенциальные возможности использования ИФН λ для лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов как с легким течением заболевания, так и с различной степенью тяжести пневмонии [11].

В Китае были опубликованы рекомендации разных авторов по лечению COVID-19 путем введения 5 млн ЕД рекомбинантного интерферона α путем ингаляции пара два раза в день в комбинации с рибавирином [12, 13]. Введение препаратов ИФН различными путями (ингаляция паров, внутривенный и подкожный способы) имеет различную эффективность. Сами препараты интерферонового ряда хорошо описаны, уже доказали свою безопасность в нескольких клинических испытаниях [14]. E. Mantlo и соавт. в своем исследовании оценивали противовирусную активность ИФН I типа в отношении инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Было показано, что интерферон α и интерферон β в концентрации 50 МЕ снижают вирусные титры на 3,4 log и более чем на 4 log соответственно. Эти данные демонстрируют эффективность человеческого ИФН I типа в подавлении инфекции, вызванной SARS-CoV-2, что может послужить основой для будущих вариантов лечения COVID-19 [15].

По результатам наших наблюдений 10-дневный профилактический курс комбинированного применения интерферона α-2b с антиоксидантами более эффективно, чем курс только с интраназальным введением интерферона α-2b в форме геля, предотвращал инфицирование вирусом SARS-CoV-2 в условиях пандемии, доля инфицированных в этих группах составила 1,6% и 20% соответственно. Комбинированные схемы рекомбинантного интерферона α-2b (Виферон) показали свою высокую профилактическую эффективность у медицинских работников в условиях пандемии при отсутствии специфической профилактики. Полученные данные убедительно указывают на целесообразность применения препарата Виферон для профилактики COVID-19 в условиях пандемии, а в комбинации назальной (гель/мазь) и ректальной форм интерферона α-2b с антиоксидантами (суппозиторий) более эффективны для экстренной постконтактной профилактики COVID-19.

Таким образом, применение рекомбинантного интерферона для профилактики COVID-19 в условиях пандемии является перспективным направлением дальнейших исследований.

Литература/References

* ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ, Москва, Россия
** ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, Москва, Россия
*** ФГБУ НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва, Россия

Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона α-2b в условиях пандемии COVID-19/ Ж. Б. Понежева, А. А. Гришаева, И. В. Маннанова, А. Н. Купченко, С. Б.
Яцышина, С. В. Краснова, В. В. Малиновская, В. Г. Акимкин
Для цитирования: Понежева Ж. Б., Гришаева А. А., Маннанова И. В., Купченко А. Н., Яцышина С. Б., Краснова С. В.,
Малиновская В. В., Акимкин В. Г. Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона α-2b в условиях пандемии COVID-19 // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 56-60. DOI: 10.26295/OS.2020.29.66.011
Теги: коронавирусная инфекция, профилактика, иммунитет

Источник

Иммунитету в помощь. Почему организму нужен интерферон после прививки

В период вакцинации от COVID-19 у многих возникают разные вопросы: «Как мой организм перенесет прививку? Есть ли риск заболеть ОРВИ? Как защититься от коронавируса между приемами двух компонентов вакцины?» О препаратах, которые помогают не только бороться с вирусом, но и укреплять иммунитет, мы поговорили с Александром Карауловым, доктором медицинских наук, академиком РАН, заведующим кафедрой клинической иммунологии и аллергологии, заведующим лабораторией иммунопатологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова».

— Александр Викторович, как организм реагирует на введение вакцины?

— Фактически с помощью вакцины мы тренируем нашу иммунную систему для будущей встречи с возбудителем. Ученые подчеркивают, что примерно 3% населения переносят COVID-19 тяжело, у 0,3% возможно жизненно угрожающее течение заболевания. Причем если раньше мы видели, что тяжелое течение чаще встречалось среди пожилых и пациентов с сопутствующими заболеваниями, то сейчас большинство жизнеугрожающих состояний приходится на пациентов в возрасте от 40 до 60 лет. Только у 50% тех, кто перенес COVID-19, сформировались антитела.

Вакцинация защищает от инфицирования, а если оно все же происходит, то инфекция протекает в легкой форме. Однако поствакцинальный иммунитет у разных групп людей формируется неодинаково. Его формирование может быть замедлено у пожилых людей или пациентов со слабым иммунитетом, то есть у тех, у кого защитные силы организма ослаблены перенесенными или сопутствующими инфекциями, хроническими заболеваниями, стрессом, недостаточностью питания, экологией и т. д.

— Сейчас много говорят об интерферонах, о том, что они укрепляют иммунитет. Уже вышло множество исследований о применении препаратов этой группы при COVID-19, в России они вошли в стандарты оказания медпомощи. А как работают интерфероны при вакцинации?

— Интерфероны в нашем организме выполняют регулирующую функцию. Если говорить иносказательно, то интерферон — это регулировщик на перекрестке: он направляет иммунный ответ в правильное русло, таким образом содействуя выздоровлению. Это свойство интерферона отлично подходит и для подготовки к вакцинации, которая, по сути, также является иммунной реакцией организма, но не с целью выздоровления, а с целью более эффективной выработки антител против возбудителя заболевания.

— Как именно интерферон влияет на уровень выработки антител?

— Интерфероны способствуют активации иммунитета, усиливают продукцию и созревание клеток, которые запускают формирование качественного иммунного ответа. Препараты на основе интерферона можно применять до вакцинации, спустя несколько часов или на следующий день после введения вакцины. Только нужно понимать, что они не действуют мгновенно: это процесс, который потребует определенного времени. С учетом накопленного клинического опыта я бы рекомендовал, например, ректальную форму препарата интерферона в течение пяти дней до вакцинации или пяти дней после. Это может усиливать формирование иммунного ответа и препятствовать возможности заражения пациента другими заболеваниями, пока адекватный уровень антител на введение вакцины еще не выработан.

— А можно ли во время вакцинации заболеть ОРВИ или той же «короной»?

— Заболеть можно, потому что в этот момент вся энергия организма направлена, как я уже сказал ранее, на выработку антител: иммунитет формируется не с первого дня, это уже многократно озвучено. Конечно, есть риск получить другую или ту же инфекцию, от которой вы прививаетесь, если антитела еще не выработались. Чтобы этого не произошло, нужна профилактика. К сожалению, люди так устали от пандемии, что, сделав первую прививку, зачастую перестают даже носить маски. Но важно понимать, что любое заболевание в период вакцинации — это двойная нагрузка на организм. Поэтому нужно очень ответственно вести себя в этот период.

— В каких случаях, помимо вакцинации, можно использовать препараты интерферона во время эпидемии COVID-19?

— Прежде всего — в качестве профилактики гелем, мазью с интерфероном, которые наносятся на слизистую оболочку носа. По сути, это универсальное средство профилактики ОРВИ, эффективность которого доказана еще до пандемии коронавируса, во время ежегодных эпидемий гриппа. Гелевые основы обладают пролонгированным (длительным) профилактическим эффектом, их удобно наносить.

— А можно ли препаратами интерферона лечить COVID-19?

— Что касается лечения, то не могу не обратить внимание на важность применения именно ректальной формы интерферона: свечей. В этом случае организм, ослабленный болезнью, получает недостающий интерферон, необходимый для адекватного ответа инфекции, дополнительно в лекарственном препарате. Свечи оказывают системное действие на организм в целом, то есть интерферон, введенный ректально, может проникать во все органы и ткани, поражаемые вирусом. Сегодня мы столкнулись с огромным количеством нейродегенеративных осложнений COVID-19. Вирус легко проникает в органы центральной нервной системы, вызывая в них порой необратимые изменения. Благодаря ректальному введению интерферон, используя лимфатические пути, способен проникать в спинномозговую жидкость, препятствуя развитию опасных осложнений. Также он быстро доставляется в легкие — недаром он многие годы применяется при лечении пневмоний.

Исследования по применению интерферона при коронавирусе активно идут на Западе и в России. Мы практически ежемесячно получаем новые данные. Например, наши коллеги из Омского медицинского университета провели исследование с участием 140 больных COVID-19. 70 из них получали стандартную терапию, а еще 70 сочетали ее с ректальными суппозиториями «ВИФЕРОН» и гелем, то и другое регулярно применялось в течение 14 дней. По результатам исследования симптомы интоксикации у таких пациентов — головная и мышечная боль, слабость — прекращались на 2-8 дней раньше. Кашель исчезал к 5 дню от начала лечения, насморк регистрировали только в течение 3 дней, нарушение вкуса и обоняния пациенты переставали отмечать к четвертому дню от начала лечения, одышка прекращалась к третьему дню. У пациентов, которые не получали дополнительно интерферон, все симптомы заболевания держались статистически дольше.

Отмечу, что на начальных стадиях заболевания действительно работает правило «чем раньше, тем лучше». Раннее начало терапии интерфероном снижает показатель летальности и демонстрирует лучшие результаты терапии. Это подтвердили исследования наших китайских коллег, показавших, что если исходный уровень интерферона альфа возрастает, допустим, благодаря терапии, то, как правило, нас ждет благоприятный исход заболевания.

Источник