интраназальная вакцина что это такое
Чем лечат коронавирус: 8 перспективных препаратов
Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.
В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.
Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.
Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.
Что известно о COVID-19
COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.
В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.
Гидроксихлорохин и мефлохин
Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.
Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.
Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.
Лопинавир и ритонавир
Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.
Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.
Ремдесивир
Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.
APN01
Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.
Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.
Фавилавир (фавипиравир)
Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.
В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.
Рибавирин
Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.
Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.
В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.
Ивермектин
Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.
Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.
Нелфинавир
В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.
Что делать, пока нет вакцины
Комментарий эксперта
Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?
Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).
Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.
Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.
Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.
В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.
Как проводится симптоматическая терапия коронавируса?
К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.
Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.
Что можно принимать для профилактики коронавируса?
Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.
Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.
Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
Сводка по вакцинам для интраназального введения
Высококонтагиозный коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром, поражает дыхательные пути, а одним из способов его передачи является воздушно-капельный (аэрозольный). Следовательно, непривитым людям рекомендовано носить маски в общественных местах, соблюдать карантинные мероприятия при наличии симптомов и социальное дистанцирование. Несмотря на эти меры предосторожности, миллионы людей умирают. Поскольку волны пандемии следуют одна за одной, тема актуальности вакцин вновь занимает первые полосы газет. Кроме того, скорость разработки вакцинных препаратов на основе информационной (матричной) РНК (мРНК) возрастает. Однако, учитывая тропность вируса к тканям дыхательных путей, удивительно, что только семь из почти 100 вакцин против SARS-CoV-2, которые в настоящее время проходят клинические испытания, предназначены для интраназального введения. К преимуществам вакцин для интраназального введения относятся:
Идея о том, что интраназальная вакцинация преимущественно защищает дыхательные пути, не нова: еще в 1960-е гг. велись разработки живой аттенуированной вакцины против гриппа (ЖАВПГ), которая была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Иммунологам давно известно, что инфекция верхних дыхательных путей (ВДП) или вакцинация стимулируют антительный ответ (в виде иммуноглобулина A [IgA]) как в сыворотке, так и в жидких средах тканей ВДП. Внутримышечные вакцины преимущественно стимулируют выделение IgG (накапливается в сыворотке). IgA играет важную роль в ВДП и носовых ходах, где происходит его активный транспорт через эпителий и высвобождение в просвет дыхательных путей в виде димера, связанного с секреторным компонентом, посредством чего формируется стабилизирующая конфигурация, позволяющая более эффективно нейтрализовать вирусы, такие как SARS-CoV-2 [1]. Напротив, IgG проникает через бронхиальное дерево в легочную ткань и защищает нижние доли легкого посредством пассивной транссудации через тонкий альвеолярный эпителий [2]. Возможно, IgG, выявленный в ВДП и носовых проходах, попадает в них из нижних отделов легких посредством мукоцилиарного транспорта. Однако высокая степень иммунной защиты носовых ходов с помощью IgG может быть достигнута только при высоких концентрациях данных антител в сыворотке крови [2]. Таким образом, вакцины, вводимые внутримышечно, стимулирующие высокие титры сывороточного IgG, могут снижать вирусную нагрузку в легких и носовых ходах.
CD8+ Т-лимфоциты являются еще одним важным компонентом противовирусного иммунитета; они уничтожают непосредственно инфицированные вирусом клетки, тем самым снижая репликацию вируса и ускоряя восстановление клеток и тканей от вирусной нагрузки. Некоторые активированные CD8+ Т-лимфоциты трансформируются в клетки памяти, которые сами по себе не могут предотвратить инфицирование, но способствуют запуску быстрых реакций в ответ на вторжение патогена и стимулируют эффекторные клетки. Примечательно, что В- и Т-клетки, стимулированные вакцинацией слизистой оболочки интраназальным способом или непосредственно инфекцией, экспрессируют рецепторы, способствующие закреплению на участках слизистой оболочки клеток, способных длительно функционировать и секретировать антитела; или благодаря этим рецепторам Т- и В-клетки могут существовать в качестве резидуальных клеток памяти. Резидуальные В- и Т-клетки памяти в легких и носовых ходах — незаменимые компоненты формирования иммунного ответа, они первыми реагируют на вторжение инфекции и необходимы для быстрого очищения тканей от вируса [3, 4]. Размещение резидуальных клеток памяти в дыхательных путях необходимо для того, чтобы оказался возможным их быстрый контакт с антигеном в данной области [3, 5]. Именно это означает, что способ введения вакцин, предназначенных для задействования резидуальных клеток памяти в процессе иммунного ответа в дыхательных путях, должен быть интраназальным.
По сравнению с вакцинами, вводимыми внутримышечно, интраназальные вакцины формируют две дополнительных линии «обороны»: индуцированный вакциной синтез IgA и резидуальные В- и Т-клетки памяти в слизистой оболочке дыхательных путей, создающие эффективный барьер для инфекционных агентов в этих областях. Даже в случае развития инфекции (например, вирусной или вызывающей перекрестные реакции с тканями макроорганизма) резидуальные В- и Т-клетки памяти, которые раньше сталкиваются с антигеном и реагируют значительно быстрее, чем циркулирующие по кровотоку клетки памяти, препятствуют репликации вируса и уменьшают его распространение по организму, а также, соответственно, снижают трансмиссивность инфекции (см. рисунок).
Таблица 1 | Вакцины против SARS-CoV-2 для интраназального введения, проходящие клинические испытания
Результаты доклинических испытаний вакцин на основе аденовирусных векторов, экспрессирующих шипиковый белок SARS-CoV-2 или его рецептор-связывающий домен (РСД), свидетельствуют о том, что интраназальное введение индуцирует длительный вирус-нейтрализующий антительный ответ (в виде сывороточных IgG), а также выделение антиген-специфических IgA и реакцию CD8+ Т-клеток дыхательных путей [6–8]. Более того, как интраназальное, так и внутримышечное введение вакцин на основе аденовирусных векторов предотвращает развитие пневмонии и истощения в модели инфекции. Однако животные, вакцинированные внутримышечным путем, продолжают выделять вирус из ВДП, тогда как у животных, вакцинированных интраназальным способом, наблюдается сниженная репликация и выделение вируса как из легких, так и из носовых ходов [8].
Аденовирусы — естественные патогены человека, и большинство взрослых людей подвергаются воздействию одного или нескольких штаммов, следовательно, у них могут оказаться антивирусные антитела, способные снизить эффективность вакцины (т. н. отрицательный перекрестный эффект). Однако интраназальная противогриппозная вакцина на основе вектора Ad5 (NasoVAX), вводимая в высоких дозах, работает аналогичным образом как у серопозитивных, так и серонегативных по наличию Ad5 людей [9]; возможно, это происходит по причине того, что вводимый объем вакцины способствует снижению локальных концентраций антител. Тем не менее, пытаясь избежать любого потенциального отрицательного воздействия вакцины, некоторые разработчики используют редкие штаммы аденовирусов человека или аденовирусов шимпанзе, с которыми большинство людей в популяции не сталкивалось.
В этой связи вакцина против SARS-CoV-2 на основе гриппозного вектора из университета Гонконга в процессе своей разработки может столкнуться с определенными препятствиями. Удаление гена вируса гриппа, кодирующего неструктурный белок 1 (NS1), в значительной степени ослабляет вектор (вирулентность самого вируса гриппа) и позволяет разработчикам заменить NS1 на РСД шипикового белка SARS-CoV-2. Как и вакцины на основе аденовирусного вектора, эта вакцина также должна вызывать синтез IgA к РСД на слизистых оболочках, а резидуальные клетки памяти также должны размещаться в дыхательных путях. Однако отрицательные перекрестные реакции со стороны уже существующих антител против гриппозного вектора могут снизить эффективность вакцины. Аналогичным образом, компания Meissa Vaccines разработала вектор из живого аттенуированного респираторно-синцитиального вируса (РСВ); в нем рецепторные белки F и G РСВ были заменены на шипиковый белок SARS-CoV-2. При интраназальном введении такой химерный вирус должен вызывать иммунные реакции в слизистой оболочке. Необходимо отметить, что существует предположение, согласно которому изменение поверхностных белков изменит клеточную тропность вируса, а также его иммуногенность. Уже существующие антитела против РСВ теоретически не должны мешать развитию иммунного ответа вследствие вакцинации, но уже существующие антитела против шипикового белка могут снизить его интенсивность.
Показателями эффективности живых аттенуированных интраназальных вакцин против SARS-CoV-2 также должны стать способность вызывать антительный ответ (в виде IgA) слизистых оболочек и формирование популяции резидуальных клеток памяти в ВДП. В отличие от векторных вакцин, экспрессирующих только шипиковый белок или РСД, живой аттенуированный вирус SARS-CoV-2 обладает преимуществом в экспрессии и потенциальной стимуляции иммунного ответа против всех вирусных белков, тем самым формируя иммунитет широкого спектра действия, который теоретически способен обеспечивать определенный уровень иммунной защиты против различных вариантов штаммов SARS-CoV-2. Хотя современные молекулярные методы минимизируют риск реверсии, живые аттенуированные вирусы сохраняют репликативную способность и противопоказаны детям младше 2 лет, людям старше 49 лет или лицам с ослабленным иммунитетом, поэтому живые аттенуированные вирусы SARS-CoV-2 и РСВ, экспрессирующий шипиковый белок, также могут столкнуться с пристальным изучением их потенциальной возможности вызывать побочные симптомы со стороны нервной системы [10].
При разработке живых аттенуированных вакцин необходимо обязательно брать в расчет опыт применения ЖАВПГ в прошлом. У детей чаще применяют интраназальный способ введения ЖАВПГ, нежели внутримышечный [11]. Вероятно, это отражает иммунологическую наивность детей (большинство из них за жизнь еще не сталкивалось с вирусом гриппа). Следовательно, отсутствует иммунный барьер для инфекции, провоцируемой ЖАВПГ в носовых ходах, и введение вакцины оказывается эффективным, приводя к формированию устойчивого антительного ответа (IgA) в слизистой оболочке и появлению резидуальных клеток памяти в ВДП. ЖАВПГ, вводимая интраназально, также эффективна у взрослых, но не в той же степени, что вакцина, введенная внутримышечно [11], отчасти потому что инфекция гриппа в анамнезе привела к формированию базового уровня иммунитета, который еще больше снижает вирулентность вируса в ЖАВПГ. Следовательно, живые аттенуированные вакцины против SARS-CoV-2 могут привести к формированию надежной защиты у наивных людей, но у людей, переболевших COVID-19 в анамнезе, может быть достаточная степень иммунной защиты для нейтрализации вакцины, что ставит под сомнение ее эффективность даже в качестве средства ревакцинации.
Только одна из интраназальных вакцин, проходящих клинические испытания, является инертной — это кубинская вакцина CIBG-669, в составе которой присутствует РСД, связанный с коровым антигеном вируса гепатита B (является мощным стимулятором Т-лимфоцитов). Поскольку инертные вакцины не зависят от наличия инфекции в анамнезе или экспрессии генов, иммуногенность таких препаратов не может быть нейтрализована уже существующими антителами. Однако растворимые белки в составе вакцин при попадании на слизистые ВДП, не приводят к нарушению целостности эпителия (что необходимо для эффективного развития иммунного ответа). Вместо этого они должны переноситься сквозь эпителиальный барьер специализированными микроскладчатыми клетками (M-клетки) [12], способными доставлять антигены к иммунокомпетентным клеткам под слоем эпителия.
Примечательно, что в списке интраназальных вакцин отсутствуют вакцины, в составе которых находится мРНК, инкапсулированная в липидный слой. МРНК-вакцины, вводимые внутримышечно, приводят к образованию высоких титров сывороточного IgG против антигенов, кодируемых мРНК. Исследования на животных моделях (грызуны) свидетельствуют, что вакцины, содержащие мРНК, также эффективны при интраназальном введении [13]. Однако важно различать интраназальную вакцинацию и назальную вакцинацию. Грызунам часто дают наркоз для интраназальной вакцинации, чтобы животные медленно и глубоко дышали, вследствие чего вакцинный биоматериал в полной мере попадает в легкие. В результате большая часть литературы (включая некоторые цитируемые здесь источники) об интраназальной вакцинации грызунов на самом деле относится к внутрилегочной вакцинации, которая может обеспечить более полную защиту, чем строго назальная вакцинация. Тем не менее, резидуальные клетки памяти из носовых ходов могут предотвратить попадание вируса в легкие [4]. Учитывая, что доставка вакцины непосредственно в нижние дыхательные пути может вызывать воспаление или привести к обострению таких состояний, как бронхиальная астма или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), введение интраназальных вакцин людям обычно осуществляют таким образом, чтобы предотвратить непосредственное попадание антигена в легкие.
Липидный состав имеет решающее значение для стабильности мРНК вакцины, для прицельного воздействия иммунокомпетентных клеток и высвобождения мРНК в цитозоль. Таким образом, успешность применения интраназальных мРНК-вакцин в будущем, вероятно, будет зависеть от разработки липидных наночастиц, на которые смогут воздействовать соответствующие типы клеток в носовых ходах. В отличие от вирусов и вирусных векторов, на поверхности липидных наночастиц нет белков, и теоретически они не должны нейтрализоваться антителами. Благодаря этому, тот же состав, что и при первом введении, может быть применен для ревакцинации. Однако сохраняется вероятность развития побочных эффектов, таких как повышенная усталость и недомогание, часто связанных с введением вакцин на основе мРНК. Следовательно, при разработке интраназальных вакцин, содержащих мРНК, важно учитывать эти аспекты во избежание побочных эффектов и повышенной реактогенности.
В конечном счете, цель вакцинации — стимуляция иммунитета на длительное время. Однако продолжительность антительного ответа (по антителам сыворотки) значительно варьируется в зависимости от недостаточно изученных свойств антигенов, инициирующих иммунную реакцию [14]. Антительный ответ в слизистой оболочке считается краткосрочным, однако его фактическая продолжительность зависит от того, как часто иммунокомпетентные клетки встречают определенный антиген. Аналогично, циркулирующие Т-клетки иммунной памяти самообновляются и сохраняются на длительные периоды времени, тогда как популяция Т-клеток памяти, находящаяся в легких, исчезает относительно быстро: в большей степени это касается CD8+ Т-клеток, чем CD4+ Т-клеток. Таким образом, действие интраназальных вакцин должно вносить равновесие между функционированием местного иммунитета в дыхательных путях и длительностью системного иммунитета. Однако эффективные стратегии вакцинации не должны ограничиваться одним путем введения. Действительно, клетки памяти, стимулированные вакциной, введенной внутримышечно, могут быть доставлены внутрь слизистой путем интраназальной ревакцинации слизистой оболочки [15]. Таким образом, идеальная стратегия вакцинации может быть следующей: